Alcohol Metabolism: Alkoholfogyasztás és Alkoholizmus Nemzeti Intézete
Az alkohol anyagcseréje:
Az erős alkoholfogyasztás számos káros egészségügyi következmény kockázatának teszi ki az embereket, beleértve az alkoholizmust, a májkárosodást és a különböző rákos megbetegedéseket. Úgy tűnik azonban, hogy egyes embereknél nagyobb a kockázata e problémák kialakulásának, mint másoknál. Miért isznak egyes emberek többet, mint mások? És miért alakulnak ki problémák egyes ivó embereknél, míg másoknál nem?
A kutatások azt mutatják, hogy az alkoholfogyasztást és az alkohollal kapcsolatos problémákat az alkohol metabolizmusának egyéni eltérései befolyásolják, vagyis az a mód, ahogyan az alkoholt a szervezet lebontja és kiüríti. Az alkohol-anyagcserét genetikai tényezők – például az alkoholt lebontó enzimek eltérései – és környezeti tényezők – például az egyén által fogyasztott alkohol mennyisége és általános táplálkozása – irányítják. Az alkohol anyagcseréjében mutatkozó különbségek egyes embereket az alkoholproblémák nagyobb kockázatának tesznek ki, míg mások legalább némileg védettek lehetnek az alkohol káros hatásaitól.
A National Institute of Alcohol Abuse and Alcoholism (Nemzeti Alkoholizmus és Alkoholizmus Intézet) alkoholra vonatkozó figyelmeztetése ismerteti az alkohol lebontásában részt vevő alapvető folyamatokat, beleértve azt, hogy az alkohol anyagcseréjének toxikus melléktermékei hogyan vezethetnek olyan problémákhoz, mint az alkoholos májbetegség, a rák és a hasnyálmirigy-gyulladás. Ez a figyelmeztetés ismerteti azokat a népességcsoportokat is, amelyek különösen ki vannak téve az alkohol metabolizmusából eredő problémák kockázatának, valamint azokat az embereket, akik genetikailag “védettek” lehetnek ezekkel a káros hatásokkal szemben.
Az ALKOHOL KÉMIAI BOMLÁSA
Az alkohol több folyamat vagy útvonal révén metabolizálódik. Ezen útvonalak közül a leggyakoribb két enzim – az alkohol-dehidrogenáz (ADH) és az aldehid-dehidrogenáz (ALDH) – közreműködésével zajlik. Ezek az enzimek segítenek szétbontani az alkoholmolekulát, lehetővé téve annak kiürülését a szervezetből. Először az ADH az alkoholt acetaldehiddé, egy rendkívül mérgező anyaggá és ismert rákkeltő anyaggá metabolizálja (1). Ezután egy második lépésben az acetaldehid tovább metabolizálódik egy másik, kevésbé aktív melléktermékké, az acetáttá (1), amely ezután vízre és szén-dioxidra bomlik, így könnyen kiürül (2).
Más enzimek-
A citokróm P450 2E1 (CYP2E1) és a kataláz enzimek szintén lebontják az alkoholt acetaldehiddé. A CYP2E1 azonban csak azután aktív, hogy az ember nagy mennyiségű alkoholt fogyasztott, a kataláz pedig az alkoholnak csak kis hányadát metabolizálja a szervezetben (1). Kis mennyiségű alkohol a zsírsavakkal kölcsönhatásba lépve is eltávolításra kerül, zsírsav-etilésztereknek (FAEE-k) nevezett vegyületeket képezve. Ezek a vegyületek bizonyítottan hozzájárulnak a máj és a hasnyálmirigy károsodásához (3).
Az alkohol kémiai lebomlása
Az alkohol kémiai neve etanol (CH3CH2OH). A szervezet az etanolt külön lépésekben dolgozza fel és választja ki. Az enzimeknek nevezett vegyi anyagok segítenek az etanolmolekulát más vegyületekre (vagy metabolitokra) bontani, amelyeket a szervezet könnyebben tud feldolgozni. E köztes metabolitok némelyike káros hatással lehet a szervezetre.
