Plastizität des Gehirns und Verhalten

September 2, 2021admin

Bryan Kolb,1 Robbin Gibb, und Terry Robinson

Canadian Centre for Behavioural Neuroscience,University of Lethbridge, Lethbridge, Alberta, Canada (B.K., RG.), undDepartment of Psychology, University of Michigan, Ann Arbor, Michigan (T.R.)

Abstract

Obwohl das Gehirn früher als ein eher statisches Organ angesehen wurde, ist heute klar, dass sich die Organisation der Hirnschaltkreise in Abhängigkeit von der Erfahrung ständig verändert. Diese Veränderungen werden als Hirnplastizität bezeichnet und sind mit funktionellen Veränderungen verbunden, zu denen Phänomene wie Gedächtnis, Sucht und Wiederherstellung von Funktionen gehören. Neuere Forschungen haben gezeigt, dass die Plastizität des Gehirns und das Verhalten durch eine Vielzahl von Faktoren beeinflusst werden können, darunter prä- und postnatale Erfahrungen, Medikamente, Hormone, Reifung, Alterung, Ernährung, Krankheit und Stress. Zu verstehen, wie diese Faktoren die Organisation und Funktion des Gehirns beeinflussen, ist nicht nur wichtig, um normales und abnormales Verhalten zu verstehen, sondern auch, um Behandlungen für Verhaltens- und psychologische Störungen zu entwickeln, die von Sucht bis zu Schlaganfällen reichen.

Schlüsselwörter

Sucht; Genesung; Erfahrung;Plastizität des Gehirns

Eine der faszinierendsten Fragen der Verhaltensneurowissenschaften betrifft die Art und Weise, in der das Nervensystem seine Organisation und letztlich seine Funktion im Laufe des Lebens verändern kann, eine Eigenschaft, die oft als Plastizität bezeichnet wird. Die Fähigkeit, sich zu verändern, ist ein grundlegendes Merkmal von Nervensystemen und kann selbst bei den einfachsten Organismen beobachtet werden, wie z. B. bei dem winzigen Wurm C. elegans, dessen Nervensystem nur 302 Zellen hat. Wenn sich das Nervensystem verändert, kommt es häufig zu einer entsprechenden Veränderung des Verhaltens oder der psychologischen Funktion. Diese Verhaltensänderung ist unter Bezeichnungen wie Lernen, Gedächtnis, Sucht, Reifung und Erholung bekannt. Wenn Menschen beispielsweise neue motorische Fähigkeiten erlernen, wie das Spielen eines Musikinstruments, kommt es zu plastischen Veränderungen in der Struktur der Zellen im Nervensystem, die den motorischen Fähigkeiten zugrunde liegen. Wenn diese plastischen Veränderungen irgendwie verhindert werden, findet das motorische Lernen nicht statt. Obwohl die Psychologen bisher davon ausgingen, dass das Nervensystem während der Entwicklung besonders empfindlich auf Erfahrungen reagiert, haben sie erst vor kurzem begonnen, das Potenzial für plastische Veränderungen im erwachsenen Gehirn zu erkennen. Das Verständnis der Plastizität des Gehirns ist offensichtlich von großem Interesse, da es zum einen ein Fenster zum Verständnis der Entwicklung des Gehirns und des Verhaltens öffnet und zum anderen einen Einblick in die Ursachen von normalem und abnormalem Verhalten ermöglicht.

