A linezolid spektrumának és aktivitásának multicentrikus értékelése korongdiffúziós és Etest módszerrel: a Zyvox® antimikrobiális hatásvizsgálat Latin-Amerikában (LA-ZAPS)
A linezolid spektrumának és aktivitásának multicentrikus értékelése korongdiffúziós és Etest módszerrel: a Zyvox® antimikrobiális hatásvizsgálat Latin-Amerikában (LA-ZAPS)
LA-ZAPS Study Group; Charles H. Ballow; Douglas J. Biedenbach; Flavia Rossi és Ronald N. Jones
The Buffalo Clinical Research Center, Buffalo, NY, USA
The Jones Group/JMI
Laboratories, North Liberty, IA, USA
Institute de Infectologia E. Ribas, Sao Paulo, Brazília
és a Tufts University School of Medicine, Boston, Massachusetts, MA, USA
Címzett levelezés
ABSTRAKT
A linearzolid volt az “oxazolidinonoknak” nevezett új antimikrobiális osztály első klinikailag alkalmazott tagja. Ezek a szerek erőteljes hatásspektrummal rendelkeznek, amely a Gram-pozitív szervezetekkel szemben összpontosul, beleértve a más antimikrobiális osztályokkal szemben dokumentáltan rezisztens törzseket is. Multicentrikus felügyeleti vizsgálatot (Zyvox Antimicrobial Potency Study; ZAPS) végeztünk nyolc latin-amerikai ország 24 egészségügyi központjából származó, Gram-pozitív izolátumokra vonatkozó minősített mintákon. A linezolid aktivitását és spektrumát számos szerrel, köztük glikopeptidekkel, kinupristinnel/dalfopristinnel, b-laktámokkal és fluorokinolonokkal hasonlítottuk össze, amikor 2640 törzset vizsgáltunk standardizált korongdiffúziós módszerrel vagy Etest (AB BIODISK, Solna, Svédország). A linezolid spektruma teljes volt a staphylococcusok ellen (medián zónaátmérő 29-32 mm), akárcsak a vancomycin és a kinupristin/dalfopristin spektruma. Az enterococcusok között nem mutattak ki linezolidrezisztenciát, és a fogékonysági arány 93,1-96,4% volt. Csak a vankomicinre érzékeny Enterococcus faecium törzsek maradtak érzékenyek (92,8%) a kinupristin/dalfopristinre. A 22 VRE-izolátum esetében markáns különbségeket figyeltek meg a glikopeptidrezisztencia-mintázatban (van A versus van B), így a terápia irányításához helyi érzékenységi vizsgálatra van szükség. A Streptococcus pneumoniae és más fajok nagyon érzékenyek voltak (100,0%) a linezolidra, MIC90 0,75 mg/ml. A penicillinre nem érzékenyek aránya 27,7%, az eritromicinrezisztencia pedig 17,4% volt. Az egyéb streptococcusok szintén teljesen érzékenyek voltak a linezolidra (MIC90, 1 mg/ml). Ezek az eredmények a linezolid hatékonyságának és spektrumának kezdeti viszonyítási pontját jelentik a latin-amerikai orvosi központokban. A jövőbeni összehasonlításoknak fel kell ismerniük, hogy az oxazolidinonok lényegében teljes spektrummal rendelkeznek a 2000-2001-ben megfigyelt staphylococcusok, enterococcusok és streptococcus izolátumok tekintetében. Ez a linezolidot a multirezisztens Gram-pozitív kokkuszok elleni legszélesebb spektrumú empirikus választásként pozícionálja, amelynek hatásspektruma nagyobb, mint a rendelkezésre álló glikopeptideké és a streptogramin kombinációé.
Kulcsszavak: Linezolid, oxazolidinonok, antimikrobiális felügyelet, rezisztens Gram-pozitív cocci, ZAPS.
