Új célpont a CTCL-ben: a bőr, a vér és a nyirokcsomók kezelése

H&O Melyek a cutan T-sejtes limfóma fő altípusai?

SH A cutan T-sejtes limfóma (CTCL) a non-Hodgkin limfómák azon csoportjára utal, amelyek elsősorban vagy kizárólag a bőrben jelentkeznek. A leggyakoribb altípusok a mycosis fungoides, amelyet gyakran a CTCL szinonimájaként használnak, és a Sézary-szindróma.

A mycosis fungoides epidermotróp T-sejtes limfóma; a rosszindulatú T-sejtek az epidermisz közelében, a dermális epidermális átmenetben találhatók. A betegeknek lehetnek foltokból, plakkokból vagy daganatokból álló bőrelváltozásai, vagy diffúz vörös bőr, amelyet eritrodermaként azonosítanak.

A Sézary-szindrómát korábban a mycosis fungoides leukémiás változatának tekintették, de ma már a CTCL önálló altípusaként ismerik el. A mycosis fungoides és a Sézary-szindróma rosszindulatú sejtjei hasonlóak, de nem azonosak. A Sézary-szindróma gyakran jár eritrodermiával.

A mycosis fungoides és a Sézary-szindróma előfordulása az Egyesült Államokban évente körülbelül 2000 új eset. Az előfordulási gyakoriság valószínűleg sokkal magasabb, mivel sok, korábbi stádiumú betegségben szenvedő vagy az újabb kezelésekben részesülő betegnek gyakran hosszú távú vagy akár normál túlélési aránya van.”

H&O Változik a prognózis?

SH A prognózis a betegség stádiumától függően változik. A stádiumbeosztás alapja a bőrelváltozások típusa (foltok és plakkok vs. daganatok vs. erythroderma), a testfelület kiterjedése (10%-nál kisebb vagy nagyobb), a bőrön kívüli érintettség hiánya vagy jelenléte, és ha van, a bőrön kívüli érintettség típusa. Például a testfelületük kevesebb mint 10%-át borító foltokkal és/vagy plakkokkal rendelkező betegeket 1A, a több mint 10%-át borító foltokkal és/vagy plakkokkal rendelkező betegeket pedig 1B kategóriába sorolják. A daganatos betegséggel (2B) vagy a vért, a nyirokcsomókat vagy a szerveket érintő extracutan manifesztációkkal rendelkező betegeket előrehaladottabb betegségnek tekintik.

A mycosis fungoidesben szenvedő betegek többsége korai stádiumú betegséggel jelentkezik, és e betegek prognózisa általában jó vagy normális. Az 1A stádiumú betegségben szenvedő betegek és sok 1B stádiumú beteg várható élettartama megegyezik a hasonló korú és egészségi állapotú, mycosis fungoides nélküli emberekével. Ez részben a magasabb stádiumú betegségbe való átmenet alacsony arányának köszönhető, ami részben a bőrre irányuló terápia sikerének tulajdonítható.

Az előrehaladott stádiumú (2B vagy magasabb) betegségben szenvedő betegek várható élettartama gyakran rövidebb. A prognózisukra vonatkozó ismereteink azonban nagyrészt történeti adatokon alapulnak. Az elmúlt évtizedben számos új szisztémás terápiát fejlesztettek ki, és lehetséges, hogy az előrehaladott stádiumú betegségben szenvedő betegek prognózisa javul.

H&O Mi a kezelés célja?

SH A kezelés célja leggyakrabban a limfóma hatékony kezelése a tünetek enyhítése (az életminőség javítása) és a progresszió kockázatának minimalizálása (remélhetőleg az élet hosszának növelése). Bár nincsenek meggyőző adatok arra vonatkozóan, hogy bármely konkrét terápia javítaná az általános túlélést, a remény az, hogy hosszú távú, biztonságos betegségkontrollal (gyakran folyamatos vagy fenntartó terápiával) maximalizálható a túlélés, miközben minimalizálhatók a betegség mindennapi tünetei és a terápiák mellékhatásai.

H&O Hogyan dolgoznak együtt a bőrgyógyászok és az onkológusok a CTCL-ben szenvedő betegek kezelésében?

