A nátrium DL-3-hidroxibutirát alkalmazása súlyos akut neuro-metabolikus kompromisszumban öröklött ketontest-szintetikus rendellenességben szenvedő betegeknél

április 26, 2021admin

Az S DL-3-OHB alkalmazását intézményünk gyógyászati gyógyszer- és etikai bizottsága engedélyezte. A sürgősségi beadásról és a folyamatos ellátásról szóló értesítés minden esetben az ausztrál szövetségi kormány Therapeutic Goods Administration (TGA) speciális hozzáférési rendszerén keresztül történt. A TGA az USA-ban működő Food and Drugs Administration (FDA) szabályozó szervéhez hasonlóan működik. Ezt a vizsgálatot a Sydney Children’s Hospitals’ Network etikai bizottsága jóváhagyta, és a betegtől vagy gondviselőtől az életkornak megfelelően tájékozott beleegyezést kértek. A jelentés retrospektív kórlap-áttekintést tartalmaz.

A vizelet szerves savszintjét kvalitatív módon gázkromatográfiás tömegspektrometriával (GC/MS) (QP-2010 Ultra, Shimadzu Corp., Japán) elemezték, miután a vizeletmintákat a korábban leírtak szerint oldószeres extrakcióval és trimetilszililil-származékosítással extrahálták. Az alulivatizált plazma acilkarnitin szintjét ultra-nagy teljesítményű folyadékkromatográfia-tandem tömegspektrometria (UPLC-MS/MS) (Xevo TQ-S Acquity UPLC, Waters, USA) segítségével elemezték . A leukocitákon és fibroblasztokon végzett CPT II enzimelemzés a Demaugre és munkatársai (1991) módosított változatán alapult, nem radioaktív szubsztrátokat használva. A fehérjetartalmat bicinchoninic assay (BCA) segítségével határozták meg.

I. eset

Az I. eset egy nem vérszerinti kaukázusi szülők nem vérszerinti gyermeke, aki koraszülöttként született, és életének második napján hipoglikémiás epizódot szenvedett. A megnövelt táplálási gyakoriság ellenére a harmadik napon hipotermia alakult ki nála, és empirikusan szepszisben szenvedő gyermekként kezelték intravénásan 10%-os dextrózzal és antibiotikumokkal. A 4. napon, a kifejezett anyatej visszaállítása után letargikus lett, apnoés epizóddal és rohamokkal. A vérgázok alapján a pH 7∙51 (7∙35-7∙45), a pCO2 23 mmHg (32-45), a szérum ammónia 800 μmol/l (10-80) volt. A csecsemőt ismét szájon át nullára helyezték, újra 10%-os dextrózzal kezdték kezelni, fenobarbitont adtak neki betöltő dózist, és beutalták egy tercier metabolikus osztályra. A szérum ammónia és a vérgázok 24 óra alatt minden kiegészítő ammóniacsökkentő terápia nélkül normalizálódtak. A vizelet kezdeti szerves savai jelentős közepes és hosszú láncú dikarbonsavuriát jeleztek, ketonok termelődésének bizonyítéka nélkül, ami a hosszú láncú MFAO-rendellenesség feltételezett diagnózisára utal. A kezdeti táplálás az ötödik napon 90% glükózpolimerből és 10% kifejezett anyatejből állt, 300 mg/kg/nap kiegészítő S DL-3-OHB-val (Special Products Ltd., UK – (Veriton Pharma)). A hatodik napon a csecsemő állapota többszervi elégtelenséggel romlott, amely súlyos szívműködési zavarokat, 16%-os (28-45) frakcionált rövidülést, májműködési zavarokat és görcsrohamokat jelentett, ezért a táplálást abbahagyták, görcsoldót kezdtek adni neki, és invazív lélegeztetéssel lélegeztették. Az S DL-3-OHB-t azonban 600 mg/kg/nap dózisban folytatták. Az agyi MRI kiterjedt fehérállomány-változásokat mutatott (1a. ábra). A szénhidrát- és MCT-alapú takarmányokat (Polyjoule, illetve Monogen, Nutricia Ltd., USA), amelyek korlátozták a hosszú szénláncú táplálékzsírok < 5%-át a teljes energiabevitelben, óvatosan vezették be a hetedik napon az 1a. táblázat szerint. A szív frakcionált rövidülése a kilencedik napon 41%-ra javult, és ezt követően folyamatosan javult, a kilencedik napon extubálták, és a huszonharmadik napon önállóan táplálkozva hazaengedték. A fejlődés korai mérföldkövei normálisak voltak, és jelenleg 9 éves, normál általános iskolába jár, kiegészítő támogatással figyelemhiányos hiperaktivitási zavar és enyhe tanulási nehézségek miatt. A 2 éves korában elvégzett agyi MRI-felvételen helyreállt a kép (1b. ábra). A diagnózist később megerősítették a bőr fibroblasztok zsíroxidációs fluxusvizsgálataival, amelyek vagy CACTD-re vagy CPT2D-re utaltak, a CPT2 leukocita-aktivitása pedig normális volt (a CPT2 aktivitása 93% a kontrollokhoz képest.) A későbbi molekuláris vizsgálatok c.326 + 1 delG mutációt és c.50G > SLC25A20 ismeretlen jelentőségű C variánsát mutatták ki. Korabeli ágy melletti ketonméréseket nem végeztek.

