Plasticidad cerebral y comportamiento
Bryan Kolb,1 Robbin Gibb, y Terry Robinson
Centro Canadiense de Neurociencia del Comportamiento,Universidad de Lethbridge, Lethbridge, Alberta, Canadá (B.K., RG.), y Departamento de Psicología, Universidad de Michigan, Ann Arbor, Michigan (T.R.)
Abstracto
Aunque el cerebro se consideraba antes como un órgano bastante estático, ahora está claro que la organización de los circuitos cerebrales cambia constantemente en función de la experiencia. Estos cambios se denominan plasticidad cerebral y están asociados a cambios funcionales que incluyen fenómenos como la memoria, la adicción y la recuperación de funciones. Investigaciones recientes han demostrado que la plasticidad cerebral y el comportamiento pueden verse influidos por un gran número de factores, como la experiencia pre y postnatal, las drogas, las hormonas, la maduración, el envejecimiento, la dieta, las enfermedades y el estrés. Entender cómo estos factores influyen en la organización y la función del cerebro es importante no sólo para entender el comportamiento normal y anormal, sino también para el diseño de tratamientos para los trastornos conductuales y psicológicos que van desde la adicción hasta el ictus.
Palabras clave
Adicción; recuperación; experiencia;plasticidad cerebral
Una de las cuestiones más intrigantes de la neurociencia del comportamiento tiene que ver con el modo en que el sistema nervioso puede modificar su organización y, en última instancia, su función a lo largo de la vida de un individuo, una propiedad que suele denominarse plasticidad. La capacidad de cambio es una característica fundamental de los sistemas nerviosos y puede observarse incluso en los organismos más simples, como el diminuto gusano C. elegans, cuyo sistema nervioso sólo tiene 302 células. Cuando el sistema nervioso cambia, suele haber un cambio correlativo en el comportamiento o la función psicológica. Este cambio de comportamiento se conoce con nombres como aprendizaje, memoria, adicción, maduración y recuperación. Así, por ejemplo, cuando las personas aprenden nuevas habilidades motoras, como tocar un instrumento musical, se producen cambios plásticos en la estructura de las células del sistema nervioso que subyacen a las habilidades motoras. Si se impide de algún modo que se produzcan los cambios plásticos, el aprendizaje motor no se produce. Aunque los psicólogos han asumido que el sistema nervioso es especialmente sensible a la experiencia durante el desarrollo, sólo recientemente han empezado a apreciar el potencial de los cambios plásticos en el cerebro adulto. La comprensión de la plasticidad cerebral es, obviamente, de gran interés, tanto porque proporciona una ventana para entender el desarrollo del cerebro y el comportamiento como porque permite comprender las causas del comportamiento normal y anormal.
LA NATURALEZA DE LA PLASTICIDAD CEREBRAL
El supuesto subyacente de los estudios de la plasticidad cerebral y del comportamiento es que si el comportamiento cambia, debe haber algún cambio en la organización o las propiedades de los circuitos neuronales que producen el comportamiento. A la inversa, si las redes neuronales cambian por la experiencia, debe haber algún cambio correspondiente en las funciones mediadas por esas redes. Para el investigador interesado en comprender los factores que pueden cambiar los circuitos cerebrales y, en última instancia, el comportamiento, un reto importante es encontrar y cuantificar los cambios. En principio, es probable que los cambios plásticos en los circuitos neuronales reflejen modificaciones de los circuitos existentes o la generación de nuevos circuitos. Pero, ¿cómo pueden los investigadores medir los cambios en los circuitos neuronales? Dado que las redes neuronales se componen de neuronas individuales, cada una de las cuales se conecta con un subconjunto de otras neuronas para formar redes interconectadas, el lugar lógico para buscar cambios plásticos es en las uniones entre neuronas, es decir, en las sinapsis. Sin embargo, determinar si se han añadido o perdido sinapsis en una región concreta es una tarea ingente, dado que el cerebro humano tiene algo así como 100.000 millones de neuronas y cada una de ellas realiza una media de varios miles de sinapsis. Es evidente que no resulta práctico escanear el cerebro en busca de sinapsis alteradas, por lo que hay que identificar un pequeño subconjunto y examinarlo en detalle. Pero, ¿qué sinapsis hay que estudiar? Dado que los neurocientíficos tienen una idea bastante clara de qué regiones del cerebro están implicadas en determinados comportamientos, pueden limitar su búsqueda a las zonas más probables, pero todavía les queda por examinar un sistema extraordinariamente complejo. Sin embargo, existe un procedimiento que facilita el trabajo.