A rezisztencia globális megjelenése a Gram-pozitív fajok izolátumai között szükségessé tette a penicillinek, makrolidok és glikopeptidek alternatív hatóanyagainak gyors felfedezését és kifejlesztését. Az újabb osztályok példái a streptograminok , everninomicinek és a kibővített Gram-pozitív spektrumú fluorokinolonok, mint például a trovafloxacin. Az említett osztályok mindegyike azonban nem rendelkezik nagyobb spektrummal, mint a glikopeptidek, például a vankomicin , és a kemoterápia során rezisztencia kialakulásáról számoltak be. Valójában a kinupristin/dalfopristin csak az Enterococcus faeciumot gátolja az enterococcusok közül, így Latin-Amerikában a vankomicin-rezisztens E. faecalis néhány endémiás vagy járványos problémája korlátozott terápiás lehetőségekkel jár . Ahogy az új szerek bevezetésre kerülnek a gyakorlatban Brazíliában és más latin-amerikai országokban, az alapszintű érzékenységi információk alapvető fontosságúvá válnak az ezekkel az új osztályokkal szembeni rezisztencia későbbi kialakulásának nyomon követéséhez.
A linezolid lett az első széles körben használt szer az oxazolidinon osztályban, amelyet a problémás vankomicinrezisztens enterococcusok (VRE), a meticillinrezisztens Staphylococcus aureus (MRSA) vagy -koaguláz-negatív staphylococcusok (MR-CoNS) és a gyógyszerrezisztens Streptococcus pneumoniae (DRSP) kezelésére használnak . Az osztály korábbi hatóanyagai, mint például a DuP105 és a DuP721 ígéretes hatékonyságot mutattak, de a toxicitások megakadályozták a fejlett humán fejlesztési kísérleteket. A Pharmacia & Upjohn tudósai leírták az oxazolidinon alapszerkezetének módosításait, amelyek a biztonságos szereket, a linezolidot (PNU- vagy U-100766) és az eperezolidot (PNU- vagy U-100692) eredményezték, a linezolidot a klinikai fejlesztésig vitték . A forgalomba hozatalt megelőző és a forgalomba hozatalt követő felügyeleti vizsgálatok eredményei Európában és Észak-Amerikában dokumentálták, hogy a linezolid lényegében teljesen gátolja a staphylococcusok, enterococcusok, streptococcusok és számos más Gram-pozitív nemzetség valamennyi vizsgált natív izolátumát. Kiváló poszt-antibiotikus hatásokról , és jól meghatározott hatásmechanizmusról is beszámoltak. E multicentrikus felügyeleti vizsgálatok egyik sorozata, a Zyvox Antimikrobiális Potencia Tanulmány (ZAPS), volt egy olyan összetevője, amely nyomon követte a linezolid összehasonlító aktivitását és spektrumát 29 toborzott latin-amerikai orvosi központokban talált kilenc nemzetben . Ennek a standardizált, referencia-minőségű módszereket alkalmazó, ellenőrzött vizsgálatnak az eredményei a régió legnagyobb, földrajzilag változatos vizsgálatát jelentik erre az új oxazolidinonra vonatkozóan.
Anyagok és módszerek
A résztvevők. Kilenc országból összesen 29 latin-amerikai toborzott kutató járult hozzá izolátumok eredményeivel ehhez a vizsgálathoz, köztük argentin, brazil, chilei, kolumbiai, Costa Rica-i, guatemalai, mexikói, perui és venezuelai orvosi központok. Minden helyszínt 150 helyi izolátum vizsgálatára kértek fel, meghatározott számú staphylococcus, enterococcus és streptococcus között elosztva. A protokoll kialakítása minden egyes nemzetségcsoport esetében nagyszámú fajt eredményezett, és a rezisztens fenotípusok összehasonlítása jelentős számú értékelhető törzset eredményezett. A regionális koordinátor (Sao Paulo, Brazília) a linezolid (£ 20 mm), vancomycin (£ 14 mm), quinupristin/dalfopristin (£ 18 mm) és teicoplanin (£ 10 mm) zónaátmérő értékei alapján összesen 330 izolátumot kért, amelyek megfeleltek a meghatározott szűrési rezisztencia kritériumoknak. A Streptococcus MIC-referencia kritériumokat a linezolid (> 4 mg/ml), a trovafloxacin (> 1 mg/ml) és a quinupristin/dalfopristin (> 1 mg/ml) esetében követőként jelölték meg. Az ezeknek a kritériumoknak megfelelő izolátumok közül csak 202 életképes törzs érkezett a regionális koordinátorhoz, és 67-et megerősítettek. Csak a glikopeptid- vagy streptogramin-rezisztenciával rendelkező izolátumokat erősítették meg, és ezeket továbbították a nemzetközi mikrobiológiai koordinátornak (Iowa, USA) további jellemzés céljából.