SH A CTCL-t véleményem szerint interdiszciplináris keretek között lehet a legjobban kezelni. A legtöbb beteg esetében az első akadály a pontos diagnózis felállítása. A mycosis fungoides diagnózisát általában egy bőrgyógyász állítja fel, aki a klinikailag gyanús (gyakran többszörös) elváltozásokból biopsziát vett, egy olyan patológussal (bőrpathológus vagy hematopatológus) együttműködve, akinek tapasztalata van a kután limfómákban. Sézary-szindrómában a diagnózis felállítása magában foglalja a bőrbiopsziák, valamint a perifériás vér vizsgálatát, ha a betegség klinikai gyanúja fennáll. Sok esetben a diagnózis nem állítható fel pusztán bőrbiopszia alapján, hanem klinikopatológiai korrelációra van szükség más folyamatok, például gyógyszerreakciók és más típusú kiütések, limfómák vagy mimikumok kizárása érdekében.

Sok korai stádiumban lévő beteg csak bőrre irányuló terápiában részesül, például helyi kortikoszteroidokkal, fényterápiával vagy más gyógyszerekkel. Ezeket a betegeket kizárólag bőrgyógyász kezeli megfelelően. A biztonságos és hatékony szisztémás szerek korábbi terápiás vonalakba történő beépítésével azonban az onkológusok ma már gyakran a kezelés korábbi szakaszában játszanak szerves szerepet, szemben azzal, hogy a kemoterápiát csak a nagyon előrehaladott betegségben szenvedő betegeknek írják fel. Az onkológusok szájon át szedhető retinoidokat, interferonokat, hiszton-deacetiláz (HDAC) gátlókat, antitest-gyógyszerkonjugátumokat, új antitesteket, egyéb immunterápiákat és végül kemoterápiát írhatnak fel. Természetesen bármely klinikai környezetben az egyes orvosok érdeklődése, kényelme és szakértelmük a speciális képzésükön kívül (onkológia vs. bőrgyógyászat) meghatározhatja, hogy ki melyik kezelést irányítja és kezeli elsősorban. Még ha az onkológus nyújtja is elsősorban a szisztémás terápiát, a bőrgyógyászok kritikus szakértelemmel rendelkeznek a bőrtünetek kezelésében, amelyek gyakran erősen korrelálnak a beteg életminőségével. Ezenkívül, mivel az immunterápia egyre inkább beépül a standard terápiába, a kezeléssel összefüggő kiütések azonosítása – és megkülönböztetése a limfóma progressziójától – a CTCL kezelésének lényeges részévé válik.

H&O Hogyan történik a terápia kiválasztása?

SH Kezdetben a terápia kiválasztása nagyrészt a betegség stádiumán alapul. A legtöbb beteg betegségét hosszú távon kezelik, általában egymást követő terápiákkal.

A csak bőrre korlátozódó betegség jól kezelhető bőrre irányuló terápiával, enyhébb szisztémás szerrel vagy anélkül. Számos terápia áll rendelkezésre, és kevés adat áll rendelkezésre az előnyben részesített sorrend meghatározásához. A betegek azonban leggyakrabban a legbiztonságosabb vagy legkevésbé toxikus terápiával kezdik a kezelést, amelynek esélye van a betegség kontrollálására. A korábbi stádiumú vagy kevésbé tünetmentes betegségben szenvedő betegeknél a kiválasztott terápia nem mindig a leghatékonyabb lehetőség. Ezeknél a betegeknél gyakran a cél a betegség hosszú távú kezelése a súlyos mellékhatások minimalizálása és a kumulatív toxicitások elkerülése mellett. Erre a stratégiára példa a korai stádiumú bőrbetegségben szenvedő betegek, akik fototerápiában, például keskeny sávú ultraibolya B-ben részesülnek; vagy az alacsony terhelésű Sézary-szindrómában szenvedő betegek, akik testenkívüli fotoferezisben részesülnek. Mindkét kezelés esetében több időre lehet szükség a válaszadáshoz, de biztonságosan, gyakran évekig adhatók, kumulatív toxicitás nélkül. Természetesen a nagyon tünetes vagy gyorsabban progrediáló betegségben szenvedő betegek esetében a “lassú megközelítés” nem biztos, hogy megfelelő. A kezelési terveket egyénre kell szabni és gyakran újra kell értékelni.