A szervezetben lévő etanol legnagyobb részét a májban az alkohol-dehidrogenáz (ADH) nevű enzim bontja le, amely az etanolt az acetaldehid (CH3CHO) nevű mérgező vegyületté alakítja át, amely ismert rákkeltő anyag. Az acetaldehid azonban általában rövid életű; egy másik enzim, az aldehid-dehidrogenáz (ALDH) gyorsan lebontja egy kevésbé mérgező vegyületté, acetáttá (CH3COO-). Az acetát ezután szén-dioxidra és vízre bomlik le, főként a májtól eltérő szövetekben.
Acetaldehid: egy mérgező melléktermék – Az alkohol anyagcseréjével kapcsolatos kutatások nagy része a lebontási folyamat korai szakaszában keletkező köztes melléktermékre, az acetaldehidre összpontosít. Bár az acetaldehid rövid életű, általában csak rövid ideig van jelen a szervezetben, mielőtt tovább bomlik acetáttá, mégis jelentős károkat okozhat. Ez különösen nyilvánvaló a májban, ahol az alkohol anyagcseréjének nagy része zajlik (4). Az alkohol anyagcseréje más szövetekben, többek között a hasnyálmirigyben (3) és az agyban is zajlik, ami a sejtek és szövetek károsodását okozza (1). Ezenkívül kis mennyiségű alkohol metabolizálódik acetaldehiddé a gyomor-bélrendszerben, kitéve ezeket a szöveteket az acetaldehid káros hatásainak (5).
A toxikus hatásai mellett egyes kutatók úgy vélik, hogy az acetaldehid felelős lehet a korábban az alkoholnak tulajdonított viselkedési és élettani hatások egy részéért (6). Például, amikor acetaldehidet adnak laboratóriumi állatoknak, koordinációs zavarokhoz, memóriazavarokhoz és álmossághoz vezet, olyan hatásokhoz, amelyeket gyakran az alkohollal hoznak összefüggésbe (7).
Más kutatók viszont arról számolnak be, hogy az acetaldehid koncentrációja az agyban nem elég magas ahhoz, hogy ezeket a hatásokat kiváltsa (7). Ennek az az oka, hogy az agynak van egy egyedülálló sejtgátja (a vér-agy gát), amely segít megvédeni azt a véráramban keringő toxikus termékektől. Lehetséges azonban, hogy az acetaldehid magában az agyban is keletkezik, amikor az alkoholt a kataláz (8,9) és a CYP2E1 (10) enzimek metabolizálják.
A METABOLIZMUS GÉNJEI
Függetlenül attól, hogy az ember mennyit fogyaszt, a szervezet óránként csak bizonyos mennyiségű alkoholt képes metabolizálni (2). Ez a mennyiség egyénenként nagyon eltérő, és számos tényezőtől függ, többek között a máj méretétől (1) és a testtömegtől.
A kutatások azt mutatják, hogy a különböző emberek az ADH és ALDH enzimek különböző variációit hordozzák. Ezek a különböző változatok ugyanazon gén variációira vezethetők vissza. Ezen enzimváltozatok némelyike hatékonyabban vagy kevésbé hatékonyan működik, mint mások; ez azt jelenti, hogy egyes emberek gyorsabban képesek az alkoholt acetaldehiddé, illetve az acetaldehidet acetáttá bontani, mint mások. A gyors ADH enzim vagy a lassú ALDH enzim hatására toxikus acetaldehid halmozódhat fel a szervezetben, ami veszélyes és kellemetlen hatásokat okozhat, és befolyásolhatja az egyén különböző alkohollal kapcsolatos problémák – például az alkoholizmus kialakulásának – kockázatát is.
Az ADH és ALDH típusa, amelyet egy egyén hordoz, bizonyítottan befolyásolja, hogy mennyit iszik, ami viszont befolyásolja az alkoholizmus kialakulásának kockázatát (11). A magas acetaldehidszint például kellemetlenné teszi az ivást, ami arcpírral, hányingerrel és szapora szívveréssel jár. Ez a “kipirulási” válasz akkor is jelentkezhet, ha csak mérsékelt mennyiségű alkoholt fogyasztunk. Következésképpen azok az emberek, akik a gyors ADH vagy a lassú ALDH génváltozatait hordozzák, amelyek késleltetik az acetaldehid feldolgozását a szervezetben, hajlamosak lehetnek kevesebbet inni, és így némileg “védettek” az alkoholizmustól (bár, mint később tárgyaljuk, nagyobb lehet a kockázata más egészségügyi következményeknek, ha mégis isznak).