Bakteriális izolátumok gyűjtése. A linezolid és az összehasonlító Gram-pozitív és széles spektrumú antimikrobiális szerek spektrumának aktivitását összesen 2640 minősített baktériumizolátummal szemben értékelték. Ezek a törzsek klinikailag jelentős izolátumok voltak a legkülönbözőbb betegfertőzésekből, és a vizsgálati időszak alatt (1999-2000) a protokoll-irányelveknek megfelelően betegenként csak egy törzset lehetett bevonni. Három nemzetségcsoportot (összesen 150 törzs/helyszín) kellett vizsgálni, beleértve a S. aureust (50 törzs), a CoNS-t (35 törzs), az enterococcusokat (40 törzs) és a streptococcusokat (25 törzs). Az összegyűjtött adatokat elküldték a regionális koordinátornak és az Egyesült Államokban (Iowa és New York, USA) működő nemzetközi megfigyelőknek, akik közül az utóbbiak az összes adatsort bevitték és feldolgozták. A Vitek (bioMerieux, St. Louis, MO, USA) és/vagy biokémiai tesztek segítségével fajszintű azonosításra került sor, ha szokatlan érzékenységi minta adott okot aggodalomra.
A vizsgált szervezetek közül a Staphylococcus spp. összesen 1582 izolátumát vonták be a vizsgálatba, amelyek közül 586, illetve 262 törzs volt oxacillinérzékeny a S. aureus és a CoNS között. Az oxacillinrezisztens fajok is képviseltették magukat, és a S. aureus 378 törzsét, valamint a CoNS 356 törzsét foglalták magukban. Az Enterococcus spp. nagyszámú gyűjteményét (599 törzs) az E. faecalis (496 törzs) uralta, amelyet az E. faecium és a nem meghatározott enterococcusok követtek, amelyek közül csak 22 megerősített vankomicin-rezisztens törzs volt. A fennmaradó 437 izolátum streptococcus faj volt, köztük S. pneumoniae (339 törzs), viridans csoport és b-hemolitikus streptococcusok. A nem pneumococcus törzseket az elemzésekhez összevonták, mivel e két csoport érzékenysége nem különbözött szignifikánsan a vizsgált vegyületek között. A minőségbiztosítás megfelelő ATCC korongdiffúziós és MIC minőségellenőrző (QC) törzsek felhasználásával a S. aureus ATCC 25923 és 29213 és az E. faecalis ATCC 29212 törzseket tartalmazta. E QC-törzsek átfogó vizsgálata 212 eredményt adott minden egyes vizsgált antimikrobiális szerre, a módszertől függően (Etest vagy korongdiffúzió). A számos rendellenes QC-eredményt mutató helyek (öt) adatait kizárták a vizsgálatból, vagy ha csak egyetlen hatóanyag eredményét találták következetesen problémásnak, akkor az adott szerre vonatkozó összes adatot nem vették be a végső elemzésbe. A végső elemzések nyolc nemzet 24 résztvevőjének érzékenységi vizsgálati adatait használták fel.
Az érzékenységvizsgálati módszerek. A streptococcus fajok vizsgálatakor minden résztvevő a standardizált korongdiffúziós módszert alkalmazta a nem fasztidiózus Gram-pozitív kórokozókra vagy az Etest (MIC) módszert (AB BIODISK, Solna, Svédország). Tizenhárom antimikrobiális szert vizsgáltak a nem streptococcus izolátumokkal szemben a korongdiffúziós módszerrel Mueller-Hinton-agar-plaszton, és ezek között Gram-pozitív spektrumú vegyületek, valamint szélesebb spektrumú szerek is szerepeltek. Ezek a vizsgált szerek a következők voltak: linezolid, MLSB vegyületek, b-laktámok, glikopeptidek, trovafloxacin, klóramfenikol, doxiciklin és gentamicin (magas szintű; csak Enterococcus spp.). Összesen hat vegyületet (linezolid, kinupristin/dalfopristin, penicillin, eritromicin, ceftriaxon és trovafloxacin) vizsgáltak a streptococcus izolátumokkal szemben 5% juhvérrel kiegészített Müller-Hinton agaron. Minden módszer és értelmezési kritérium megfelelt az NCCLS és/vagy a gyártó ajánlásainak. A linezolidra vonatkozó korongdiffúziós értelmezési kritériumok a következők voltak: Staphylococcus spp., S. pneumoniae és S. pneumoniae-től eltérő Streptococcus esetében fogékony ³ 21 mm-nél; Enterococcus spp. esetében fogékony ³ 23 mm-nél és rezisztens £ 20 mm-nél. MIC-módszer (Etest) alkalmazásakor a linezolid érzékenységét a streptococcusok esetében £ 2 mg/ml-nél határozták meg .