A bőrön kívüli jelentős betegségben szenvedő betegek szisztémás kezelést igényelnek, gyakran a bőrre irányuló terápiával együtt. Központunkban a korai szisztémás terápia, ha indokolt, gyakran enyhébb szerekből, például orális retinoidokból vagy kis dózisú orális metotrexátból áll. Sok központban interferont alkalmaznak a korai betegségben szenvedő betegeknél. A nagyobb betegségterhelésű betegek esetében a HDAC-gátlók, például a romidepszin (Istodax, Celgene), gyorsabb válaszidővel járhatnak.

A nagy hatékonyságú terápiák, például a mogamulizumab-kpkc (Poteligeo, Kyowa Kirin) és a brentuximab vedotin (Adcetris, Seattle Genetics) új adatai alátámasztják e szerek rutinellátásba való beillesztésének fontosságát. Ezeket a terápiákat kezdetben a többszörösen visszaesett betegek körében vizsgálták, de néhányat most már a kezelés korábbi szakaszában is alkalmaznak, mivel a randomizált vizsgálatokban magas válaszarányt mutattak ki, és más standard gyógyszerekkel hasonlították össze őket. A hagyományosabb citotoxikus kemoterápiákat általában a kezelés későbbi vonalaira tartogatjuk, mivel ezek a szerek nem feltétlenül hatékonyabbak más terápiáknál, és jelentősebb immunszuppresszióhoz vezethetnek.

H&O Milyen típusú gyógyszer a mogamulizumab?

SH A mogamulizumab egy monoklonális antitest, amely a 4-es típusú kemokinreceptort (CCR4) célozza, és elsődleges hatásmechanizmusa a fokozott antitestfüggő sejtes citotoxicitás. A mogamulizumabot kezdetben hetente, majd kéthetente intravénás infúzió formájában adják be. Először Japánban vizsgálták humán T-sejtes leukémia/limfóma vírus 1. típusú (HTLV-1) asszociált limfómában szenvedő betegeknél. A CCR4 számos T-sejtben nagymértékben expresszálódik, és a legtöbb mycosis fungoides vagy Sézary-szindrómás beteg CCR4-pozitív. A korai vizsgálatokban a mogamulizumab aktívnak tűnt az említett betegségekben szenvedő betegeknél, különösen magas volt a válaszadási arány a Sézary-szindrómában szenvedő betegeknél.

H&O Mit mutatnak a 3. fázisú adatok?

SH E korai vizsgálatok eredményei vezettek a nagy, randomizált 3. fázisú MAVORIC vizsgálathoz (Mogamulizumab Anti-CCR4 antitest kontra komparátor CTCL-ben). Ebben a vizsgálatban a betegek véletlenszerűen kaptak mogamulizumabot (n=186) vagy az orális HDAC-gátló vorinosztátot (Zolinza, Merck; n=186). A támogatható betegek korábban kezelt mycosis fungoides vagy Sézary-szindrómás betegek voltak. A betegeket kizárták, ha a mycosis fungoides nagysejtes transzformációjában szenvedtek. Az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés volt. A másodlagos végpontok közé tartozott a teljes válaszarány, a válasz időtartama, a biztonságosság, az életminőség javulása és a válasz kompartmentumonként (bőr, vér, nyirokcsomók és zsigerek).

A progressziómentes túlélés több mint kétszerese volt a mogamulizumabbal szemben a vorinosztáttal: 7,7 hónap vs. 3,1 hónap (hazard ratio, 0,53; 95% CI, 0,41-0,69; rétegzett log-rank P<.0001). A teljes válaszadási arány 28% volt a mogamulizumab vs. 5% a vorinosztát esetében, ami jelentős különbség. A mogamulizumab különösen hatékony volt a Sézary-szindrómás betegeknél, a válaszadási arány 37% volt (szemben a vorinosztát 2%-ával). A mycosis fungoidesben szenvedő betegeknél a mogamulizumab 21%-os volt a vorinosztát 7%-os arányával szemben.

