A Myo-Inositol és D-Chiro-Inositol kombinált terápia javítja az endokrin paramétereket és az inzulinrezisztenciát PCOS fiatal túlsúlyos nőknél

Abstract

Bevezetés. A myo-inozitol (MI) és a D-chiro-inozitol (DCI) kombinációját tartalmazó terápia hatásait vizsgáltuk policisztás ovárium szindrómában (PCOS) szenvedő fiatal túlsúlyos nőknél, akiket oligo- vagy anovuláció és hiperandrogenizmus jellemez, ami inzulinrezisztenciával korrelál. Módszerek. A PCOS által érintett 46 beteget vettünk fel, és véletlenszerűen két csoportba, az A és a B csoportba soroltuk őket, akiket az MI és a DCI társításával kezeltünk, 40 : 1 arányban, vagy placebóval (folsavval) hat hónapon keresztül. Így elemeztük a kezelés előtti és utáni FSH, LH, 17-béta-ösztradiol, szexhormon-kötő globulin, androsztenedion, szabad tesztoszteron, dehidroepiandroszteron-szulfát, HOMA-index, valamint az éhomi glükóz és inzulin szintjét. Eredmények. Az LH, a szabad tesztoszteron, az éhgyomri inzulin és a HOMA-index statisztikailag szignifikáns csökkenését csak az MI plusz DCI kombinált terápiával kezelt csoportban regisztráltuk; ugyanezen betegeknél a 17-béta-ösztradiol szintjének statisztikailag szignifikáns emelkedését figyeltük meg. Következtetések. Az MI plus DCI kombinált terápia hatékonyan javítja az endokrin és metabolikus paramétereket fiatal, elhízott, PCOS-ben szenvedő nőknél.

1. Bevezetés

A policisztás ovárium szindróma (PCOS) heterogén szindróma, amely egyre több reproduktív korú nőt érint, és amelyet három különböző tényező alapján diagnosztizálnak: oligo- vagy anovuláció, klinikai/biokémiai hiperandrogenizmus és policisztás petefészek, amelynél az ultrahangvizsgálat során minden petefészekben ≥12 mm átmérőjű tüsző és/vagy megnövekedett petefészek térfogat (>10 ml) jelenlétét mutatják ki. A PCOS olyan betegeket érintett, akiknél menstruációs rendellenesség, majd sok esetben meddőség és hangulati zavarok, például szorongás és depresszió következett be . Bár a PCOS patogenezise még mindig nem tisztázott, az inzulinrezisztencia (IR) és az ebből következő hiperinsulinaemia elsődleges kiváltó oknak tekinthető, mind az elhízott, mind a sovány nőknél ebben a szindrómában . Valóban, az IR által kiváltott hiperinsulinaemia a PCOS elhízott nők nagyjából 80%-ában fordul elő, mint a PCOS sovány nők 30-40%-ában , ami arra utal, hogy az IR független, de az elhízás is súlyosbítja; ez utóbbi olyan fokozó tényezőnek tekinthető, amely pozitívan korrelál a multifaktoriális szindrómával . Feltételezték, hogy a PCOS-ben szenvedő betegeknél a megváltozott inzulin jelátvitel generálhatja az IR-t, ami viszont rendellenes petefészek szteroidogenezist okoz , így számos inzulinérzékenyítő vegyületet javasoltak a PCOS lehetséges biztonságos és hatékony hosszú távú kezelésére . E gyógyszerek közül a metformin bizonyult a legtöbbet használt és vizsgált gyógyszernek, még akkor is, ha ez a molekula túlnyomórészt puffadásból, hányingerből és hasmenésből álló gasztrointesztinális kellemetlenségekkel jár . Érdekes és ígéretes eredmények születtek két inozitol-sztereoizomerre, például a myo-inozitolra (MI) és a D-chiro-inozitolra (DCI) összpontosítva, amelyek inzulin-közvetítőként viselkednek . Inzulin másodlagos hírvivőként mindkét molekula részt vesz a különböző szövetek inzulinérzékenységének növelésében az anyagcsere- és peteérési funkciók javítása érdekében . Különösen alacsony dózisban a DCI helyreállítja a normál inzulinérzékenységet a tipikus inzulin célszövetekben, csökkenti a keringő inzulint és androgéneket, és fokozza az ovuláció gyakoriságát. Ezzel szemben az MI elsősorban a petefészek szintjén fejti ki kedvező hatását, ahol nagymértékben koncentrálódik, egyrészt fokozza az inzulinmintát, másrészt közvetlenül hat számos petefészekfunkcióra, beleértve a szteroidogenezist is . Egyes szerzők azt feltételezték, hogy a PCOS-ban szenvedő, IR-ben szenvedő nőknél a petefészekben az MI/DCI arány kiegyensúlyozatlanságát mutatják, ami DCI-túltermelést és viszont MI-hiányt eredményez, ami megmagyarázná a túlzott androgén bioszintézist. Más szerzők ehelyett azt javasolták, hogy a PCOS-betegek megnövekedett androgénszintje a csökkent MI/DCI-hez kapcsolódhat. Facchinetti és munkatársai egy közelmúltbeli tanulmányukban felfedezték, hogy a fiziológiás MI/DCI arány 40 : 1, és erre a megállapításra, valamint a két sztereoizomer sajátos viselkedésére alapozva megvizsgáltuk egy olyan terápia hatásait, amely az MI-t és a DCI-t 40 : 1, szemben a placebóval, annak érdekében, hogy javítson néhány klinikai eredményt PCOS-ben szenvedő fiatal, túlsúlyos nőknél.