Die Natur der Gehirnplastizität

Die Grundannahme der Studien zur Gehirn- und Verhaltensplastizität ist, dass, wenn sich das Verhalten ändert, sich auch die Organisation oder die Eigenschaften der neuronalen Schaltkreise ändern müssen, die das Verhalten erzeugen. Umgekehrt gilt: Wenn sich neuronale Netze durch Erfahrung verändern, muss es auch eine entsprechende Veränderung der von diesen Netzen vermittelten Funktionen geben. Für den Forscher, der daran interessiert ist, die Faktoren zu verstehen, die die Schaltkreise des Gehirns und letztlich das Verhalten verändern können, besteht eine große Herausforderung darin, diese Veränderungen zu finden und zu quantifizieren. Im Prinzip dürften plastische Veränderungen in neuronalen Schaltkreisen entweder auf Modifikationen bestehender Schaltkreise oder auf die Entstehung neuer Schaltkreise zurückzuführen sein. Doch wie können Forscher Veränderungen in neuronalen Schaltkreisen messen? Da neuronale Netze aus einzelnen Neuronen bestehen, von denen jedes mit einer Untergruppe anderer Neuronen verbunden ist, um miteinander verbundene Netze zu bilden, ist der logische Ort, um nach plastischen Veränderungen zu suchen, an den Verbindungsstellen zwischen Neuronen, d. h. an den Synapsen. Es ist jedoch eine gewaltige Aufgabe, festzustellen, ob in einer bestimmten Region Synapsen hinzugekommen sind oder verloren gegangen sind, da das menschliche Gehirn etwa 100 Milliarden Neuronen hat und jedes Neuron im Durchschnitt mehrere Tausend Synapsen bildet. Es ist natürlich unpraktisch, das gesamte Gehirn auf der Suche nach veränderten Synapsen abzusuchen, also muss eine kleine Teilmenge identifiziert und im Detail untersucht werden. Aber welche Synapsen sollen untersucht werden? Da die Neurowissenschaftler eine ziemlich gute Vorstellung davon haben, welche Hirnregionen an bestimmten Verhaltensweisen beteiligt sind, können sie ihre Suche auf die wahrscheinlichen Bereiche eingrenzen, haben aber immer noch ein außerordentlich komplexes System zu untersuchen. Es gibt jedoch ein Verfahren, das diese Aufgabe erleichtert.

Ende des 19. Jahrhunderts erfand Camillo Golgi eine Technik zur Anfärbung einer zufälligen Untergruppe von Neuronen (1-5 %), mit der die Zellkörper und die Dendritenbäume der einzelnen Zellen sichtbar gemacht werden können (Abb. 1). Die Dendriten einer Zelle dienen als Gerüst für Synapsen, ähnlich wie die Äste eines Baumes den Blättern einen Platz bieten, an dem sie wachsen und dem Sonnenlicht ausgesetzt sein können. Die Nützlichkeit von Golgis Technik lässt sich verstehen, wenn man diese Baummetapher weiterverfolgt. Es gibt eine Reihe von Möglichkeiten, wie man die Anzahl der Blätter an einem Baum schätzen kann, ohne jedes einzelne Blatt zu zählen. So könnte man die Gesamtlänge der Äste des Baumes sowie die Dichte der Blätter an einem repräsentativen Ast messen. Durch einfache Multiplikation der Zweiglänge mit der Blattdichte kann man dann die Gesamtblattzahl schätzen. Ein ähnliches Verfahren wird verwendet, um die Anzahl der Synapsen zu schätzen. Etwa 95 % der Synapsen einer Zelle befinden sich an ihren Dendriten (den Verzweigungen des Neurons). Darüber hinaus besteht eine annähernd lineare Beziehung zwischen dem für Synapsen zur Verfügung stehenden Raum (dendritische Oberfläche) und der Anzahl der Synapsen, so dass die Forscher davon ausgehen können, dass die Zu- oder Abnahme der dendritischen Oberfläche Veränderungen in der synaptischen Organisation widerspiegelt.

Faktoren, die die Plastizität des Gehirns beeinflussen

Mit Hilfe von Golgi-Färbeverfahren haben verschiedene Forscher gezeigt, dass die Unterbringung von Tieren in komplexen und einfachen Umgebungen zu weitreichenden Unterschieden in der Anzahl der Synapsen in bestimmten Gehirnregionen führt. Im Allgemeinen zeigen solche Experimente, dass bestimmte Erfahrungen die Schaltkreise verbessern, während das Fehlen dieser Erfahrungen dies nicht tut (z. B. Greenough & Chang, 1989). Bis vor kurzem war die Wirkung dieser neuropsychologischen Experimente erstaunlich begrenzt, was zum Teil daran lag, dass die Umweltbehandlungen als extrem empfunden wurden und somit nicht charakteristisch für Ereignisse waren, die das normale Gehirn erlebt. Inzwischen ist jedoch nicht nur klar geworden, dass die synaptische Organisation durch Erfahrung verändert wird, sondern auch, dass die Bandbreite der Faktoren, die dies bewirken können, viel größer ist, als man angenommen hatte. Factors that are now known to affect neuronal structureand behavior include the following:

§ experience (both pre- andpostnatal)

§ psychoactive drugs (e.g.,amphetamine, morphine)

§ gonadal hormones (e.g.,estrogen, testosterone)

§ anti-inflammatory agents(e.g., COX-2 inhibitors)

§ growth factors (e.g., nervegrowth factor)

§ dietary factors (e.g.,vitamin and mineral supplements)

§ genetic factors (e.g., straindifferences, genetically modified mice)

§ disease (e.g., Parkinson’sdisease, schizophrenia, epilepsy, stroke)

stress
brain injury and disease

We discuss two examples toillustrate.

