A Macula Densa-ból származó prosztanoidok újonnan kialakuló funkciói

Lásd a kapcsolódó cikket, pp 1047-1054

A Macula densa (MD) sejtek a vese fő sejtjei, amelyek kulcsfontosságú érzékelő és szabályozó funkciókat töltenek be a testfolyadék, az elektrolit homeosztázis és a vérnyomás fenntartásában. Az MD-sejtek stratégiailag a distalis nefronban, a glomerulus bejáratánál helyezkednek el, a juxtaglomeruláris apparátus (JGA) tubuláris komponenseként, amely fontos veseanatómiai hely, amely szabályozza a vese hemodinamikáját, a glomeruláris filtrációt és a renin felszabadulását (a renin-angiotenzin rendszer aktiválása). Fontosságuk ellenére az MD-sejtek rejtélyes vesesejt-típusnak számítottak, főként azért, mert alacsony számuk (csak ≈20 sejt nefrononként) és viszonylagos hozzáférhetetlenségük miatt nehezen tanulmányozhatók. Ezért az MD-vel kapcsolatos ismereteink e sejtek hagyományos funkcióira korlátozódnak: a distalis tubuláris folyadék mikrokörnyezetében bekövetkező változások (tubuláris só, metabolitok és áramlás) érzékelésére, valamint a tubulovaszkuláris keresztbeszélgetéshez szükséges parakrin mediátorok előállítására és felszabadítására, amelyek az afferens artériás érösszehúzódást (tubuloglomeruláris visszacsatolás) és a reninszekréciót szabályozzák.1-4 Az MD tubuláris sóérzékelése magában foglalja az apikális NaCl-transzportot a furoszemid-érzékeny Na:2Cl:K kotranszporteren (NKCC2) keresztül, amely az elsődleges NaCl-bemeneti mechanizmus ezekben a sejtekben. Valójában az MD-mediált reninfelszabadulás klasszikus jellemzője a furoszemid vagy más hurokdiuretikumok általi hatékony stimuláció.1,2 Az MD-mediált reninfelszabadulás jelátvitelének downstream elemei közé tartozik a p38, az extracellulárisan szabályozott kináz 1/2, a mitogén-aktivált protein kinázok, a ciklooxigenáz-2 (COX-2), a mikroszomális prosztaglandin-E-szintáz, valamint a prosztaglandin-E2 (PGE2) szintézisének és felszabadulásának alacsony tubuláris só által kiváltott és NKCC2 által közvetített aktiválása ezekben a sejtekben.5 A PGE2 az MD-mediált reninfelszabadulás klasszikus parakrin mediátora, amely elsősorban a juxtaglomeruláris reninsejtek PGE2-receptorainak EP4-es altípusára hat (ábra).2

A JGA legfontosabb és közvetlen MD partnersejtje, a renintermelő juxtaglomeruláris sejt az elmúlt években jelentős figyelmet kapott. A szervezet folyadék- és elektrolit-homeosztázisát veszélyeztető különféle stresszingerek növelik a keringő renint és aktiválják a renin-angiotenzin rendszert, a szisztémás védekező mechanizmusok egyik első vonalát, a renint expresszáló és felszabadító juxtaglomeruláris sejtek számának növelésével az afferens arteriola (JGA) terminális részében. Az uralkodó vesefiziológiai paradigma szerint a juxtaglomeruláris sejtek toborzása magában foglalja a renin dedifferenciálódását és újrakifejeződését az afferens arteriole érrendszeri simaizomsejtjeiben, amelyek a renin sejtvonalhoz tartoznak.6,7,7 A juxtaglomeruláris sejtrekrutációnak ezt a klasszikus paradigmáját azonban nemrégiben megkérdőjelezte annak kimutatása, hogy a felnőtt vesében létező CD44+ mesenchymális őssejt-szerű sejtek a testfolyadék- és sóvesztésre válaszul a juxtaglomeruláris területre rekrutálódnak és reninsejtekké differenciálódnak.8 Egy másik tanulmány kimutatta, hogy a renin vonalhoz tartozó sejtek a podociták és a parietális epithelsejtek progenitorai glomeruláris betegségben, és fokozhatják a glomeruláris regenerációt.9 Ezek a tanulmányok új korszakot nyitottak a reninsejtek kutatásában, és új kapcsolatokat hoztak létre a reninsejtet érintő vese őssejtek/progenitorsejtek, a vesefiziológia és a vesebetegségek között. Az ezekből a vizsgálatokból eredő számos izgalmas kérdés egyike az, hogy mi szabályozza a vese őssejtek toborzását a JGA-ba?

