Alfa 2 adrenerg receptor
α2-adrenoceptorok
Az α2-adrenoceptorok is széles körben elterjedtek a szervezetben. Talán a legkiterjedtebben jellemzett hatásuk a számos perifériás és központi neuronból történő neurotranszmitter felszabadulás prejunctionalisan közvetített gátlása. Annak kimutatása, hogy ez a hatás eltérő farmakológiai profillal rendelkezik a posztfunkcionális α-adrenoceptorok által közvetített hatásoktól, például az érösszehúzódástól, eredetileg az α-adrenoceptorok α1- és α2-altípusokra való felosztásához vezetett. A szimpatikus neuronokon lévő prejfunkcionális α2-autoreceptorok aktiválása szimpatolitikus hatást eredményez. Az α2-adrenoreceptorok a posztfunkcionális helyeken is jelen vannak, ahol olyan hatásokat közvetítenek, mint a simaizom-összehúzódás, a vérlemezkeaggregáció és az inzulinszekréció gátlása. Az α2-adrenoceptor agonisták által kiváltott számos válasz az adenil-cikláz gátlásán keresztül közvetíthetők az agonista-receptor komplex és a Gi kölcsönhatásának következményeként, bár más másodlagos hírvivők még jellemzésre várnak.
Három α2-adrenoceptor fehérjét klónoztak. Ezek a rekombináns receptorok négy különálló farmakológiai profilt eredményeznek, mivel úgy tűnik, hogy az α2A-adrenoreceptor faji ortológként létezik: az ember, a sertés és a nyúl α2A néven jelölt profillal rendelkezik, míg a patkány, az egér, a tengerimalac és a tehén α2D néven jelölt farmakológiai profilt mutat. Az α2A- és α2D-adrenoceptor-mediált válaszok megkülönböztethetők az α2D-adrenoceptor alacsony érzékenysége alapján az általánosan használt antagonisták, a yohimbin és a rauwolscin általi blokkolásra.
Patkányon végzett vizsgálatok bizonyítják, hogy mindhárom α2-adrenoceptor altípus mRNS-e jelen van a CNS-ben. Az α2A-Adrenoceptor mRNS a legszélesebb körben elterjedt, megtalálható az agykéregben, a locus coeruleusban, az amygdalában, a hypothalamus paraventricularis magjában, a nucleus tractus solitarii-ban, a ventrolaterális retikuláris formációban, a gerincvelőben és a dorsalis gyökérganglionokban. Az α2B-adrenoceptor üzenete szinte kizárólag a talamuszban található. Az α2C-adrenoreceptor a szaglógumóban, a Calleja szigetekben, az agy- és kisagykéregben, a hippokampusz-formációban és a dorzális gyökérganglionokban található. Az emberi agyban a radioligand-kötődéses vizsgálatok az α2A-adrenoceptor fehérje jelenlétét mutatják a frontális kéregben, a kisagyban és a hippokampusz-formációban, egy másik altípus (α2B vagy α2C) pedig a neostriatumban dominál.
Az α2-adrenoceptorok a CNS-en belül régóta ismert, hogy részt vesznek a klonidin és más α2-adrenoceptor-agonisták vérnyomáscsökkentő hatásában. Bár feltételezték egy nem adrenerg imidazolin receptor részvételét ebben a hatásban, az α2-adrenoceptor agonisták szimpatolitikus hatásának elmaradása olyan egerekben, ahol az α2A-adrenoceptort kiütötték vagy mutálták, alátámasztja a patkányokon és nyulakon végzett funkcionális kísérleteket, amelyek az α2-adrenoceptor által közvetített hatásra utalnak, legalábbis a szisztémásan adagolt agonisták esetében. Úgy tűnik, hogy a szimpatikus kiáramlás gátlása mellett az α2-adrenoceptor-agonisták érzéstelenítő és fájdalomcsillapító hatásait az α2A-adrenoceptor közvetíti. Az α2-adrenoceptor-agonisták hipertóniás hatása valószínűleg a vaszkuláris α2B-adrenoceptorok aktiválásából ered. Összhangban az α2B-adrenoceptornak az érrendszeri tónus fenntartásában játszott nyilvánvaló szerepével, az e receptor altípusát nélkülöző egerekben nem alakult ki só által kiváltott magas vérnyomás. Ezért egy szelektív α2A-adrenoceptor-agonista lehet előnyösebb, mint centrálisan aktív gyógyszer, bár a szedatív és antihipertenzív hatás nyilvánvalóan nem választható szét az altípus-szelektivitás alapján. Úgy tűnik, hogy az α2A- vagy α2D-adrenoceptor altípus (fajtól függően) felelős számos más α2-adrenoceptor által közvetített válaszért, beleértve a szimpatikus neurotranszmisszió prefunkcionális modulációjának fő komponensét.
Az α2C-adrenoceptor koppintása nem jár nyilvánvaló kardiovaszkuláris hatással. Míg azonban az α2A-adrenoceptor altípusának kiütése vagy mutációja az α2-adrenoceptor által közvetített transzmitter-felszabadulás gátlásának csak részleges csillapítását eredményezi, az α2A- és α2C-adrenoceptorok eliminálása az adrenerg neurotranszmisszió prejfunkcionális modulációjának teljes elvesztését eredményezi, és a túlzott adrenerg tónushoz kapcsolódó patológiás hatásokat vált ki. Ennélfogva az α2C-adrenoceptor is részt vehet a neurotranszmisszió prefunkcionális modulációjában. Az α2C-adrenoreceptor részt vehet az α-adrenoreceptor által közvetített vazokonstrikció hideg által kiváltott fokozásában is.
Az α2C-adrenoreceptorok a jelek szerint részt vesznek a startle-reflexben és az izoláció által kiváltott agresszióban, mivel az α2C-adrenoreceptorok kiütése egerekben fokozott startle-választ és rövidített támadási latenciát eredményezett, míg e receptor túlterjedése mindkét paraméterre ellenkező hatást eredményezett. Hasonlóképpen, az α2-adrenoceptor agonistára adott hipotermikus válasz az α2C-adrenoceptor knockout egerekben gyengült, és ezt a választ az α2c-adrenoceptor overexpressziója fokozta. A viselkedésbeli kétségbeesést a kényszerített úszás tesztben az α2C-adrenoceptor overexpressziója vagy knockoutja fokozta, illetve gátolta. Az α2C-adrenoceptor overexpressziója rontja az egerek teljesítményét a vízi labirintusban.
A számos indikációban végzett klinikai kísérletek ellenére még nem fejlesztettek ki sikeresen gyógyszerként olyan molekulát, amelyet kifejezetten az α2-adrenoceptor blokkolására terveztek, bár az α2-adrenoceptor antagonista aktivitása fontos szerepet játszhat az antidepresszánsokban, például a mirtazepinben. A vérnyomáscsökkentőként való alkalmazásuk mellett a szelektív centrális hatású α2-adrenoceptor-agonistákat az általános érzéstelenítés kiegészítőjeként használják az ópiátmegvonás, az ADHD és a Tourette-szindróma kezelésében. Az ópiátmegvonás számos tünetének enyhítésére való képességük valószínűleg abból ered, hogy mind az ópiát-agonisták, mind az α2-adrenoceptor-agonisták képesek gátolni a locus coeruleus tüzelését, bár a gerincvelői központokban kifejtett hatás is hozzájárulhat. Patkánymodellben mért adatok alapján az α2-adenoceptorok aktiválása hozzájárulhat a metilfenidát ADHD-ban kifejtett hatásához.