Frühe Erfahrungen

Es wird allgemein angenommen, dass frühe Erfahrungen im Leben andere Auswirkungen auf das Verhalten haben als ähnliche Erfahrungen im späteren Leben. Der Grund für diesen Unterschied ist jedoch noch nicht geklärt. Um diese Frage zu untersuchen, setzten wir Tiere entweder als Jungtiere, im Erwachsenenalter oder in der Seneszenz in komplexe Umgebungen ein (Kolb,Gibb, & Gorny, 2003). Wir hatten erwartet, dass es quantitative Unterschiede in den Auswirkungen der Erfahrung auf die synaptische Organisation geben würde, aber zu unserer Überraschung fanden wir auch qualitative Unterschiede. So stellten wir, wie viele Forscher vor uns, fest, dass die Länge der Dendriten und die Dichte der Synapsen in Neuronen der motorischen und sensorischen Rindenregionen bei erwachsenen und alten Tieren, die in einer komplexen Umgebung (im Vergleich zu einem Standard-Laborkäfig) untergebracht waren, erhöht waren. Im Gegensatz dazu zeigten Tiere, die in der gleichen Umgebung wie Jungtiere untergebracht waren, eine Zunahme der dendritischen Länge, aber eine Abnahme der Stacheldichte. Mit anderen Worten, dieselbe Umgebungsmanipulation hatte qualitativ unterschiedliche Auswirkungen auf die Organisation der neuronalen Schaltkreise bei Jungtieren als bei Erwachsenen.

Um diesen Befund weiterzuverfolgen, gaben wir später den Säuglingen in den ersten drei Lebenswochen täglich 45 Minuten taktile Stimulation mit einem kleinen Pinsel (dreimal täglich 15 Minuten). Unsere Verhaltensstudien zeigten, dass diese scheinbar harmlose frühe Erfahrung die motorischen und kognitiven Fähigkeiten im Erwachsenenalter verbesserte. Die anatomischen Studien zeigten darüber hinaus, dass bei diesen Tieren eine Abnahme der Stacheldichte, aber keine Veränderung der Dendritenlänge in den kortikalen Neuronen zu beobachten war; ein weiteres Muster für erfahrungsabhängige neuronale Veränderungen. (Parallele Studien haben auch andere Veränderungen gezeigt, einschließlich neurochemischer Veränderungen, die aber nicht Gegenstand dieser Diskussion sind). Ausgestattet mit diesen Erkenntnissen stellten wir uns die Frage, ob pränatale Erfahrungen auch die Struktur des Gehirns Monate später im Erwachsenenalter verändern könnten. Das ist in der Tat der Fall. So haben beispielsweise die Nachkommen einer Ratte, die während ihrer Schwangerschaft in einer komplexen Umgebung untergebracht war, im Erwachsenenalter einen größeren synaptischen Raum auf Neuronen in der Großhirnrinde. Obwohl wir nicht wissen, wie pränatale Erfahrungen das Gehirn verändern, scheint es wahrscheinlich, dass eine chemische Reaktion der Mutter, sei es hormonell oder anderweitig, die Plazentaschranke überwinden und die genetischen Signale im sich entwickelnden Gehirn verändern kann.