Eredmények
Linezolid aktivitás a staphylococcusokkal szemben. Az 1. táblázat a standardizált korongdiffúziós módszerrel vizsgált linezolid összehasonlító aktivitását és spektrumát mutatja 1582 staphylococcussal szemben. A linezolid, a kinupristin/dalfopristin és a vankomicin teljes aktivitást mutatott (100%-os érzékenységi arány) valamennyi vizsgált staphylococcussal szemben. A teicoplanin majdnem ugyanolyan hatékony volt in vitro, de ritka (0,7-6,7%) törzsek a nem érzékeny tartományba eső zónákat mutattak. A négy leghatékonyabb szer medián zónaátmérője csak kis mértékben különbözött, a legszembetűnőbb a kinupristin/dalfopristin S. aureus törzsekkel szembeni csökkent hatékonysága volt (25 vagy 26 mm) a CoNS izolátumokhoz képest (29-30 mm). Ez az eltérés körülbelül egy log2 hígítási lépésnyi hatásfokcsökkenésnek felelt meg a S. aureus izolátumok esetében.
A többi hét összehasonlító szer aktivitása alacsonyabb volt az oxacillinrezisztens törzsek esetében. Például az oxacillin-rezisztens S. aureus (ORSA) érzékenységi aránya 99,5%-kal csökkent a cefazolin, 94,2%-kal a ceftriaxon, 78,6%-kal a klindamicin, 69,1%-kal az eritromicin, 43,2%-kal a klóramfenikol, 19,5%-kal a doxiciklin és 10,4%-kal a trovafloxacin esetében. Az újabb fluorokinolon, a trovafloxacin az ORSA 89,1%-ával és az OR-CoNS 87,7%-ával szemben maradt aktív.
Linezolid aktivitás a vankomicinre érzékeny enterococcusokkal szemben. A linezolid korongdiffúziós teszttel mért aktivitását a vancomycinre érzékeny E. faecalis és E. faecium, valamint 27 egyéb enterococcus faj 599 törzsével szemben a 2. táblázat foglalja össze. Csak a linezolid, a vankomicin és a teikoplanin mutatott magas in vitro spektrumot ezekkel a törzsekkel szemben (93,1-100,0%-os érzékenység, rezisztens izolátumok nélkül). A kinupristin/dalfopristin a vankomicinre érzékeny E. faecium 92,8%-ával szemben volt aktív, de az E. faecalisnak csak 13,4%-a és az egyéb enterokokkuszoknak 57,1%-a ellen. Az ampicillin továbbra is kezelési lehetőség maradt az E. faecalis (96,5% fogékony) és az egyéb Enterococcus spp. ellen (92,9%), de az E. faecium ellen nem (42,2%). A cefalosporinok, makrolidok és a klindamicin általában nem voltak hatékonyak in vitro. Az egyéb vizsgált szerek közül a legszélesebb spektrumot a klóramfenikol (64,0% fogékony) és a trovafloxacin (73,4%) mutatta az E. faecalis ellen, és ugyanez a két szer plusz doxiciklin az E. faecium ellen (59,0 – 78,3%).
