Az irbezartán, a valszartán és a lozartán egyenértékű adagolása a Veteránügyek egészségügyi központjának receptváltása révén
Kulcspontok
Abstract
A 2005-ig az irbezartán volt az egyetlen ARB, amely a Veteránügyek (VA) egészségügyi rendszerének nemzeti receptlistáján elérhető volt. Az irbezartánt 2005-ben törölték a formuláriumból, és helyébe valszartán és lozartán lépett. Azon betegek számára, akiknek a lozartánra vagy valszartánra való átállással folytatniuk kellett volna az ARB-terápiát, a Veterans Integrated System Network 7 adagolási irányelveket hozott létre a váltás megkönnyítése érdekében. Ezek az iránymutatások azt javasolták, hogy a naponta egyszer 150 mg irbezartánt szedő betegeket vagy 80 mg valszartánnal vagy 50 mg lozartánnal kezeljék naponta egyszer, és hogy a naponta egyszer 300 mg irbezartánt szedő betegeket vagy 160 mg valszartánnal vagy 100 mg lozartánnal kezeljék naponta egyszer. Annak megállapítására, hogy az adagolási irányelvek azonos vérnyomáscsökkentő hatékonyságot eredményeztek-e, retrospektív kórlap-áttekintést végeztünk, megvizsgálva a dél-karolinai Columbiában található William Jennings Bryan Dorn VA Medical Center 86 olyan betegének esetét, akik irbezartánról lozartánra vagy valszartánra váltottak; ezek közül 11 beteg napi egyszeri 75 mg irbezartánt szedett, és az irányelvek extrapolációja alapján napi egyszeri 40 mg valszartánra vagy 25 mg lozartánra váltottak. A váltás előtti 4 legutóbbi egymást követő vérnyomásmérést (BP) összehasonlították a váltás utáni első 4 egymást követő vérnyomásméréssel. Ezenkívül a váltás előtti 3 legutóbbi szérum-kreatinin és szérum-kálium értéket összehasonlították a váltás utáni első 3 értékkel. A váltás előtti és utáni vérnyomásmérések között nem volt statisztikailag szignifikáns különbség (F =,11; P=,95). A szérum kálium (P=.42) és a szérum kreatinin (P=.71) értékekben nem volt szignifikáns változás. Bár ezen eredmények általánosíthatósága korlátozott lehet, mivel a vizsgálat egy kis létszámú, főként férfi veteránpopulációra korlátozódott, úgy véljük, hogy az eredmények az irbezartán, a lozartán és a valszartán meghatározott dózisainak terápiás egyenértékűségét bizonyítják. (Formulary. 2008;43:14-20.)
ACE-gátlókat számos betegcsoportban vizsgáltak, többek között HF-ben, CKD-ben, cukorbetegségben, krónikus stabil anginában, MI-ben és stroke-ban szenvedő betegeknél5 .-10 Az ACE-gátlók farmakológiai hatásukat azáltal fejtik ki, hogy gátolják az angiotenzin I átalakulását angiotenzin II-vé, amely erős érösszehúzó és az aldoszteronszekréciót serkentő anyag.11 Emellett az ACE-gátlók gátolják a bradikinin lebomlását, amely egy értágító; a bradikininin az egyik olyan molekula, amely a száraz köhögés mellékhatásáért is felelős, amely az ACE-gátlóval kezelt betegek ≤20%-ánál jelentkezik.11
Az ACE-gátlókhoz hasonlóan az ARB-k is gátolják az angiotenzin II-t, de hatásukat az angiotenzin II 1. típusú receptorainak közvetlen gátlásán keresztül fejtik ki.11 Ennek eredményeként az ARB-k vazodilatációt és aldoszteron gátlást idéznek elő, de nem befolyásolják a bradikinin lebomlását, ezért nem valószínű, hogy köhögéssel járnak.11 Az ACE-gátlókhoz hasonlóan az ARB-kat is vizsgálták számos magas vérnyomásban szenvedő betegcsoportban és specifikus kényszerítő indikációkban, beleértve a HF-t, az MI-t és a diabéteszes nefropátiát.12-17
Az ACE-gátlók és az ARB-k lehetséges mellékhatásai közé tartozik a hiperkalémia, a veseelégtelenség, az angioödéma és az ortosztatikus hipotenzió.11 Amikor a betegek ACE-gátlóval vagy ARB-vel kezelik őket, figyelemmel kell kísérni vérnyomásuk, szérum kálium, vér karbamid nitrogén és szérum kreatinin szintjét.11 Az angioödéma általában ritkábban fordul elő ARB-kkel, mint ACE-gátlókkal, de keresztreaktivitás lehetséges.11 Ezért az ARB-ket óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében angioödéma szerepel.11 Összességében úgy tűnik, hogy az ARB-k a rendelkezésre álló vérnyomáscsökkentők közül a legjobban tolerálható szerek.18