Táblázat 1. Az egyes esetek energiabevitele az intenzív osztályra való felvétel napján, elkülönítve az intravénás (intravénás) és a becsült étkezési energia és az összes energia az 1a, CACTD, 1b HMGCL2D és 1c CPT2D eset esetében. Az újszülöttek és csecsemők becsült energiaszükséglete 100 Kcal / Kg /nap, az 1B serdülőkori eset esetében pedig körülbelül 50 Kcal / Kg /nap

2. eset

A 2. eset nem vér szerinti szlovák szülők második fiúgyermeke volt. Születése és csecsemőkora eseménytelenül telt, négy hónap után jelentkezett hipoglikémiával, miután az anyatejről tápszerre váltott. A HMGCL2D-t a tipikus biokémia alapján diagnosztizálták, beleértve a vizelet 3-hidroxi-3-metilglutarát durva emelkedését. Alacsony fehérje- és zsírszegény diétával stabilizálták, de 1 éves korától 16 éves koráig nem követhették nyomon. Ebben az életkorban normál általános iskolai oktatásban vett részt, normális teljesítménnyel. 48 órás tartós hányás után jelentkezett a helyi sürgősségi osztályon, és letargiával, dezorientáltsággal és beszédzavarral került kórházba. Az alapfelmérés során megállapították, hogy tachycardia, tachypnoe és 34,7 Celsius-fokos maghőmérséklet volt. A Glasgow Kóma Skála (GCS) értéke 15 volt. A kezdeti biokémiai vizsgálat pH 7,12; bikarbonát 6,8 mmol/l (18∙0-24∙0), laktát 16 mmol/l (0-2∙0), bázisfelesleg – 20 (- 2∙0 és + 2∙0 között), anionhiány 29 mmol/l (8-18), vércukorszint 2 mmol/l (3,0-5,5). Az acetoacetát szintje ezt követően 0,07 mmol/L (0,05-0,15) és a béta-hidroxibutirát 0,01 mmol/L (0,03-3,0) volt. Újraélesztették dextróz és normál sóoldat bólusokkal, antibiotikumokkal és vírusellenes szerekkel kezelték, és 5%-os dextróz fenntartó folyadékot adtak neki. A felvétel második napján a tudatszintje romlott, a GCS 9-es lett, és képtelen volt követni a parancsokat. Háromszoros clonus volt a jobb oldalán, és kétoldali extensor plantar reakciókat mutatott. A pupillák lassan reagáltak. Az agyi CT konfluens fehérállományi hipodenzitást és kis kamrák jeleit mutatta, ami jelentősen megemelkedett koponyán belüli nyomásra utal. A szérum ammónia értéke 455 μmol/l volt (< 50). A veszélyeztetett neurológia miatt az intravénás folyadékpótlást 50 ml/kg/napra korlátozták, de 10%-os dextrózra cserélték. További neurológiai károsodás a harmadik napon következett be, amikor kétoldali fixált és 7 mm átmérőjű tág pupillái voltak. Az ismételt agyi CT súlyosbodó agyi ödémát mutatott (2a. ábra). Sebészi úton transzkraniális csavart alkalmaztak 30 mmHg nyitónyomással. A kórházi felvétel negyedik napján 600 mg/kg/nap S DL-3-OHB adását kezdték meg, az 1b. táblázatban feltüntetett magasabb energiatartalmú enterális táplálásra tett kísérletekkel párhuzamosan. Az aetoacetát mérése 0,11 mmol/l-re, a béta-hidroxibutiráté pedig 0,08 mmol/l-re emelkedett. A koponyaűri nyomás a következő három napban továbbra is ingadozott, de a beteg fokozatosan kezdett felépülni, a huszonnegyedik napra önállóan szellőztetett, és a hatvanharmadik napra önállóan, ambulánsan hazaengedték. Az agy MRI-je azt mutatta, hogy kiterjedt hátsó keringési infarktust szenvedett, ami feltehetően a foramen magnumba való nyomás alatti hernia miatt következett be, és továbbra is teljes agykérgi vakságban szenved. Kiterjedt fehérállomány-rendellenességek mutatkoztak a bemutatásakor, és három évvel később az ismételt vizsgálat során is fennmaradtak (2b. és c. ábra). Neurológiája egyébként 24 évesen is normális maradt.