Linezolid aktivitása vancomycin-rezisztens enterococcusokkal szemben. A multicentrikus vizsgálatban izolált enterococcusok (VRE) között a vankomicinrezisztencia viszonylag ritka volt, mindössze 22 törzset (3,5%) mutattak ki. Ezek a törzsek fajonként a következőképpen oszlottak meg (3. táblázat): E. faecalis (hét törzs), E. faecium (14 törzs) és Enterococcus spp., NOS (egy törzs). Csak két ország (Argentína és Brazília) szolgáltatott VRE törzseket. Argentínában 14 VRE izolátumot azonosítottak, amelyek közül egy törzsnek van C fenotípusa, 13 E. faecium törzsnek pedig van A fenotípusa volt. Ezzel szemben Brazíliában csak egy VRE E. faecium (van A) volt, a fennmaradó hét izolátum pedig az E. faecalisban megtalálható van A fenotípusú volt .
A 3. táblázat az öt kiválasztott antimikrobiális korong (linezolid, kinupristin/dalfopristin, ampicillin, klóramfenikol, doxiciklin) körül jelentett zónaátmérő eloszlását mutatja a 22 latin-amerikai VRE vizsgálata során. A linezolid valamennyi zónaátmérője a fogékony tartományban volt (³ 24 mm), ellentétben a 3. táblázatban feltüntetett alternatív szerekkel. A többi szer érzékenységi aránya 40,9% (ampicillin) és 63,6% (klóramfenikol és doxiciklin) között mozgott. A kinupristin/dalfopristin az Argentínából származó VRE E. faecium izolátumok 84,6%-ával szemben volt aktív; a brazil törzs érzékenysége köztes volt. A brazil VRE (E. faecalis) törzsek egyike sem volt érzékeny az újabb streptogramin kombinációra.
Linezolid aktivitás a S. pneumoniae ellen. Az in vitro vizsgálatban szereplő pneumococcus törzseket Etest (AB BIODISK) segítségével vizsgálták, és pontos MIC-eredményeket kaptak 15 log2 hígítási skálán (4. táblázat). A linezolid, a kinuprisztin/dalfoprisztin és a trovafloxacin mind a 339 vizsgált pneumococcus ellen aktív volt az NCCLS töréspontjainak megfelelő vagy azok alatti MIC-értékekkel. E hatásos gyógyszerek mindegyikének aktivitását nem befolyásolta hátrányosan a penicillinnel (4. táblázat) vagy makrolidokkal szembeni rezisztencia (az adatok nem láthatóak). A linezolid MIC50 (0,5 mg/ml) és MIC90 (0,75 mg/ml) értéke nem változott a penicillinre érzékeny, közepes vagy rezisztens S. pneumoniae törzsek esetében (4. táblázat). Ezzel szemben az eritromicin és a ceftriaxon hatékonysága és/vagy spektruma a penicillinnel szembeni rezisztencia növekedésével csökkent. Bár a ceftriaxon legalább 60-szor kevésbé volt aktív a penicillinrezisztens S. pneumoniae törzsekkel szemben, ez a “harmadik generációs” cefalosporin a törzsek 90,0%-a ellen hatásosnak bizonyult (MIC, £ 1 mg/ml) . A makrolidok esetében a penicillinrezisztens pneumococcusok körében a rezisztencia aránya 9,8-ról 35,0%-ra emelkedett.
Linezolid aktivitása más streptococcusokkal szemben. A fennmaradó b-hemolitikus és viridans-csoportú streptococcusokra (98 törzs) vonatkozó MIC-eredményeket összevonták és kumulatív százalékos gátlási táblázatban mutatták be (5. táblázat). Minden linezolid MIC-érték £ 2 mg/ml volt, a MIC50 és MIC90 eredmények pedig 0,5, illetve 1 mg/ml. A trovafloxacin szintén minden törzset gátolt a törésponton belüli vagy az alatti koncentrációban, és csak egy izolátum volt rezisztens a kinupristinnel/dalfopristinnel szemben. A legkevésbé hatékony szer in vitro az eritromicin volt 72,5%-os érzékenységgel, és a penicillin érzékenységi aránya csak 86,7% volt. Valamennyi penicillinrezisztens törzs a viridans-csoportú streptococcus izolátumok közé tartozott. A ceftriaxon érzékenységi aránya 96,9 és 98,0% között mozgott.