2. Módszerek

2.1. Hogyan kezeljük a PCOS-t? Betegek és a vizsgálat felépítése

Ez a randomizált, kontrollált vizsgálat 46 elhízott nőt vett fel, akiket a rotterdami kritériumok szerint PCOS érintett . Valamennyi nőt a Pisai Egyetem Klinikai és Kísérleti Orvostudományi Tanszékén vették fel. A vizsgálatból kizárták a cukorbetegeket, a dohányosokat és az alkoholfogyasztókat. Miután minden beteg írásos beleegyezését adta a vizsgálatba való bekapcsolódáshoz, véletlenszerűen két csoportba, az A és a B csoportba osztották őket. Az A csoportban 21 nő kapott MI plusz DCI kombinált kezelést 40 arányban: 1 (a két izomer fiziológiás aránya a szervezetben) lágy gélkapszulában, amely 550 mg MI-t, 13,8 mg DCI-t és 200 μg folsavat (INOFOLIC® COMBI, LO.LI.PHARMA) tartalmazott naponta kétszer. A B csoport, 25 nővel, naponta kétszer ugyanannyi folsavat (200 μg) kapott, mint a placebo. A kezeléseket hat hónapon keresztül végezték. A vizsgálat kezdetén minden páciens a menstruációs ciklus tüszőfázisában volt.

