La diversité des cellules endothéliales : un défi pour l’angiogenèse thérapeutique

Quels sont les mécanismes par lesquels les cellules endothéliales se diversifient, et quand cela se produit-il ? La cellule endothéliale est-elle programmée, ou existe-t-il des éléments environnementaux qui régulent la diversification et la spécificité ultérieure ? Les facteurs environnementaux affectent clairement l’organogenèse, et les échanges entre les cellules endothéliales et les péricytes, les cellules stromales et la matrice extracellulaire qui les entourent sont essentiels à leur fonction coordonnée. Ce fait est mis en évidence par la découverte qu’un phénotype semblable à celui de la barrière hémato-encéphalique peut être induit dans des cellules endothéliales d’origine non cérébrale en les mettant en coculture avec des astrocytes. Cette transformation, appelée « barriergenesis », est caractérisée par la formation de jonctions serrées entre les cellules endothéliales, déclenchée par l’expression de plusieurs molécules, dont le substrat de la C-kinase supprimée par Src (SSeCKS), le facteur de croissance dérivé des plaquettes PDGF-BB, le facteur angiogénique et antiperméable angiopoieitin-1, son récepteur Tie2 et la molécule d’adhésion cellulaire N-cadherin, par les cellules gliales environnantes. Dans la rétine, un  » gabarit  » astrocytaire est posé avant la vascularisation, et l’interaction entre les molécules R-cadhérine sur les astrocytes et les intégrines et/ou les N-cadhérines sur les cellules endothéliales ou les cellules progénitrices endothéliales circulantes (PEC) médient la croissance et la migration de l’endothélium vasculaire .

Bien que les indices environnementaux semblent être critiques pour la spécialisation des cellules endothéliales, la programmation génétique est tout aussi importante. On croyait généralement auparavant que les artères et les veines se développaient différemment en réponse à des différences de forces hémodynamiques. Des études récentes ont toutefois révélé que la distinction entre artère et veine est déterminée au cours du développement embryonnaire, avant même que le sang ne circule r et que la signalisation Notch est l’une des étapes cruciales de la détermination du phénotype de la cellule endothéliale. Au cours du développement vasculaire, des défauts dans la signalisation par la voie Notch – qui comprend des ligands tels que Jagged-1, Jagged-2 et Delta-like-4 et des récepteurs tels que Notch-1, Notch-2 et Notch-4 – perturbent la différenciation normale en artères ou en veines, entraînant la perte des marqueurs spécifiques des artères tels que l’éphrine-B2 et l’expression ectopique dans l’aorte de marqueurs veineux tels que flt4 . À l’inverse, la suractivation de Notch supprime la différenciation des vaisseaux en veines. Chi et al. ont montré que Hey2, un facteur de transcription induit par la signalisation Notch, confère aux cellules endothéliales dérivées des veines les caractéristiques de l’expression génétique des cellules endothéliales artérielles, en régulant à la hausse les gènes spécifiques des artères, notamment ADHA1, EVA1 et kératine-7, tout en supprimant les gènes spécifiques des veines, tels que GDF, lefty-1 et lefty-2. Fishman et ses collègues ont établi chez le poisson zèbre que l’expression de l’homologue de Hey2, gridlock, est nécessaire pour l’attribution précoce de l’identité endothéliale artérielle, et que des défauts dans cette voie peuvent être liés à des anomalies morphogéniques de l’aorte. Ces résultats semblent réfuter l’hypothèse selon laquelle les signaux physiologiques sont responsables de la différenciation des artères et des veines. Plusieurs études suggèrent cependant que, même après que les cellules endothéliales ont atteint un phénotype artériel ou veineux spécifique à la fin du développement embryonnaire, une transdifférenciation peut se produire, et ce processus est régulé en partie par la paroi vasculaire. Ainsi, un programme génétique complexe visant à réguler la différenciation des cellules endothéliales en artères et en veines peut être modulé par des facteurs extrinsèques, conférant une plasticité à l’assemblage et au remodelage du réseau vasculaire dans la santé et la maladie.