Diszkusszió
Az oxazolidinonok kifejlesztése sikeresen kielégítette a problémás, rezisztens Gram-pozitív kokcik hatékony kezelésére alkalmas antimikrobás szerek osztálya iránti igényt . E vizsgálat eredményei megállapítják a linezolid univerzális aktivitását ezekkel a latin-amerikai nemzetek betegeitől izolált Gram-pozitív fajokkal szemben. A korábban közzétett, egyedi vizsgálatokról szóló jelentések megállapították a linezolid hatékonyságának mértékét az enterococcusokkal, staphylococcusokkal és streptococcusokkal szemben, a MIC-értékek szűk tartományában (0,5 – 4 mg/ml) . Ezeket az idézett eredményeket a linezolid spektrumára vonatkozó különböző nemzeti szintű és regionális felügyeleti vizsgálatok is alátámasztották, általában elfogadható referencia-minőségű módszerekkel .
A fehérjeszintézis ellen irányuló egyedi hatásmechanizmus, ahol az oxazolidinon az 50S riboszómális alegységhez kötődve gátolja az iniciációs komplexet, minimalizálja az előzetes kiválasztott mutációk valószínűségét, és nem figyeltek meg keresztrezisztenciát más szerekkel . Azonban a klinikai vizsgálatok során kiterjesztett kemoterápiára linezolid-rezisztens törzsek alakultak ki, különösen a fertőzött bentlakásos eszközökkel rendelkező betegek körében . A linezolid klinikai forgalomba hozatala óta két jelentés is megjelent, amelyekben linezolid-refrakter Enterococcus spp. és egy olyan betegről számoltak be, akinél a S. aureus linezolid MIC értéke > 32 mg/ml volt . A rezisztencia mechanizmusait tanulmányozták, és ezek a szervezetek 23S rRNS gén mutációkat tartalmaznak a G2447U és a G2528U helyen a laboratóriumból származó mutánsok esetében és a G2576U helyen a különböző klinikai esetek között . Ezek a mutációs események ritkák, és a hosszan tartó linezolidkezelésben részesülő betegeket szorosan figyelemmel kell kísérni a rezisztens törzsek kialakulása szempontjából; valójában a mutáns törzsek linezolid MIC értéke csak 8 mg/ml-re emelkedhet (egy log2 hígítással a fogékony töréspont felett), ami minőségi fogékonysági vizsgálati eljárások és reagensek alkalmazását teszi szükségessé. A rezisztenciához vezető mutációs eseményeket már korábban is megfigyelték a glikopeptideket, sztreptogramin kombinációkat , rifampint, makrolidokat és más osztályokat kapó betegek Gram-pozitív kórokozóinál. Továbbá bizonyíték merült fel arra, hogy a linezolid- vagy kinuprisztin/dalfoprisztin-rezisztens enterokokkuszok által okozott környezeti fertőzés nosokomiális fertőzéseken keresztül veszélyeztetheti a betegeket, ahol nem lehetett megállapítani a beteg korábbi oxazolidinon-expozícióját .
Jelenleg Latin-Amerikában a linezolid aktivitása és spektruma volt a legteljesebb a megfigyelt szerek közül, és az oxazolidinonok a multirezisztens Gram-pozitív kokkuszok fertőzési terápiáinak széles skáláján alkalmazhatónak tűnnek. Ennek az alapértékelésnek referenciaként kell szolgálnia az enterococcusok, staphylococcusok és streptococcusok (streptograminok, oxazolidinonok, későbbi generációs fluorokinolonok, új glikopeptidek) elleni újabb szerek minden későbbi vizsgálatához. Függetlenül a linezolid kedvező spektrumától, a terápia irányítása érdekében érzékenységi vizsgálatot kell végezni, és a nem érzékeny tartományú vizsgálati eredményekkel rendelkező törzseket megerősítés és genetikai jellemzés céljából továbbítani kell a referencialaboratóriumoknak. Ez a körültekintő gyakorlat szükségesnek tűnik annak megakadályozására, hogy a hamis rezisztenciainformációk negatívan befolyásolják az újabb szerek alkalmazását, mint például a kinupristin/dalfopristin esetében leírtak .
A köszönetnyilvánítás
A társszerzők köszönetet mondanak az alábbi személyeknek a kézirat elkészítésében és a vizsgálat végrehajtásában nyújtott segítségükért: K. Meyer, M. Adelman, G. Wilton és J. Schentag. Ezt a tanulmányt a Pharmacia & Upjohn oktatási/kutatási támogatása finanszírozta.