2.2. A folsavtartalom és a folsavtartalom. A vizsgálat mérései

Minden betegnél értékelték az FSH, LH, 17-béta-ösztradiol (E), nemi hormon kötő globulin (SHBG), androsztenedion, szabad tesztoszteron és dehidroepiandroszteron-szulfát (DHEAS) szintjét a kiinduláskor és a hat hónapos MI plus DCI társítással vagy placebóval végzett kezelés után. Az FSH- és LH-szérumszinteket immun-enzimatikus teszttel (Access Immunoassay System, hLH, hFSH, Beckman Coulter, Brea, CA, USA) mutatták ki. Az ösztradiolszinteket kompetitív immunpróba segítségével mértük (Access Immunoassay System, Estradiol, Beckman Coulter, Brea, CA, USA). Az SHBG-szinteket immunoassay-vel (Access Immunoassay System, SHBG, Beckman Coulter, Brea, CA, USA) mutattuk ki. Az androsztendion szérumszintjét hagyományos immun-enzimatikus teszttel mértük (Access Immunoassay System, androstenedione, Beckman Coulter, Brea, CA, USA). A szabad tesztoszteron szérumszintjét immun-enzimatikus teszttel mértük (Access Immunoassay System, szabad tesztoszteron, Beckman Coulter, Brea, CA, USA). A DHEAS-t hagyományos immunpróbával mértük (Access Immunoassay System, DHEAS, Beckman Coulter, Brea, CA, USA). Az inzulinrezisztenciát az éhgyomri glükóz és az inzulin meghatározásán kívül a Homeostasis Model Assessment (HOMA) segítségével mértük, azonos időzítéssel és módszerekkel. A kiindulási időpontban és a hat hónapos kezelési időszak után hasonló körülmények között vett vérmintákat 2000 × g-nél 4°C-on 15 percig tartó centrifugálással választottuk szét, és a nyert szérumot a gyűjtéstől számított egy órán belül -20°C-on tároltuk. Az elemzés előtt az összes szérummintát felolvasztottuk és teljesen összekevertük.

2.3. Statisztikai elemzés

A közölt adatok átlagértékek ± standard eltérés (SD). Páros -próbát alkalmaztunk a változók közötti különbségek azonosítására a kiinduláskor és a hat hónapos MI plusz DCI, illetve placebo kezelés után. A különbségeket <0.05.

3. Eredmények és megbeszélés

A vizsgálat célja annak vizsgálata volt, hogy az MI és DCI kombinált terápia 40 : 1 kombinációja javíthatja a PCOS diagnózissal rendelkező elhízott nők endokrin profilját és inzulinrezisztenciáját. Ennek a kérdésnek a megválaszolása érdekében 46, e szindrómában érintett fiatal elhízott beteget, akiknek jellemzőit az 1. táblázatban foglaltuk össze, véletlenszerűen két csoportba soroltunk, majd MI-vel és DCI-vel kezeltük őket 40 : 1 vagy placebóval hat hónapon keresztül. Az inzulinrezisztenciát, amelyet a HOMA-index, az éhgyomri inzulin és az éhgyomri glükóz értékelt, valamint a hormonális paramétereket a kiindulási időpontban és a hat hónapos terápia után határozták meg. Amint az a 2. táblázatban látható, megfigyeltük, hogy a kiindulási értékekhez képest csak az MI plusz DCI kombinált terápia hozta jelentősen egyensúlyba ezen betegek endokrin és metabolikus profilját, javítva az inzulinrezisztenciát és az ultrahanggal sikeresen rögzített ovulációs funkciót. Ami azt illeti, az LH- és a szabad tesztoszteronszintek csökkentek a kombinált kezelést követően, visszaszorítva a hiperandrogenizmust, és még az inzulinrezisztencia markerei, a HOMA-index és az éhgyomri inzulin is jelentősen csökkentek. Másrészt az E és az SHBG jelentősen emelkedett, ami az ovulációs képesség helyreállítását mutatja. A placebóval kezelt B csoportban nem jelentettek releváns változásokat ezekben a nemi hormonokban, és a kezelés után sem az A, sem a B csoportban nem észleltek jelentős változásokat a BMI, az FSH, az androsztenedion, a DHEAS és az éhgyomri glükóz tekintetében. Fontos, hogy az MI plusz DCI kombinált terápia során nem észleltek releváns mellékhatást. Összességében ezek az eredmények bizonyították az MI plusz DCI kombinált terápia klinikai jelentőségét a PCOS metabolikus és reproduktív aspektusainak korrekciója szempontjából, és nagymértékben összhangban vannak az MI, DCI és a PCOS-szel való kapcsolatukról szóló két nemzetközi konszenzuskonferencián megvitatott kérdésekkel. A PCOS olyan szindróma, amelynek patogenezise még mindig nagyrészt tisztázatlan, annak ellenére, hogy számos etiológiai tényező bizonyítottan szerepet játszik. Meggyőző bizonyítékok állítják az inzulinrezisztencia és/vagy a kompenzációs hiperinsulinaemia központi szerepét ebben a szindrómában ; ezek ugyanis mind közvetlenül (a petefészek androgéntermelésének fokozása), mind közvetve (a máj SHBG szintézisének modulálása) szorosan hozzájárulnak a hiperandrogenizmus kialakulásához, amely a PCOS által érintett betegek egyik fő jellemzője, különösen a túlsúlyos nők esetében. Mindazonáltal az irodalmi eredmények következetesen kimutatták, hogy a PCOS-szal diagnosztizált nőknél az MI és/vagy DCI szöveti elérhetőségének és/vagy felhasználásának hiánya valószínűleg hozzájárulhat a szindrómára jellemző IR-hez . A két inozitol sztereoizomer, az MI és a DCI, amelyek inzulinérzékenyítőként működnek, bizonyítottan pozitívan befolyásolják a PCOS betegek klinikai kórelőzményét, javítva endokrin és metabolikus profiljukat mind önmagukban, mind kombinációban . A DCI önmagában, alacsony dózisban helyreállíthatja a normális inzulinérzékenységet a tipikus inzulin célszövetekben, ami az ovulációs gyakoriság fokozódását idézi elő, ami az általánosan javuló inzulinérzékenységnek és a keringő inzulin és androgének csökkenésének tulajdonítható. Ezzel szemben az MI elsősorban a petefészek szintjén fejti ki kedvező hatását, egyrészt fokozza az inzulinmintát, másrészt közvetlenül hat számos petefészekfunkcióra, többek között a szteroidogenezisre . A két inozitol sztereoizomer eltérő módon történő glükózanyagcsere-szabályozó képességét (a DCI elősegíti a glikogénszintézist, míg az MI támogathatja a glükózsejtek felvételét) tükrözi a szövetekben való eltérő koncentrációjuk: míg a DCI nagymértékben koncentrálódik a glikogéntároló szövetekben (máj, izmok és zsír), az MI nagyobb mennyiségben fordul elő azokban a szövetekben, amelyek nagy mennyiségű glükózt igényelnek, mint például az agy, a szív vagy a petefészek . Ezen ismeretek alapján a fiziológiás plazmaarányukban (MI/DCI 40 : 1) az MI és a DCI kombinált terápiája tűnik a legmegfelelőbb klinikai megközelítésnek a két inozitol-sztereoizomer által kifejtett pozitív hatások integrálására.