Die Untersuchungen, die zeigen, dass Erfahrungen das sich entwickelnde Gehirn in einzigartiger Weise beeinflussen können, haben uns zu der Frage veranlasst, ob das verletzte kindliche Gehirn durch Umweltbehandlungen repariert werden könnte. Wir waren nicht überrascht, als wir feststellten, dass Erfahrungen nach einer Verletzung, wie z. B. das Streicheln, sowohl die Plastizität des Gehirns als auch das Verhalten verändern können, denn wir waren zu der Überzeugung gelangt, dass solche Erfahrungen die Entwicklung des Gehirns stark beeinflussen können (Kolb, Gibb, & Gorny, 2000). Überraschend war jedoch, dass pränatale Erfahrungen, wie z.B. die Unterbringung der schwangeren Mutter in einer komplexen Umgebung, die Reaktion des Gehirns auf eine Verletzung beeinflussen konnten, die es erst nach der Geburt erfahren würde. Mit anderen Worten: Pränatale Erfahrungen veränderten die Reaktion des Gehirns auf Verletzungen im späteren Leben. Diese Art von Studie hat weitreichende Auswirkungen auf die präventive Behandlung von Kindern, bei denen ein Risiko für eine Reihe von neurologischen Störungen besteht.

Psychoaktive Drogen

Viele Menschen, die stimulierende Drogen wie Nikotin, Amphetamin oder Kokain nehmen, tun dies wegen ihrer starken psychoaktiven Wirkung. Die langfristigen Verhaltensfolgen des Konsums solcher psychoaktiver Drogen sind inzwischen gut dokumentiert, aber viel weniger ist darüber bekannt, wie die wiederholte Einnahme dieser Drogen das Nervensystem verändert. Eine experimentelle Demonstration einer sehr dauerhaften Form der drogenerfahrungsabhängigen Plastizität ist als Verhaltenssensibilisierung bekannt. Wird einer Ratte beispielsweise eine geringe Dosis Amphetamin verabreicht, zeigt sie zunächst eine geringe Zunahme der motorischen Aktivität (z. B. Fortbewegung, Aufbäumen). Wird der Ratte jedoch bei späteren Gelegenheiten dieselbe Dosis verabreicht, verstärkt sich die Zunahme der motorischen Aktivität oder sie wird sensibilisiert, und das Tier kann wochen-, monate- oder sogar jahrelang sensibilisiert bleiben, selbst wenn die Drogenbehandlung abgesetzt wird.

Veränderungen im Verhalten, die als Folge früherer Erfahrungen auftreten und wie Erinnerungen Monate oder Jahre andauern können, sind vermutlich auf Veränderungen in den Mustern der synaptischen Organisation zurückzuführen. Die Parallelen zwischen drogeninduzierter Sensibilisierung und Gedächtnis veranlassten uns zu der Frage, ob die Neuronen von Tieren, die für Drogenmissbrauch sensibilisiert sind, lang anhaltende Veränderungen aufweisen, die denen des Gedächtnisses ähneln (z. B. Robinson & Kolb, 1999). Ein Vergleich der Auswirkungen einer Behandlung mit Amphetamin und Kochsalzlösung auf die Struktur der Neuronen in einer Gehirnregion, die als Nucleus accumbens bekannt ist und die psychomotorisch aktivierenden Wirkungen von Amphetamin vermittelt, zeigte, dass die Neuronen in den mit Amphetamin behandelten Gehirnen mehr dendritisches Material sowie dichter organisierte Stacheln aufwiesen. Diese plastischen Veränderungen fanden sich jedoch nicht im gesamten Gehirn, sondern waren auf Regionen wie den präfrontalen Kortex und den Nucleus accumbens beschränkt, von denen man annimmt, dass sie eine Rolle bei den belohnenden Eigenschaften dieser Drogen spielen. Spätere Studien haben gezeigt, dass diese drogeninduzierten Veränderungen nicht nur dann auftreten, wenn Tieren von einem Experimentator Injektionen verabreicht werden, sondern auch, wenn die Tiere darauf trainiert werden, sich selbst Drogen zu verabreichen, was uns zu der Vermutung veranlasst, dass ähnliche Veränderungen in der synaptischen Organisation bei menschlichen Drogenabhängigen zu finden sind.

Andere Faktoren

Alle in Tabelle 1 aufgeführten Faktoren haben Auswirkungen, die den beiden soeben diskutierten Beispielen konzeptionell ähnlich sind. So wird beispielsweise durch eine Hirnverletzung die synaptische Organisation des Gehirns gestört, und wenn nach der Verletzung eine funktionelle Verbesserung eintritt, kommt es zu einer entsprechenden Reorganisation der neuronalen Schaltkreise (z. B. Kolb, 1995). Aber nicht alle Faktoren wirken im gesamten Gehirn auf die gleiche Weise. Zum Beispiel stimuliert Östrogen die Synapsenbildung in einigen Strukturen, reduziert aber die Anzahl der Synapsen in anderen Strukturen (z.B. Kolb, Forgie, Gibb, Gorny, & Rowntree, 1998), ein Veränderungsmuster, das auch bei einigen psychoaktiven Drogen wie Morphin beobachtet werden kann. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass praktisch jede Manipulation, die eine dauerhafte Verhaltensänderung bewirkt, einen anatomischen Fußabdruck im Gehirn hinterlässt.