1. Chen D.K., McGeer A., de Azavedo J.C., et al. A Streptococcus pneumoniae csökkent fogékonysága fluorokinolonokkal szemben Kanadában. N Engl J Med 1999; 341:233-9.
2. Cormican M.G., Jones R.N. Gram-pozitív baktériumok újonnan kialakuló rezisztenciája az antimikrobiális szerekkel szemben. Enterococcusok, staphylococcusok és nem pneumococcus sztreptococcusok. Drugs 1996;51(Suppl 1):6-12.
3. Fridkin, S.K. Vancomycin-intermediate és -rezisztens Staphylococcus aureus: Amit az infektológusnak tudnia kell. Clin Infect Dis 2001;32:108-15.
4. Hiramatsu K., Aritaka N., Hanaki H., et al. Dissemination in Japanese hospitals of strains of Staphylococcus aureus heterogeneously resistant to vancomycin. Lancet 1997;350:1670-3.
5. Klugman K.P., Feldman C. Penicillin- és cefalosporin-rezisztens Streptococcus pneumoniae. Újonnan megjelenő kezelés egy újonnan megjelenő problémára. Drugs 1999; 58:1-4.
6. Moellering, R.C. Vankomicin-rezisztens enterococcusok. Clin Infect Dis 1998;26:1196-9.
7. Sader H.S., Jones R.N., Ballow C.H., et al. Antimicrobial susceptibility of quinupristin/dalfopristin tested against Gram-positive cocci from Latin America: A globális SMART (GSMART) megfigyelési tanulmány eredményei. Br J Infect Dis 2001;5:21-31.
8. Jones R.N., Hare R.S., Sabatell, F.J., et al. Az evernimicin (SCH 27899), egy új oligoszacharid in vitro Gram-pozitív antimikrobiális aktivitása más antimikrobiális szerekkel összehasonlítva: Egy multicentrikus nemzetközi vizsgálat. J Antimicrob Chemother 2001;47:15-25.
9. Chow J.W., Donahedian S.M., Zervos M.J. A kinupristinnel/dalfopristinnel szembeni fokozott rezisztencia kialakulása az Enterococcus faecium bakterémia terápiája során. Clin Infect Dis 1997;24:90-1.
10. Cereda R.F., Sader H.S., Jones R.N., et al. Egy brazil csontvelőátültetett betegből izolált, vancomycinnel és teicoplaninnal szemben rezisztens Enterococcus faecalis (Van A fenotípus). Br J Infect Dis 2001;5:40-6.
11. Jones R.N. Az antimikrobiális rezisztencia alapkutatásának, oktatásának és felügyeletének felmerülő igényei: Problémák az Amerikai Mikrobiológiai Társaság Antibiotikum-rezisztenciával foglalkozó munkacsoportjának jelentésében. Diagn Microbiol Infect Dis 1996;25:153-61.
12. Brickner S.J., Hutchinson D.K., Barbachyn M.R., et al. Az U-100592 és U-100766, két oxazolidinon antibakteriális szer szintézise és antibakteriális aktivitása a multirezisztens Gram-pozitív bakteriális fertőzések lehetséges kezelésére. J Med Chem 1996;39:673-9.
13. Diekema D.J., Jones R.N. Oxazolidinonok: A review. Drugs 2000;59:7-16.
14. Fines M., Leclercq R. A linezolid aktivitása a fehérjeszintézis-gátlóval szembeni rezisztenciát biztosító génekkel rendelkező gram-pozitív kokcik ellen. J Antimicrob Chemother 2000;45:797-802.
15. Rybak M.J., Cappelletty D.M., Moldovan T., et al. Az eperezolid (PNU-100592) és linezolid (PNU-100766) oxazolidinon vegyületek összehasonlító in vitro aktivitása és posztantibiotikus hatása a vankomicinnel szemben Staphylococcus aureus, koaguláz-negatív staphylococcusok, Enterococcus faecalis és Enterococcus faecium ellen. Antimicrob Agents Chemother 1998;42:721-4.
16. Shinabarger D. Az oxazolidinon antibakteriális szerek hatásmechanizmusa. Exp Opin Invest Drugs 1999; 8:1195-202.
17. Zurenko G.E., Yagi B.H., Schaadt R.D., et al. Az U-100592 és U-100766, új oxazolidinon antibakteriális szerek in vitro aktivitása. Antimicrob Agents Chemother 1996;40:839-45.