Az ezen enzimek genetikai különbségei segíthetnek megmagyarázni, hogy egyes etnikai csoportokban miért magasabb vagy alacsonyabb az alkohollal kapcsolatos problémák aránya. Az ADH enzim egyik változata, az ADH1B*2 például gyakori a kínai, japán és koreai származásúaknál, de ritka az európai és afrikai származásúaknál (12). Az ADH-enzim egy másik változata, az ADH1B*3, az afroamerikaiak 15-25 százalékánál fordul elő (13). Ezek az enzimek védelmet nyújtanak az alkoholizmus ellen (14), mivel nagyon hatékonyan metabolizálják az alkoholt acetaldehiddé, ami megemelkedett acetaldehidszintet eredményez, ami kellemetlenné teszi az ivást (15). Másrészt Spence és munkatársai (16) nemrégiben végzett tanulmánya szerint az ALDH enzim két változata, az ALDH1A1*2 és az ALDH1A1*3 összefüggésbe hozható az alkoholizmussal az afroamerikaiak körében.
Noha ezek a genetikai tényezők befolyásolják az ivási szokásokat, a környezeti tényezők is fontosak az alkoholizmus és az alkohollal kapcsolatos egyéb egészségügyi következmények kialakulásában. Higuchi és munkatársai (17) például azt találták, hogy ahogy 1979 és 1992 között nőtt az alkoholfogyasztás Japánban, a védő ADH1B*2 génváltozatot hordozó japán alkoholisták aránya 2,5 százalékról 13 százalékra emelkedett. Továbbá, annak ellenére, hogy több amerikai őslakos hal meg alkohollal kapcsolatos okok miatt, mint bármely más etnikai csoport az Egyesült Államokban, a kutatások azt mutatják, hogy az amerikai őslakosok és a fehérek között nincs különbség az alkohol metabolizmusának és enzimmintázatának arányában (18). Ez arra utal, hogy az alkoholizmus és az alkohollal kapcsolatos problémák arányát más környezeti és/vagy genetikai tényezők befolyásolják.
AZ ALKOHOLFOGYASZTÁS EGÉSZSÉGÜGYI KÖVETKEZMÉNYEI
Az alkohol anyagcsere és a rák – Az alkoholfogyasztás hozzájárulhat a különböző rákos megbetegedések kialakulásának kockázatához, beleértve a felső légutak, a máj, a vastag- vagy végbél és a mell rákját (19). Ez többféleképpen történik, többek között az acetaldehid toxikus hatása révén (20).”
Hol zajlik az alkohol anyagcseréje
Az alkohol a szervezetben elsősorban a májban metabolizálódik. Az agy, a hasnyálmirigy és a gyomor is metabolizálja az alkoholt.
Sok nagyivó embernél nem alakul ki rák, és néhány, csak mérsékelten ivó embernél is kialakul az alkohollal összefüggő rák. A kutatások azt sugallják, hogy ahogyan egyes gének megvédhetik az egyéneket az alkoholizmustól, úgy a genetika is meghatározhatja, hogy az egyén mennyire sérülékeny az alkohol rákkeltő hatásaira (5).