Ce type d’interaction entre un programme génétique et des facteurs environnementaux peut également valoir pour d’autres types de différenciation endothéliale, et pas seulement pour le choix entre artères et veines. Les cellules qui tapissent l’endocarde et les vaisseaux coronaires sont dérivées de cellules progénitrices migrant à partir de sites embryonnaires distincts (revue dans ). Des études de cartographie du destin indiquent que la diversification de ces cellules clonales a lieu avant leur migration vers le cœur en développement. Bien que cela suggère que le destin d’une cellule endothéliale de l’artère coronaire est prédéterminé, les possibilités pour la cellule migratrice d’interagir avec d’autres cellules et facteurs sont considérables, et donc la diversification est susceptible d’être un processus dynamique, modifié par des facteurs intrinsèques et extrinsèques.

Les études du développement pulmonaire ont montré que lorsque des rudiments pulmonaires isolés dépourvus de vaisseaux sanguins sont implantés par voie sous-cutanée ou sous des capsules rénales, ils forment des poumons dont la vascularisation se développe – remarquablement – à la fois par vasculogenèse et par angiogenèse, avec le réseau vasculaire et alvéolaire caractéristique . Ces résultats appuient le concept selon lequel il existe des programmes génétiques pour le développement des vasculatures hautement spécifiques, mais que ceux-ci sont modulés par des facteurs extrinsèques fournis par les cellules environnantes, la matrice extracellulaire et les facteurs de croissance et les cytokines sécrétés, fournissant ainsi à la fois plasticité et diversité.

La plasticité et la diversité phénotypiques des cellules endothéliales ne se manifestent pas seulement au cours du développement embryonnaire, mais sont également centrales pour le fonctionnement normal de plusieurs organes. Cela est remarquablement évident dans le corps jaune, un corps qui se forme à partir d’un follicule d’œuf après la libération de l’œuf. Des sous-types morphologiques de cellules endothéliales microvasculaires du corps jaune ont été définis en fonction de leur forme (épithélioïde, fusiforme, ronde ou polygonale), de la présence de vacuoles cytoplasmiques et du motif des filaments d’actine et de vimentine. Des populations distinctes de ces cellules sont plus ou moins importantes à différents stades du cycle mensuel de formation et de régression du corps jaune. La formation du corps jaune comprend une poussée transitoire d’angiogenèse, avec la croissance et la prolifération de cellules endothéliales qui expriment des niveaux élevés de cytokératines, de N-cadhérine et de E-cadhérine, et l’établissement d’un réseau vasculaire continu à jonction serrée ; ce processus est modulé par la gonadotrophine chorionique humaine, les peptides vasoactifs et les cytokines. Avec la régression ultérieure du corps jaune, le réseau est dissous, car l’endothélium se transdifférencie, produisant des jonctions intercellulaires discontinues et perturbées. La perméabilité augmente, les cellules endothéliales s’apoptose, les capillaires régressent et/ou s’occluent, et le corps jaune dégénère, pour se préparer au cycle suivant. Non seulement cette extraordinaire plasticité et diversité des cellules endothéliales est cruciale pour le cycle lutéal normal, mais les cellules endothéliales du corps jaune de la grossesse présentent également des propriétés uniques de liaison aux lectines, distinctes de celles observées à l’état non gravide.

La circulation lymphatique est composée d’un réseau de capillaires discontinus à parois fines qui transportent des fluides, des macromolécules et des cellules immunitaires. L’étendue de la diversité des cellules endothéliales lymphatiques doit encore être évaluée, mais toute connaissance à ce sujet peut être importante pour notre compréhension de la surveillance immunitaire et de la façon dont les cellules tumorales métastasent à travers les vaisseaux lymphatiques . Bien que les facteurs extrinsèques et intrinsèques qui régulent la formation des vaisseaux lymphatiques et la spécification des organes et tissus lymphatiques soient largement inconnus, il semble que l’expression du facteur de transcription Prox1 signale un changement d’engagement d’un phénotype endothélial veineux à un phénotype lymphatique. Des études de profilage de la transcription de cellules isolées ont permis d’identifier plusieurs marqueurs qui sont notamment régulés à la hausse dans les cellules endothéliales lymphatiques par rapport aux cellules endothéliales sanguines, notamment Prox1, LYVE-1 (un marqueur de fonction inconnue), les chimiokines CCL21 et RANTES, le stromal cell-derived factor-1 et le régulateur de l’angiogenèse angiopoiétine-2.