A JNC 7 mellett más nemzeti irányelvek is leírják az ACE-gátlók és ARB-k megfelelő terápiás felhasználását.5-7 Az American Heart Association/American College of Cardiology (AHA/ACC) irányelvek az ACE-gátlókat vagy ARB-ket (az ACE-gátlókkal szemben intoleráns betegek esetében) ajánlják minden olyan MI utáni beteg számára, akinél HF tünetei vannak, valamint az alacsony ejekciós frakciójú betegek esetében.5 Az ACE-gátlókat az AHA/ACC minden bal kamrai szisztolés diszfunkcióban szenvedő HF-betegnek ajánlja, és az ARB-ket “ésszerű alternatívának” tekintik az ACE-gátlókat nem toleráló betegek esetében.5 A National Kidney Foundation (NKF) azt ajánlja, hogy a cukorbeteg vagy nem cukorbeteg CKD-ben szenvedő, magas vérnyomással rendelkező vagy nem rendelkező betegeket ACE-gátlóval vagy ARB-vel kezeljék.6 Az NKF nem állítja az osztályok közötti felsőbbrendűséget, mivel jelenleg nincs olyan vizsgálat, amely a két gyógyszerosztályt fej-fej mellett összehasonlította volna vesebetegségben szenvedő betegeknél.6 Az Amerikai Diabétesz Szövetség (ADA) hasonló ajánlást tesz, amikor kijelenti, hogy az ACE-gátlókat és az ARB-ket cukorbetegeknél bármilyen mértékű albuminúria kezelésére kell alkalmazni, ami a CKD lehetséges előjele.7
Az ARB-k és a Veteránügyek egészségügyi rendszere. A 2006-os pénzügyi évben 7,9 millió veterán volt beiratkozva az Egyesült Államok Veteránügyi Minisztériumának (Department of Veterans Affairs, VA) egészségügyi rendszerébe, amely átfogó egészségügyi és vényköteles gyógyszerellátást biztosít.19 Annak érdekében, hogy minden jogosult kedvezményezett megkapja a számára szükséges gyógyszeres terápiákat, a VA egészségügyi rendszere rendelkezik egy olyan gyógyszerlistarendszerrel (VA national formulary ), amely biztosítja a gyógyszerek megfelelő és hatékony használatát. Jelenleg a VANF az ARB-ket az ACE-gátlók után másodvonalbeli szerekként sorolja fel a VA magas vérnyomásban, HF-ben és proteinuriában szenvedő kedvezményezettek kezelésére.20 Az ARB-ket azoknak a betegeknek tartják fenn, akiknél az ACE-gátló terápia nemkívánatos reakciót vált ki. Proteinuria esetén az ARB-ket hozzá lehet adni az ACE-gátló terápiához, ha a proteinuria a maximális ACE-gátló terápia ellenére is fennáll.20
2005-ig az irbezartán volt az egyetlen ARB, amely a VANF-en elérhető volt. 2005-ben az irbezartánt kivették a VANF-ről, és helyébe valszartán és lozartán lépett, mivel szerződésmódosítások miatt a valszartán és a lozartán vált a VA egészségügyi rendszere által felhasználható legköltséghatékonyabb ARB-ként elérhetővé. Az ekkor irbesartánt szedő betegek esetében a terápiaváltást kötelezővé tették. A terápiaváltás lehetséges lehetőségei közé tartozott a valszartán, a lozartán, az ACE-gátló terápia (ha a beteg korábban nem használt ACE-gátlót), vagy az ACE-gátlóktól vagy ARB-ktől eltérő osztályba tartozó vérnyomáscsökkentő szer (ha a betegnek nem volt kényszerítő indikációja az ACE-gátló- vagy ARB-terápiára). Azon betegek esetében, akiknek az ARB-terápiát lozartánra vagy valsartánra való átállással kellett folytatniuk, a Veterans Integrated System Network 7 (VISN 7) adagolási irányelveket készített a váltás megkönnyítése érdekében. Ezek az iránymutatások azt javasolták, hogy a naponta egyszer 150 mg irbezartánt szedő betegeket váltsák át napi egyszer 80 mg valszartánra vagy napi egyszer 50 mg lozartánra, és hogy a napi egyszer 300 mg irbezartánt szedő betegeket váltsák át napi egyszer 160 mg valszartánra vagy napi egyszer 100 mg lozartánra. A HF-ben szenvedő betegeket valszartánra, a cukorbetegeket pedig lozartánra cserélték. Ha nem állt fenn komorbiditás, a szer kiválasztása a kezelőorvos belátására volt bízva.