A finales del siglo XIX, Camillo Golgi inventó una técnica para teñir un subgrupo de neuronas al azar (1-5%) de manera que se pudieran visualizar los cuerpos celulares y los árboles dendríticos de las células individuales (Fig. 1). Las dendritas de una célula funcionan como el andamiaje de las sinapsis, al igual que las ramas de los árboles proporcionan un lugar para que las hojas crezcan y estén expuestas a la luz solar. La utilidad de la técnica de Golgi puede entenderse siguiendo esta metáfora arbórea. Hay varias maneras de estimar cuántas hojas hay en un árbol sin contarlas todas. Así, se podría medir la longitud total de las ramas del árbol, así como la densidad de las hojas en una rama representativa. A continuación, simplemente multiplicando la longitud de la rama por la densidad de las hojas, se podría estimar el número total de hojas. Un procedimiento similar se utiliza para estimar el número de sinapsis. Alrededor del 95% de las sinapsis de una célula están en sus dendritas (las ramas de la neurona). Además, existe una relación aproximadamente lineal entre el espacio disponible para las sinapsis (superficie dendrítica) y el número de sinapsis, por lo que los investigadores pueden suponer que los aumentos o disminuciones de la superficie dendrítica reflejan cambios en la organización sináptica.
FACTORES QUE AFECTAN A LA PLASTICIDAD DEL CEREBRO
Utilizando procedimientos de tinción de Golgi, varios investigadores han demostrado que alojar a los animales en entornos complejos frente a los simples produce diferencias generalizadas en el número de sinapsis en regiones específicas del cerebro. En general, estos experimentos muestran que determinadas experiencias embellecen los circuitos, mientras que la ausencia de esas experiencias no lo hace (por ejemplo, Greenough & Chang, 1989). Hasta hace poco, el impacto de estos experimentos neuropsicológicos era sorprendentemente limitado, en parte porque los tratamientos ambientales se percibían como extremos y, por tanto, no eran característicos de los eventos experimentados por el cerebro normal. Sin embargo, ha quedado claro no sólo que la organización sináptica es modificada por la experiencia, sino también que el alcance de los factores que pueden hacerlo es mucho más amplio de lo que se había previsto. Factors that are now known to affect neuronal structureand behavior include the following:
§ experience (both pre- andpostnatal)
§ psychoactive drugs (e.g.,amphetamine, morphine)
§ gonadal hormones (e.g.,estrogen, testosterone)
§ anti-inflammatory agents(e.g., COX-2 inhibitors)
§ growth factors (e.g., nervegrowth factor)
§ dietary factors (e.g.,vitamin and mineral supplements)
§ genetic factors (e.g., straindifferences, genetically modified mice)
§ disease (e.g., Parkinson’sdisease, schizophrenia, epilepsy, stroke)
- stress
- brain injury and disease
We discuss two examples toillustrate.
Experiencias tempranas
Se asume generalmente que las experiencias tempranas en la vida tienen diferentes efectos en el comportamiento que experiencias similares más adelante. Sin embargo, no se entiende la razón de esta diferencia. Para investigar esta cuestión, colocamos a los animales en entornos incompletos cuando eran jóvenes, en la edad adulta o en la senectud (Kolb, Gibb, & Gorny, 2003). Esperábamos que hubiera diferencias cuantitativas en los efectos de la experiencia sobre la organización sináptica, pero, para nuestra sorpresa, también encontramos diferencias cualitativas. Así, al igual que muchos investigadores que nos precedieron, descubrimos que la longitud de las dendritas y la densidad de las sinapsis aumentaban en las neuronas de las regiones corticales motoras y sensoriales de los animales adultos y envejecidos alojados en un entorno complejo (en relación con una jaula de laboratorio estándar). Por el contrario, los animales alojados en el mismo entorno que los juveniles mostraron un aumento de la longitud dendrítica pero una disminución de la densidad de las espinas. En otras palabras, la misma manipulación ambiental tuvo efectos cualitativamente diferentes en la organización de los circuitos neuronales en los jóvenes que en los adultos.