Ironikus módon éppen azok a gének, amelyek egyes embereket megvédenek az alkoholizmustól, felnagyíthatják az alkohollal kapcsolatos rákos megbetegedésekkel szembeni sérülékenységüket. A Nemzetközi Rákkutatási Ügynökség (21) azt állítja, hogy az acetaldehidet a rákkeltő anyagok közé kell sorolni. Az acetaldehid többféle módon is elősegíti a rák kialakulását – például a DNS másolásának (azaz replikációjának) megzavarásával és egy olyan folyamat gátlásával, amellyel a szervezet a károsodott DNS-t javítja (5). Tanulmányok kimutatták, hogy a nagy mennyiségű acetaldehidnek kitett embereknél nagyobb a kockázata bizonyos rákos megbetegedések, például a száj- és torokrák kialakulásának (5). Bár ezek a személyek gyakran ritkábban fogyasztanak nagy mennyiségű alkoholt, Seitz és munkatársai (5) szerint, ha mégis isznak, nagyobb a kockázata bizonyos rákos megbetegedések kialakulásának, mint azoknál az ivóknál, akik az alkohol anyagcseréje során kevesebb acetaldehidnek vannak kitéve.
Az acetaldehid nem az egyetlen rákkeltő melléktermék az alkohol anyagcseréje során. Amikor az alkoholt a CYP2E1 metabolizálja, erősen reaktív, oxigéntartalmú molekulák – vagy reaktív oxigénfajok (ROS) – keletkeznek. A ROS károsíthatja a fehérjéket és a DNS-t, vagy más anyagokkal kölcsönhatásba lépve rákkeltő vegyületeket hozhat létre (22).
Magzati alkohol spektrumzavar (FASD)- Az erősen alkoholt fogyasztó terhes nőknél még nagyobb a problémák kockázata. A rossz táplálkozás miatt az anya lassabban metabolizálja az alkoholt, így a magzat hosszabb időn keresztül magas alkoholszintnek van kitéve (23). A fokozott alkoholexpozíció azt is megakadályozhatja, hogy a magzat a méhlepényen keresztül a szükséges tápanyaghoz jusson (24). Patkányoknál kimutatták, hogy az anyai alultápláltság hozzájárul a magzat lassú növekedéséhez, ami a FASD egyik jellemzője, a terhesség alatti alkoholfogyasztással összefüggésbe hozható születési rendellenességek spektruma (23). Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az alkoholt fogyasztó terhes nők táplálkozásának kezelése segíthet az FASD súlyosságának csökkentésében (25).
Alkoholtartalmú májbetegség-Az alkohol lebontásáért felelős fő szervként a máj különösen érzékeny az alkohol metabolizmusának hatásaira. A sokat ivó emberek több mint 90 százalékánál alakul ki zsírmáj, a májbetegség egyik típusa. Ugyanakkor csak 20 százalékuknál alakul ki a súlyosabb alkoholos májbetegség és májzsugor (26).
Alkoholtartalmú hasnyálmirigy-gyulladás-Az alkoholos anyagcsere a hasnyálmirigyben is zajlik, ami ezt a szervet nagy mennyiségű toxikus mellékterméknek, például acetaldehidnek és FAEE-knek teszi ki (3). Mégis, az erős alkoholfogyasztók kevesebb mint 10 százalékánál alakul ki alkoholos hasnyálmirigy-gyulladás – egy olyan betegség, amely visszafordíthatatlanul elpusztítja a hasnyálmirigyet -, ami arra utal, hogy az alkoholfogyasztás önmagában nem elegendő a betegség kialakulásához. A kutatók feltételezik, hogy az alkoholos hasnyálmirigy-gyulladás kialakulásához olyan környezeti tényezők is hozzájárulnak, mint a dohányzás, az ivás mennyisége és mintája, valamint a táplálkozási szokások, továbbá az alkohol metabolizációjának genetikai eltérései, bár e tényezők egyikét sem sikerült véglegesen kapcsolatba hozni a betegséggel (27).
ÖSSZEGZÉS
A kutatók továbbra is vizsgálják, hogy miért isznak egyesek többet, mint mások, és miért alakulnak ki egyeseknél súlyos egészségügyi problémák az ivás miatt. Az alkohol lebontásának és kiürítésének módjában mutatkozó eltérések jelenthetik a kulcsot e különbségek magyarázatához. Az új információk segíteni fogják a kutatókat az anyagcserén alapuló kezelések kifejlesztésében, és jobb eszközöket adnak a kezeléssel foglalkozó szakembereknek annak meghatározásához, hogy kiknél áll fenn az alkohollal kapcsolatos problémák kialakulásának kockázata.