ZUSAMMENFASSUNGEN UND FRAGEN

Aus unseren Studien lassen sich mehrere Schlussfolgerungen ziehen. Erstens: Erfahrung verändert das Gehirn, und zwar altersabhängig. Zweitens haben sowohl prä- als auch postnatale Erfahrungen solche Auswirkungen, und diese Auswirkungen sind lang anhaltend und können nicht nur die Gehirnstruktur, sondern auch das Verhalten von Erwachsenen beeinflussen. Drittens können scheinbar ähnliche Erfahrungen neuronale Schaltkreise auf unterschiedliche Weise verändern, obwohl sich jede der Veränderungen in Verhaltensänderungen manifestiert. Viertens: Eine Vielzahl von Verhaltensstörungen, von der Sucht bis hin zu neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen, korrelieren mit lokalisierten Veränderungen in neuronalen Schaltkreisen. Schließlich sind Therapien, die auf eine Verhaltensänderung abzielen, wie z. B. die Behandlung von Sucht, Schlaganfall oder Schizophrenie, wahrscheinlich am wirksamsten, wenn sie in der Lage sind, relevante Hirnschaltkreise weiter zu reorganisieren. Darüber hinaus bieten Studien über die neuronale Struktur eine einfache Methode für das Screening von Behandlungen, die bei der Behandlung von Krankheiten wie Demenz wirksam sein könnten. Unsere Studien zeigen, dass die neue Generation von Antiarthritis-Medikamenten (sogenannte COX-2-Hemmer), die Entzündungen reduzieren, den altersbedingten Synapsenverlust rückgängig machen können und daher als nützliche Behandlungsmethoden für altersbedingten kognitiven Verlust in Betracht gezogen werden sollten.

Obwohl inzwischen viel über die Plastizität des Gehirns und das Verhalten bekannt ist, bleiben viele theoretische Fragen offen. Die Erkenntnis, dass eine Vielzahl von Erfahrungen und Einflüssen die synaptische Organisation und das Verhalten verändern kann, ist wichtig, führt aber zu einer neuen Frage: Wie geschieht das? Diese Frage ist nicht leicht zu beantworten, und es ist sicher, dass es mehr als eine Antwort gibt. Zur Veranschaulichung geben wir ein einziges Beispiel.

Neurotrophe Faktoren sind eine Klasse von Chemikalien, von denen bekannt ist, dass sie die synaptische Organisation beeinflussen. Ein Beispiel ist der Fibroblasten-Wachstumsfaktor-2 (FGF-2). Die Produktion von FGF-2 wird durch verschiedene Erfahrungen, wie komplexes Wohnen und taktiles Streicheln, sowie durch Drogen wie Amphetamin erhöht. Es ist also möglich, dass Erfahrungen die Produktion von FGF-2 anregen und dies wiederum die Produktion von Synapsen erhöht. Aber auch hier stellt sich die Frage nach dem Wie. Eine Hypothese besagt, dass FGF-2 die Art und Weise verändert, wie verschiedene Gene von bestimmten Neuronen exprimiert werden, und dass dies wiederum die Art und Weise beeinflusst, wie Synapsen entstehen oder verloren gehen. Mit anderen Worten: Faktoren, die das Verhalten, einschließlich der Erfahrung, verändern, können dies über die Veränderung der Genexpression tun, ein Ergebnis, das die traditionellen Diskussionen über das Verhältnis zwischen Genen und Umwelt bedeutungslos macht.