Bár az ARB-k közötti terápiás váltások előfordulhatnak az Egyesült Államok egészségügyi rendszereiben a formuláris korlátozások vagy a gyógyszerek elérhetősége miatt, kevés olyan információt tettek közzé, amely leírja az ezeket a váltásokat irányító protokollokat vagy az ilyen váltások hatását a vérnyomásmérésekre, a szérum kreatininszintre vagy a szérum káliumszintre. Ezért a dél-karolinai Columbiában található William Jennings Bryan Dorn VA Medical Centerben (Dorn) vizsgálatot végeztünk azon betegek eseteinek retrospektív áttekintésére, akiket a korábban ismertetett formuláris változások miatt irbezartánról lozartánra vagy valszartánra váltottak. Ebben a tanulmányban áttekintettük a Dorn és a környező közösségi járóbeteg-rendelők (CBOC) azon betegeinek eseteit, akik ezt az ARB-váltást hajtották végre, hogy meghatározzuk, hogy az új ARB-adagolás a korábban alkalmazott irbezartán-kezeléssel egyenértékű vérnyomáskontrollt biztosított-e. Az új ARB-adagolás a korábban alkalmazott irbezartán-kezeléssel egyenértékű vérnyomáskontrollt biztosított-e. Másodsorban a szérum kreatinin- és szérum káliumszinteket értékelték annak megállapítására, hogy az adagolásváltás hasonló mellékhatás-profilt eredményezett-e. A vizsgálat hipotézise az volt, hogy a 80 mg valszartán vagy a napi egyszeri 50 mg lozartán hasonló vérnyomás-szabályozást biztosít, mint a napi egyszeri 150 mg irbezartán, és hogy a 160 mg valszartán és a napi egyszeri 100 mg lozartán hasonló vérnyomás-szabályozást biztosít, mint a napi egyszeri 300 mg irbezartán. Emellett elvárták, hogy ezek a váltások ne okozzanak jelentős változásokat a szérum kálium- vagy szérum kreatininszintekben.
MÓDSZEREK
A 2005 júniusa és 2005 júliusa között irbezartánnal kezelt betegek listáját a Dorn gyógyszeradagolási nyilvántartásából vették ki, és minden egyes beteget értékeltek a retrospektív felülvizsgálatba való felvétel céljából. A felvételhez a betegeket a VISN 7 iránymutatásai szerint napi egyszeri 150 mg irbezartánról napi egyszeri 80 mg valszartánra vagy napi egyszeri 50 mg lozartánra, vagy napi egyszeri 300 mg irbezartánról napi egyszeri 160 mg valszartánra vagy napi egyszeri 100 mg lozartánra kellett átállítani. Ezen iránymutatások extrapolációja alapján azokat a betegeket is bevonták, akik napi egyszeri 75 mg irbezartánt szedtek, és átváltottak 40 mg valszartánra vagy napi egyszeri 25 mg lozartánra. A betegeknek mindkét gyógyszert (irbezartánt a váltás előtt és valszartánt vagy lozartánt a váltás után) ≥ 2 hétig kellett kapniuk magas vérnyomás kezelésére és/vagy az ARB-terápia más kényszerítő indikációja, például cukorbetegség, CKD vagy HF miatt. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akik irbezartánról ACE-gátlóra (pl. lisinopril, fosinopril vagy ramipril) vagy a valsartántól vagy lozartántól eltérő gyógyszerre váltottak. Az irbezartánt/hidroklorotiazidot szedőket szintén kizárták a vizsgálatból, mivel a hidroklorotiazid adagolásának megváltoztatása befolyásolhatja a szérum káliumszintjét.
Azt követően, hogy azonosították a vizsgálati populációt, a váltás előtt mért 4 legutóbbi vérnyomásértéket összehasonlították a váltás után mért első 4 vérnyomásértékkel. A váltás előtt rögzített 3 legutóbbi szérum kálium- és szérum kreatininszintet összehasonlították a váltás után rögzített 3 első értékkel. Azokat a betegeket, akiknél csak 1 megfigyelés történt a váltás előtt vagy után, kizárták. A rendelkezésre álló megfigyelések átlagértékét helyettesítették a váltás előtti időszak hiányzó megfigyeléseivel azon betegek esetében, akiknél a váltás előtt csak 2 vagy 3 rendelkezésre álló vérnyomásmérés volt, valamint azon betegek esetében, akiknél a váltás előtt csak 2 szérumkreatinin- vagy szérumkáliummérés volt. Ha a vérnyomás-, szérumkreatinin- vagy szérumkáliummérések hiányoztak a váltás után, az utolsó megfigyelést vitték tovább az adatsor kiegészítéséhez.