Para seguir con este hallazgo, posteriormente dimos a los animales infantiles 45 minutos de estimulación táctil diaria con un pequeño pincel (15 minutos tres veces al día) durante las primeras 3 semanas de vida. Nuestros estudios conductuales demostraron que esta experiencia temprana aparentemente benigna mejoraba las habilidades motoras y cognitivas en la edad adulta. Los estudios anatómicos mostraron, además, que en estos animales se produjo una disminución de la densidad de las espinas, pero ningún cambio en la longitud dendrítica de las neuronas corticales; otro patrón de cambio neuronal dependiente de la experiencia. (Estudios paralelos han mostrado otros cambios también, incluyendo cambios neuroquímicos, pero estos están más allá de la discusión actual). Con estos hallazgos, nos preguntamos si la experiencia prenatal también podría cambiar la estructura del cerebro meses después de la edad adulta. Efectivamente, lo hace. Por ejemplo, las crías de una rata alojadas en un entorno complejo durante el período de su embarazo tienen un mayor espacio sináptico en las neuronas de la corteza cerebral en la edad adulta. Aunque no sabemos cómo las experiencias prenatales alteran el cerebro, parece probable que alguna respuesta química de la madre, ya sea hormonal o de otro tipo, pueda atravesar la barrera placentaria y alterar las señales genéticas en el cerebro en desarrollo.
Los estudios que demuestran que la experiencia puede afectar de forma única al cerebro en desarrollo nos llevaron a preguntarnos si el cerebro infantil lesionado podría repararse mediante tratamientos ambientales. No nos sorprendió descubrir que la experiencia posterior a la lesión, como las caricias táctiles, podía modificar tanto la plasticidad del cerebro como el comportamiento, porque habíamos llegado a creer que tales experiencias eran potentes moduladores del desarrollo cerebral (Kolb, Gibb, & Gorny, 2000). Sin embargo, lo que resultaba sorprendente era que la experiencia prenatal, como el alojamiento de la madre embarazada en un entorno complejo, podía afectar a la forma en que el cerebro respondía a una lesión que no recibiría hasta después del nacimiento. En otras palabras, la experiencia prenatal alteraba la respuesta del cerebro a una lesión más adelante en la vida. Este tipo de estudio tiene profundas implicaciones para los tratamientos preventivos de los niños con riesgo de sufrir diversos trastornos neurológicos.
Drogas psicoactivas
Las personas que consumen drogas estimulantes como la nicotina, la anfetamina o la cocaína lo hacen por sus potentes efectos psicoactivos. Las consecuencias conductuales a largo plazo del consumo de estas drogas psicoactivas están bien documentadas, pero se sabe mucho menos sobre cómo la exposición repetida a estas drogas altera el sistema nervioso. Una demostración experimental de una forma muy persistente de plasticidad dependiente de la experiencia con drogas se conoce como sensibilización conductual. Por ejemplo, si a una rata se le da una pequeña dosis de anfetamina, inicialmente mostrará un pequeño aumento de la actividad motora (por ejemplo, locomoción, encabritamiento). Sin embargo, cuando la rata recibe la misma dosis en ocasiones posteriores, el aumento de la actividad motora aumenta, o se sensibiliza, y el animal puede permanecer sensibilizado durante semanas, meses o incluso años, incluso si se interrumpe el tratamiento con la droga.
Se cree que los cambios en el comportamiento que se producen como consecuencia de experiencias pasadas, y que pueden persistir durante meses o años, al igual que los recuerdos, se deben a cambios en los patrones de organización sináptica. Los paralelismos entre la sensibilización inducida por las drogas y la memoria nos llevaron a preguntar si las neuronas de los animales sensibilizados a las drogas de abuso presentan cambios duraderos similares a los asociados con la memoria (por ejemplo, Robinson & Kolb, 1999). Una comparación de los efectos de los tratamientos con anfetamina y solución salina sobre la estructura de las neuronas en una región del cerebro conocida como el núcleo accumbens, que media los efectos activadores psicomotores de la anfetamina, mostró que las neuronas en los cerebros tratados con anfetamina tenían mayor material dendrítico, así como espinas más densamente organizadas. Sin embargo, estos cambios plásticos no se encontraban en todo el cerebro, sino que se localizaban en regiones como el córtex prefrontal y el núcleo accumbens, que se cree que desempeñan un papel en las propiedades gratificantes de estas drogas. Estudios posteriores han demostrado que estos cambios inducidos por las drogas se producen no sólo cuando los animales reciben inyecciones de un experimentador, sino también cuando se les entrena para que se autoadministren drogas, lo que nos lleva a especular con la posibilidad de que se produzcan cambios similares en la organización sináptica de los drogadictos humanos.