A vorinosztátot 2006-ban engedélyezték. A Duvic és munkatársai által végzett 2. fázisú vizsgálat 24,2%-os válaszadási arányt mutatott ki a kezelési szándékkal kezelt populációban. Egy ezt követő, Olsen és munkatársai által végzett 2b fázisú vizsgálatban a teljes válaszadási arány 29,7% volt. Némileg meglepő módon a vorinostat válaszadási aránya a MAVORIC vizsgálatban mindössze 5% volt. Ez az eltérés részben azzal magyarázható, hogy a MAVORIC-vizsgálatban szigorúbban alkalmazták a globális választ (az összes kompartmentumot értékelve), mint a vorinosztát 2. fázisú pivotális vizsgálatában az elsődleges bőrértékelést. Ha csak a bőrkompartmentet vizsgálták, a mogamulizumab esetében a válaszadási arány 42% volt, míg a vorinosztát esetében 16%. A vérben a mogamulizumab kar 67%-ánál, míg a vorinosztát kar 18%-ánál tapasztaltak választ. A nyirokcsomóválasz aránya 15% vs. 4% volt. Mindkét kezelési csoportban a zsigerekben a válaszok aránya 0% volt.

A vizsgálatban az életminőséget is értékelték. A tünetek, a funkció és az általános életminőség minden vizsgálati ponton javult a mogamulizumabbal szemben a vorinosztáttal. A legnagyobb tüneti teherrel és funkcionális károsodással rendelkező betegeknél tapasztalták a legerősebb életminőség-előnyt a mogamulizumab hatására.

H&O Milyen jelentősége van annak, hogy a progressziómentes túlélés a CTCL-ben végpontként szerepel?

SH A CTCL-ben szenvedő betegek számára a bőrbetegséggel járó mindennapos tüneti teher a legfontosabb problémák közé tartozik. Az életminőség javulása gyakran a limfóma kezelésre adott válaszán alapul. Minél hosszabb ideig hatékony a kezelés, annál hosszabb ideig lehet kontrollálni a tüneteket. Az előrehaladott stádiumú betegségben szenvedő betegek esetében azonban a terápia céljai inkább a progresszió vagy a halálozás kockázatának minimalizálására irányulhatnak. Mindkét esetben – feltéve, hogy a kezelés mellékhatásai kezelhetőek – a hosszabb progressziómentes túlélés valószínűleg hosszabb klinikai haszonnal jár együtt.

A mai napig a CTCL-ben egyetlen terápia sem mutatott előnyt a teljes túlélésben, bár kevés randomizált vizsgálatot végeztek el ennek a végpontnak az értékelésére. Ráadásul a betegeket általában egymást követő terápiával kezelik, így hacsak egy kezelés nem kuratív, nehéz lehet azonosítani, hogy bármelyik terápia önállóan hogyan befolyásolja az általános túlélést. A MAVORIC vizsgálat azonban kimutatta, hogy a mogamulizumab ésszerű válaszadási arány mellett növelte a progressziómentes túlélést, miközben az életminőséget is javította. A mogamulizumab tehát egyszerre javította a betegek közérzetét és biztosította a betegség hosszabb távú kontrollját.

H&O Milyen toxicitások társultak a mogamulizumabbal?

SH A MAVORIC vizsgálatban a 3. vagy 4. fokozatú, bármilyen okból bekövetkezett mellékhatások mindkét kezelési csoportban 41%-ban fordultak elő. Összességében a mogamulizumab viszonylag jól tolerálható volt. Kiütés, egy ismert mellékhatás, a betegek 35%-ánál fordult elő. A 3. vagy 4. fokozatú kiütések 5%-ban fordultak elő. A kiütések többsége a kortikoszteroidokkal történő kezelés után megszűnt. Kihívást jelenthet annak megkülönböztetése, hogy a kiütés a betegség tünete vagy a kezeléssel összefüggő mellékhatás. Néha klinikailag meg lehet ezt ítélni, de szükség lehet biopsziára.

A felső légúti fertőzések összesített aránya 22% volt a mogamulizumabbal szemben 16% a vorinosztáttal. Bőrfertőzés 19%-ban vs. 13%-ban fordult elő. A mogamulizumabbal kezelt betegek 33%-ánál jelentettek infúzióval kapcsolatos, más antitesteknél is előforduló, minden fokozatú reakciókat.