18. Slee A.M., Wuonola M.A., McRipley R.J., et al. Oxazolidinones, a szintetikus antibakteriális szerek új osztálya: A DuP 105 és a DuP 721 in vitro és in vivo aktivitása. Antimicrob Agents Chemother 1987;31:1791-7.
19. Gemmell C.G. Különböző klinikai izolátumok érzékenysége a linezolidra: Egy európai országok közötti összehasonlítás. J Antimicrob Chemother 2001;48:47-52.
20. Mouton J.W., Jansz A.R. A DUEL tanulmány: A linezolid és más antibiotikumok összehasonlítása több központban végzett in vitro értékelés Hollandiában. Clin Microbiol Infect 2001;7:486-91.
21. Jones R.N., Ballow C.H., Biedenbach D.J., et al. A linezolid hatásspektrumának többlaboratóriumi értékelése Kirby-Bauer korongdiffúziós módszerrel: Jelentés a Zyvox antimikrobiális hatékonysági vizsgálatról (ZAPS) az Egyesült Államokban. Diagn Microbiol Infect Dis 2001;40:59-66.
22. Nemzeti Klinikai Laboratóriumi Szabványügyi Bizottság. Antimikrobiális lemezes érzékenységi tesztek teljesítményszabványai: Hetedik kiadás: M2-A7 jóváhagyott szabvány. Wayne, PA: NCCLS, 2000.
23. Nemzeti Klinikai Laboratóriumi Szabványügyi Bizottság. Módszerek aerob módon szaporodó baktériumok dillúciós antimikrobiális érzékenységi vizsgálatára. M7-A5 dokumentum. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Wayne, PA:NCCLS, 2000.
24. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Az antimikrobiális érzékenységi vizsgálatok teljesítményszabványa. M100-S12 dokumentum. Wayne, PA:NCCLS, 2002.
25. European Committee on Antibiotic Susceptibility Testing (Európai Bizottság az antibiotikum-érzékenység vizsgálatára). EUCAST végleges E. Def 4.1. dokumentum: Linezolid töréspontok. Clin Microbiol Infect 2001;7:284.
26. Biedenbach D.J., Jones R.N. Lemezdiffúziós teszt értelmezési kritériumai és minőségellenőrzési ajánlások a linezolid (U-100766) és az eperezolid (U-100592) vizsgálatához kereskedelmi forgalomban kapható reagensekkel. J Clin Microbiol 1997;35:3198-3202.
27. Henwood C.J., Livermore D.M., Johnson A.P.,et al. 24 brit kórházból származó Gram-pozitív kokkusok érzékenysége antimikrobiális szerekkel, beleértve a linezolidot is. J Antimicrob Chemother 2000;46:931-40.
28. Zurenko G.E., Todd W.M., Hafkin B., et al. Linezolid-rezisztens Enterococcus faecium kialakulása két linezoliddal kezelt, könyörületes felhasználású programban részt vevő betegnél. In Program and Abstracts of the 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Toronto, Canada, 1999. Absztrakt 848, 118. o. Amerikai Mikrobiológiai Társaság, Washington, D.C., 1999.
29. Gonzales R.D., Schreckenberger P.C., Graham M.B., et al. Linezolidra rezisztens vancomycin-rezisztens Enterococcus faecium okozta fertőzések. Lancet 2001;357:1179.
30. Tsiodras S., Gold H.S., Sakoulas G., et al. Linezolid rezisztencia a Staphylococcus aureus egy klinikai izolátumában. Lancet 2001;358:207-8.
31. Jones R.N., Della-Latta P., Lee L.V., Biedenbach D.J. Linezolid rezisztens Enterococcus faecium izolálva egy olyan betegből, aki korábban nem volt kitéve oxazolidinonnak: Jelentés a SENTRY antimikrobiális felügyeleti programból. Diagn Microbiol Infect Dis 2002;42:137-9.
32. Willey B.M., Jones R.N., McGeer A., et al. Gyakorlati megközelítés a klinikailag releváns Enterococcus fajok azonosításához. Diagn Microbiol Infect Dis 1999;34:165-71.