Andere Fragen drehen sich um die Grenzen und die Dauerhaftigkeit plastischer Veränderungen. Schließlich stößt der Mensch täglich auf neue Informationen und lernt sie. Gibt es eine Grenze dafür, wie sehr sich Zellen verändern können? Es scheint unwahrscheinlich, dass Zellen sich unbegrenzt vergrößern und Synapsen hinzufügen können, aber wie wird dies gesteuert? In unseren Studien über erfahrungsabhängige Veränderungen bei Säuglingen, Jugendlichen und Erwachsenen haben wir gesehen, dass Erfahrung sowohl Synapsen hinzufügt als auch ausdünnt, aber welche Regeln gibt es, wann das eine oder das andere passiert? Diese Frage führt zu einer weiteren, nämlich der Frage, ob plastische Veränderungen als Reaktion auf verschiedene Erfahrungen zusammenwirken können. Beeinflusst zum Beispiel die Einnahme einer Droge wie Nikotin die Veränderungen des Gehirns beim Erlernen einer motorischen Fähigkeit wie dem Klavierspielen? Es stellt sich auch die Frage nach der Dauerhaftigkeit der plastischen Veränderungen. Wenn eine Person mit dem Rauchen aufhört, wie lange halten die nikotininduzierten plastischen Veränderungen an, und beeinflussen sie spätere Veränderungen?

Eine weitere Frage betrifft die Rolle plastischer Veränderungen bei gestörtem Verhalten. Obwohl die meisten Studien zur Plastizität darauf hindeuten, dass der Umbau neuronaler Schaltkreise eine gute Sache ist, kann man sich fragen, ob plastische Veränderungen auch die Grundlage für pathologisches Verhalten sein könnten. Über diese Möglichkeit ist weniger bekannt, sie scheint jedoch wahrscheinlich zu sein. Zum Beispiel zeigen Drogenabhängige häufig kognitive Defizite, und es scheint vernünftig, vorzuschlagen, dass zumindest einige dieser Defizite auf abnorme Schaltkreise, insbesondere im Frontallappen, zurückzuführen sein könnten.

Insgesamt verändert sich die Struktur des Gehirns ständig als Reaktion auf ein unerwartet breites Spektrum von Erfahrungsfaktoren. Zu verstehen, wie sich das Gehirn verändert und nach welchen Regeln diese Veränderungen ablaufen, ist nicht nur wichtig, um normales und abnormales Verhalten zu verstehen, sondern auch, um Behandlungen für Verhaltens- und psychologische Störungen von Sucht bis Schlaganfall zu entwickeln.

Leseempfehlung

Kolb, B., & Whishaw, I.Q. (1998). Brain plasticity and Behavior. Annual Review of Psychology, 49, 43-64.

Robinson, T.E., & Berridge, K.C. (im Druck). Addiction.Annual Review of Psychology.

Shaw, C.A., & McEachern, J.C.(2001). Toward a theory of neuroplasticity. New York: Taylor andFrancis.

Dankenswerterweise wurde diese Forschung durch einen Zuschuss des Natural Sciences and Engineering ResearchCouncil an B.K. und einen Zuschuss des National Institute on Drug Abuse an T.R. unterstützt.

Hinweis

1. Korrespondenz an BryanKolb, CCBN, University of Lethbridge, Lethbridge, Canada, T1K 3M4.

Greenough, W.T., & Chang, F.F. (1989). Plastizität der Synapsenstruktur und -muster in der Großhirnrinde. In A. Peters & E.G. Jones(Eds.), Cerebral cortex: Vol. 7 (pp. 391-440). New York: Plenum Press.

Kolb, B. (1995). Brain plasticity and behavior.Mahwah, NJ: Erlbaum.

Kolb, B., Forgie, M., Gibb, R., Gorny, G., & Rowntree,S. (1998). Alter, Erfahrung und das sich verändernde Gehirn. Neuroscience andBiobehavioral Reviews, 22, 143-159.

Kolb, B., Gibb, R., & Gorny, G. (2000). Corticalplasticity and the development of behavior after early frontal cortical injury.Developmental Neuropsychology, 18, 423-444.

Kolb, B., Gibb, R., & Gorny, G. (2003).Experience-dependent changes in dendritic arbor and spine density in neocortexvary with age and sex. Neurobiology of Learning and Memory, X,XXX-XXX.

Robinson, T.E., & Kolb, B. (1999). Veränderungen in der Morphologie von Dendriten und dendritischen Dornen im Nucleus accumbens und im präfrontalen Cortex nach wiederholter Behandlung mit Amphetamin oder Kokain. EuropeanJournal of Neuroscience, 11, 1598-1604.