Egy Japánban végzett vizsgálat potenciális biztonsági problémát azonosított a mogamulizumabbal felnőtt T-sejtes leukémiás limfóma (ATL) miatt kezelt, majd allogén őssejt-transzplantációra kerülő betegek körében. Egy retrospektív elemzés szerint azoknál a betegeknél, akiknél a mogamulizumab utolsó injekcióját követő 2 hónapon belül került sor transzplantációra, magasabb volt a magas fokú graft-vs-host betegség aránya. A MAVORIC-vizsgálatban kevés CTCL-beteg került transzplantációra, így nem álltak rendelkezésre olyan adatok, amelyek alátámasztották vagy cáfolták volna a Japánban az ATL-betegek körében tapasztalt megfigyelést. A klinikusoknak azonban tisztában kell lenniük ezzel a kockázattal, ha a kezelés során mogamulizumabbal kezelnek, amelyet közvetlenül vagy azonnal allogén transzplantáció követ.

H&O Milyen következtetéseket von le a MAVORIC vizsgálatból?

SH A MAVORIC vizsgálat alapján a mogamulizumab a CTCL fontos és nagyon szükséges új terápiája. A mogamulizumab leghatásosabb hatékonysága a vérkompartmentben lehet, és a legmagasabb válaszadási arányt a Sézary-szindrómás betegeknél tapasztalták. A vérben mutatkozó erős aktivitás felveti annak lehetőségét, hogy a mogamulizumabot a monoklonális antitesttel szinergikusan együttműködő bőrre irányuló terápiákkal vagy más kezelésekkel kombinálva is alkalmazzák.

Felhúzás

Dr. Horwitz tanácsadói díjat és kutatási támogatást kapott az ADC Therapeutics, a Kyowa Hakka Kirin, a Millennium/Takeda és a Seattle Genetics cégektől. A Corvus, az Innate, a miRagen és a Portola tanácsadója. Kutatási támogatást kapott a Celgene Corporationtől és a Verastemtől.

Suggeded Readings

Agar NS, Wedgeworth E, Crichton S, et al. Survival outcomes and prognostic factors in mycosis fungoides/Sézary syndrome: validation of the revised International Society for Cutaneous Lymphomas/European Organisation for Research and Treatment of Cancer staging proposal. J Clin Oncol . 2010;28(31):4730-4739.

Duvic M, Talpur R, Ni X, et al. 2. fázisú vizsgálat az orális vorinosztát (szuberoylanilid-hidroxámsav, SAHA) szájon át történő alkalmazásával refrakter cutan T-sejtes limfómában (CTCL). Blood. 2007;109(1):31-39.

Kim YH, Bagot M, Pinter-Brown L, et al; MAVORIC Investigators. Mogamulizumab versus vorinostat korábban kezelt cutan T-sejtes limfómában (MAVORIC): nemzetközi, nyílt, randomizált, kontrollált 3. fázisú vizsgálat. Lancet Oncol. 2018;19(9):1192-1204.

Olsen EA, Kim YH, Kuzel TM, et al. Phase IIb multicenter trial of vorinostat in patients with persistent, progressive, or treatment refractory cutan T-cell lymphoma. J Clin Oncol. 2007;25(21):3109-3115.

Porcu P, Hudgens S, Quaglino P, et al. Életminőség a mogamulizumab anti-CCR4 monoklonális antitesttel és vorinosztáttal szemben mogamulizumabbal kezelt cutan T-sejtes limfómás betegeknél: a 3. fázisú MAVORIC vizsgálat eredményei . J Clin Oncol. 2018;36(15 suppl).

Prince HM, Gautam A, Kim YH. Brentuximab vedotin: a CD30 célzott kezelése standardként a CTCL-ben. Oncotarget. 2018;9(15):11887-118888.

Sato T, Coler-Reilly ALG, Yagishita N, et al. Mogamulizumab (anti-CCR4) HTLV-1-asszociált myelopathiában. N Engl J Med. 2018;378(6):529-538.

Sekine M, Kubuki Y, Kameda T, et al. A mogamulizumab hatásai felnőtt T-sejtes leukémiában/limfómában a klinikai gyakorlatban. Eur J Haematol. 2017;98(5):501-507.

Yamauchi J, Coler-Reilly A, Sato T, et al. A mogamulizumab, egy anti-CCR4 antitest az 1-es típusú humán T-limfotróp vírus által fertőzött CD8+ és CD4+ T-sejtek ellen irányul a társuló myelopátia kezelésére. J Infect Dis. 2015;211(2):238-248.