Otros factores
Todos los factores descritos en la Tabla 1 tienen efectos conceptualmente similares a los dos ejemplos que acabamos de comentar. Por ejemplo, las lesiones cerebrales alteran la organización sináptica del cerebro, y cuando hay una mejora funcional después de la lesión, hay una reorganización correlativa de los circuitos neuronales (por ejemplo, Kolb, 1995). Pero no todos los factores actúan de la misma manera en el cerebro. Por ejemplo, el estrógeno estimula la formación de sinapsis en algunas estructuras, pero reduce el número de sinapsis en otras (por ejemplo, Kolb, Forgie, Gibb, Gorny, & Rowntree, 1998), un patrón de cambio que también puede observarse con algunas drogas psicoactivas, como la morfina. En resumen, ahora parece que prácticamente cualquier manipulación que produce un cambio duradero en el comportamiento deja una huella anatómica en el cerebro.
CONCLUSIONES Y TEMAS
De nuestros estudios se pueden extraer varias conclusiones. En primer lugar, la experiencia altera el cerebro, y lo hace de forma relacionada con la edad. En segundo lugar, tanto la experiencia prenatal como la postnatal tienen tales efectos, y estos efectos son duraderos y pueden influir no sólo en la estructura del cerebro sino también en el comportamiento de los adultos. En tercer lugar, experiencias aparentemente similares pueden alterar los circuitos neuronales de diferentes maneras, aunque cada una de las alteraciones se manifiesta en un cambio de comportamiento. En cuarto lugar, una variedad de condiciones de comportamiento, que van desde la adicción a los trastornos neurológicos y psiquiátricos, se correlacionan con los cambios localizados en los circuitos neuronales. Por último, es probable que las terapias destinadas a modificar el comportamiento, como el tratamiento de la adicción, el ictus o la esquizofrenia, sean más eficaces si son capaces de reorganizar los circuitos cerebrales pertinentes. Además, los estudios de la estructura neuronal proporcionan un método sencillo de selección de tratamientos que probablemente sean eficaces para tratar trastornos como la demencia. De hecho, nuestros estudios demuestran que la nueva generación de fármacos antiartríticos (conocidos como inhibidores de la COX-2), que actúan para reducir la inflamación, pueden revertir la pérdida sináptica relacionada con la edad y, por lo tanto, deberían considerarse como tratamientos útiles para la pérdida cognitiva relacionada con la edad.
Aunque ahora se sabe mucho sobre la plasticidad cerebral y el comportamiento, quedan muchas cuestiones teóricas. Saber que una amplia variedad de experiencias y agentes pueden alterar la organización sináptica y el comportamiento es importante, pero lleva a una nueva pregunta: ¿Cómo sucede esto? No es una pregunta fácil de responder, y es seguro que hay más de una respuesta. Proporcionamos un único ejemplo para ilustrarlo.
Los factores neurotróficos son una clase de sustancias químicas que se sabe que afectan a la organización sináptica. Un ejemplo es el factor de crecimiento de fibroblastos-2 (FGF-2). La producción de FGF-2 aumenta con varias experiencias, como el alojamiento complejo y las caricias táctiles, así como con drogas como la anfetamina. Por lo tanto, es posible que la experiencia estimule la producción de FGF-2 y ésta, a su vez, aumente la producción de sinapsis. Pero, de nuevo, la cuestión es cómo. Una hipótesis es que el FGF-2 altera de alguna manera la forma en que se expresan los diferentes genes en neuronas específicas y esto, a su vez, afecta a la forma en que se generan o se pierden las sinapsis. En otras palabras, los factores que alteran el comportamiento, incluida la experiencia, pueden hacerlo mediante la alteración de la expresión de los genes, un resultado que hace que las discusiones tradicionales sobre los genes y el entorno carezcan de sentido.