Ebben a számban Yang és munkatársai10 beszámolnak új tanulmányukról, amely ezt a kérdést járta körül. A fent említett közelmúltbeli munkájuk logikus kiterjesztéseként (a CD44+ mesenchymasejtek JGA-ba történő toborzásáról8) ugyanez a kutatócsoport azt feltételezte, hogy a krónikus nátriummegvonás MD-eredetű PGE2-n keresztül serkenti a vese CD44+ sejtek aktiválódását, migrációját és juxtaglomerularis reninsejtekké történő differenciálódását. Először in vitro megközelítést alkalmaztak, és izolált CD44+ sejteket kokultúráztattak egy MD-sejtvonallal. A táptalaj NaCl-tartalmának csökkentése indukálta az MD sejtek PGE2-termelését és a CD44+ sejtek migrációját, amelynek hatását a COX-2 vagy az EP4 receptor farmakológiai blokkolása gátolta.10 Emellett a CD44+ sejtekhez adott PGE2 növelte a sejtek migrációját és az EP4 receptoron keresztül indukálta a renin expresszióját.10 Másodszor, a kutatók in vivo kísérleti modellt alkalmaztak, és megállapították, hogy a vese CD44+ sejtjeinek a JGA-ba történő toborzását, amelyet étrendi nátriumkorlátozás és furoszemid kezelés aktivált, vad típusú egerekben a COX-2 gátló rofecoxib kezeléssel és az EP4 receptor hiányával mérsékelték.10 Összességében ez a tanulmány új betekintést nyújt a juxtaglomeruláris sejtek toborzásának élettanilag és patológiailag fontos mechanizmusába, és új kulcsfontosságú szereplőket azonosít ebben a folyamatban: A PGE2/EP4 jelátviteli tengely MD-szabályozása és a vese CD44+ mesenchymális őssejt-szerű sejtek mint effektorok. Meg kell jegyezni, hogy bár az in vitro sejtadatok erősen utalnak az MD-sejtek szerepére, az MD-sejtek specifitását és a PGE2 eredetét a jelen in vivo vizsgálatokban nem sikerült egyértelműen bizonyítani. A jövőbeli kísérleteknek tovább kell tisztázniuk az MD-eredetű prosztanoidok és valószínűleg más tényezők szerepét a vese őssejtek által közvetített juxtaglomeruláris sejtrekrutációban in vivo. Ettől függetlenül Yang és munkatársai10 jelenlegi eredményei jelentős előrelépést jelentenek a vesefiziológia és a vese őssejtek területén.

Mivel az MD-ból származó PGE2 jelentősége a renin felszabadulásában jól ismert, teljesen logikus, hogy az MD a vese őssejtek felé irányuló PGE2/EP4 jelátvitelen keresztül a juxtaglomeruláris sejtek rekrutációját is szabályozza. A kis MD-sejt plakk stratégiai anatómiai lokalizációja a glomerulus vaszkuláris bejáratánál, valamint a COX-2 és a mikroszomális prosztaglandin-E-szintáz MD-specifikus expressziója, amely a PGE2 pontszerű forrását biztosítja, összhangban van egy PGE2-dózisgradiens kialakulásával a vesekéregben, amely aktiválja és a JGA epicentruma felé irányítja a vese őssejtek migrációját. Számos korábbi vizsgálat eredményei alátámasztják az MD-eredetű prosztanoidok őssejtekre ható új funkcióját. Például a PGE2-nek az EP4-receptoron keresztül a célsejtre gyakorolt parakrin hatása az ős- és progenitorsejtek mozgásának jól ismert mechanizmusa számos szövetben.11 A COX-2 és termékei szintén ismertek, mint az embrionális nefrogenezis fontos tényezői. Kimutatták, hogy a COX-2 részleges genetikai kiiktatása vagy kémiai gátlói gátolják a glomerulogenezist12. Nagyon remélhető, hogy a jövőbeni vizsgálatok még több fényt fognak vetni a titokzatos MD sejtek ezen újonnan keletkezett funkcióira.

Lábjegyzetek