4. Conclusions

The data reported are encouraging and they offer therapeutic options to the first-line treatments in PCOS women with moderate or severe hyperandrogenism and/or menstrual abnormalities, which are represented by metformin as well as by oral contraceptives. Ezek a vegyületek hatékonyan elnyomják az LH felszabadulását és a petefészek ebből következő androgéntermelését; emellett növelik a nemi hormon kötő fehérje szintézisét, csökkentve a keringő szabad androgének szintjét . Sajnos, ha a beteg célja az ovuláció helyreállítása a fogamzás érdekében, a fogamzásgátlók nem a követendő klinikai stratégia. Továbbá a fogamzásgátlók tartós alkalmazása hat hónapos kezelés után növelheti a homociszteinszintet , valamint a vénás tromboembólia kockázatát . Ami a metformint illeti, a hosszú távú kezelés után számos gasztrointesztinális mellékhatást (hasmenés, hányinger, hányás és hasi puffadás) és metabolikus szövődményt mutattak ki. Mindezen okok miatt, bár több, nagyobb számú betegen és nagyobb statisztikai szignifikanciával végzett vizsgálatra van szükség e feltűnő utókezelési eredmények megerősítéséhez, az inozitol sztereoizomerek biztonságos kombinált alkalmazása nagyrészt megfelelőnek tűnik, és érvényes klinikai megközelítést jelenthet a PCOS kezelésében.

Abbreviations

Competing Interests

The authors declare that there are no competing interests regarding the publication of this paper.