Otras cuestiones giran en torno a los límites y la permanencia de los cambios plásticos. Al fin y al cabo, las personas encuentran y aprenden nueva información a diario. ¿Existe algún límite a lo que las células pueden cambiar? Parece poco probable que las células puedan seguir ampliando y añadiendo sinapsis indefinidamente, pero ¿qué controla esto? En nuestros estudios sobre los cambios dependientes de la experiencia en bebés, jóvenes y adultos, hemos visto que la experiencia añade y poda sinapsis, pero ¿cuáles son las reglas que rigen cuándo puede ocurrir lo uno o lo otro? Esta pregunta lleva a otra, que es si los cambios plásticos en respuesta a diferentes experiencias pueden interactuar. Por ejemplo, ¿la exposición a una droga como la nicotina afecta al modo en que el cerebro cambia al aprender una habilidad motora como tocar el piano? Considere también la cuestión de la permanencia de los cambios plásticos. Si una persona deja de fumar, ¿cuánto tiempo persisten los cambios plásticos inducidos por la nicotina y afectan a los cambios posteriores?
Una cuestión adicional se refiere al papel de los cambios plásticos en el comportamiento desordenado. Así, aunque la mayoría de los estudios de plasticidad implican que la remodelación de los circuitos neuronales es algo bueno, es razonable preguntarse si los cambios plásticos podrían ser también la base del comportamiento patológico. Se sabe menos sobre esta posibilidad, pero parece probable. Por ejemplo, los drogadictos a menudo muestran déficits cognitivos, y parece razonable proponer que al menos algunos de estos déficits podrían surgir de un circuito anormal, especialmente en el lóbulo frontal.
En definitiva, la estructura del cerebro está cambiando constantemente en respuesta a una gama inesperadamente amplia de factores experienciales. Comprender cómo cambia el cerebro y las reglas que gobiernan estos cambios es importante no sólo para entender el comportamiento normal y anormal, sino también para diseñar tratamientos para los trastornos conductuales y psicológicos que van desde la adicción al ictus.
Lectura recomendada
Kolb, B., & Whishaw, I.Q. (1998). Brain plasticity andbehavior. Annual Review of Psychology, 49, 43-64.
Robinson, T.E., & Berridge, K.C. (en prensa). Addiction.Annual Review of Psychology.
Shaw, C.A., & McEachern, J.C.(2001). Hacia una teoría de la neuroplasticidad. Nueva York: Taylor andFrancis.
Agradecimientos–Esta investigación fue apoyada por una beca del Natural Sciences and Engineering ResearchCouncil a B.K. y una beca del National Institute on Drug Abuse a T.R..
Nota
1. Dirigir la correspondencia a BryanKolb, CCBN, Universidad de Lethbridge, Lethbridge, Canadá, T1K 3M4.
Greenough, W.T., & Chang, F.F. (1989). Plasticidad de la estructura y el patrón de la sinapsis en la corteza cerebral. En A. Peters & E.G. Jones(Eds.), Cerebral cortex: Vol. 7 (pp. 391-440). Nueva York: Plenum Press.
Kolb, B. (1995). Brain plasticity and behavior.Mahwah, NJ: Erlbaum.
Kolb, B., Forgie, M., Gibb, R., Gorny, G., & Rowntree,S. (1998). La edad, la experiencia y el cerebro cambiante. Neuroscience andBiobehavioral Reviews, 22, 143-159.
Kolb, B., Gibb, R., & Gorny, G. (2000). Corticalplasticity and the development of behavior after early frontal cortical injury.Developmental Neuropsychology, 18, 423-444.
Kolb, B., Gibb, R., & Gorny, G. (2003).Experience-dependent changes in dendritic arbor and spine density in neocortexvary with age and sex. Neurobiology of Learning and Memory, X,XXX-XXX.
Robinson, T.E., & Kolb, B. (1999). Alteraciones en la morfología de las dendritas y espinas dendríticas en el núcleo accumbens y la corteza prefrontal tras el tratamiento repetido con anfetamina o cocaína. EuropeanJournal of Neuroscience, 11, 1598-1604.
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