3. eset

A 3. eset a nem vér szerinti szülők első szíriai gyermeke. A diagnózisra 3 hetes korában került sor, miután az újszülöttkori szűrővizsgálatok határeseti eredményei CACTD-re vagy CPT2D-re utaltak, és ekkor kizárólagos szoptatással gyarapodott. Bőrfibroblaszt-, fehérvérsejt-enzimológiai és genetikai vizsgálatot kezdeményeztek, amely később megerősítette a CPT2D-t, a leukocita-aktivitás 3%-os volt a kontrollokhoz képest. A csecsemőt olyan táplálási renddel bocsátották el, amely a teljes energia 1/3-át MCT-ből, 2/3-át pedig anyatejes táplálásból állította elő. Három hónapos korában, 48 óra elteltével a csecsemő elkezdte visszautasítani az MCT alapú cumisüveges táplálást. A felvétel reggelén a csecsemőnek hat órán belül két hányása volt, és azt tanácsolták, hogy keresse fel a sürgősségi osztályt. A sürgősségin megállapították, hogy a kisbaba letargikus, de éber, a szívverése 140 ütés/perc (BPM), a maghőmérséklete pedig 37 fok volt. Vénás vérgázai 1∙5 mmol/l teljes vércukorszintet, 7∙40 pH-t, 27 mmHg pCO2-t és – 7∙1 bázisfelesleget mutattak. Két egymást követő 2 ml/kg 10%-os dextróz bólus adásával kezelték, és 150%-os standard fenntartó 10%-os dextróz és normál sóoldat kezelésre helyezték. Két órával a felvétel után hirtelen petyhüdtté vált és nem reagált fájdalomra, 32∙6 fokos maghőmérséklet és 100 BPM-es pulzusszám mellett. A pupillák reaktívak voltak, a fontanelle nem domborodott ki, de kétoldali 15 ütéses tartós clonus > volt. A vénás teljes vér glükózszintje 6∙6 mmol/l volt, a szérum ammónia értéke 300 μmol/l volt (10-80)). Az ágy melletti béta-hidroxibutirát mérés < 0∙2 mmol/L volt, a szabad zsírsav korabeli mérése 3∙96 mmol/L volt, a laboratóriumi béta-hidroxibutirát < 0∙18 mmol/L (arány > 20, ami hipoketózisra utal). A sürgősségi osztályon végzett echokardiográfia enyhe szeptumhipertrófiát mutatott, jelentős szívműködési zavar nélkül. Klinikai bizonyítékai voltak hepatomegaliára. A folyadék újraélesztése és az intravénás antibiotikumok empirikus alkalmazása után a csecsemőnek négy óránként 150 mg/kg/dózis S DL-3-OHB-t adtak, az első adagot kevesebb mint három órával a hipotermiás esemény után adták be (1c. táblázat). Tizenkét óra és három adag S DL-3-OHB után a csecsemő ébren volt és szopni kezdett, a neurológiai vizsgálat további 24 óra elteltével normálisnak bizonyult. A gyors neurológiai felépülés miatt az agyi MRI egy hónapig késett, és a frontális extraaxiális térben némi kiemelkedést mutatott, de egyébként normális volt (3. ábra). Egyéves korában, a legutóbbi felülvizsgálatkor a fejlődés a normális határokon belül volt, mivel képes volt felállni és támasztékkal állni, de perifériás hipertóniája van. Ennek ellenére neurológiai prognózisa továbbra is óvatos.