A vizsgálathoz kétszeresen többváltozós, ismételt méréses, vegyes modellű ANOVA-t használtunk a váltás előtti és utáni SBP- és DBP-értékek összehasonlítására, valamint ismételt méréses, vegyes modellű ANOVA-t a váltás előtti és utáni szérum-kreatinin- és szérum-káliumértékek összehasonlítására. Az F-tesztet használták az SBP és DBP varianciáinak összehasonlítására. Az F értéke 1 variancia és egy másik variancia hányadosa; ezért az 1-től nagyon eltérő értékek statisztikai szignifikanciát jeleznek.
A demográfiai adatokat, mint például az életkor, a faj, a nem és a társbetegségek, szintén rögzítették. A társbetegségek jelenlétét az alapján határozták meg, hogy az egyes állapotokat dokumentálták-e a betegek orvosi nyilvántartásában.
Az ARB-váltás várhatóan 600 beteget érinthetett a Dorn és a hozzá tartozó CBOC-oknál >. Azt is várták, hogy a gyógyszercsere nem okoz jelentős különbséget a vérnyomás-szabályozásban, a szérum káliumszintben vagy a szérum kreatininszintben.
Eredmények
.
ÖSSZEGZÉS
DISZKURZUS
Eredményeinket korlátozta, hogy ez egy retrospektív kórlapáttekintés volt. Az eredmények általánosíthatósága is korlátozott lehet, mivel a vizsgálat a veteránok egy kis létszámú, többnyire férfi populációjára korlátozódott. Nem volt lehetőségünk további vérnyomáscsökkentő szerek adagolásának standardizálására, ami okozhatott vagy nem okozhatott további változásokat a vérnyomásmérésekben vagy a szérum kreatinin vagy szérum káliumszintekben. Ezen aggályok ellenére úgy véljük, hogy a kétszeresen többváltozós, ismételt méréses, vegyes modellű ANOVA alkalmazása a BP-re és egy ismételt méréses, vegyes modellű ANOVA alkalmazása a szérum kreatinin- és szérum káliumszintekre elegendő teljesítményt biztosított annak meghatározásához, hogy még egy kis különbség is fennáll-e a kezelési csoportok között. Ez a vizsgálat ígéretes abból a szempontból, hogy az ARB-osztályon belül 3 gyógyszer meghatározott dózisainak terápiás egyenértékűségét bizonyítja. Ez lehetővé teszi a gyakorló orvosok számára, hogy az ARB-t a klinikai vizsgálatok adatai és a költséghatékonyság alapján válasszák ki.
Dr. Sease klinikai adjunktus a Dél-Karolinai Gyógyszerészeti Főiskola Klinikai Gyógyszerészeti és Kimeneteli Tudományok Tanszékén, a Dél-Karolinai Egyetem, Columbia. Dr. Williams 2006 és 2007 között a dél-karolinai Columbia, William Jennings Bryan Dorn Veterans Affairs Medical Center (Columbia, Dél-Karolina) alapellátási gyógyszerészeti gyakorlatának rezidense volt. Jelenleg a dél-karolinai Beaufortban (Beaufort, Naval Hospital Beaufort) dolgozik gyógyszerészként.
Köszönet: A szerzők köszönetet mondanak Jack P. Ginsbergnek, PhD-nek, a Williams Jennings Bryan Dorn Veterans Affairs Medical Center munkatársának a cikkhez nyújtott segítségéért.
Tájékoztatás a nyilvánosságra hozatalról: A cikkben tárgyalt termékekkel kapcsolatban: Dr. Sease nyilvánosságra hozza, hogy a Novartis előadói irodájában szolgált. Dr. Williams nem számol be pénzügyi nyilvánosságra hozatalról.
3. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, Peto R, Collins R; Prospective Studies Collaboration. A szokásos vérnyomás életkor-specifikus jelentősége az érrendszeri halálozás szempontjából: Egymillió felnőtt egyéni adatainak metaanalízise 61 prospektív tanulmányból . Lancet. 2002;360: 1903-1913.
4. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al; Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. National Heart, Lung, and Blood Institute; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. A magas vérnyomás megelőzésével, kimutatásával, értékelésével és kezelésével foglalkozó közös nemzeti bizottság hetedik jelentése. Hipertónia. 2003;42:1206-1252.
5. Hunt SA, Abraham WT, Chin MH, et al; American College of Cardiology; American Heart Association Task Force on Practice Guidelines; American College of Chest Physicians; International Society for Heart and Lung Transplantation; Szívritmus Társaság. Az ACC/AHA 2005-ös frissített iránymutatása a felnőttek krónikus szívelégtelenségének diagnózisáról és kezeléséről: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure): Az Amerikai Mellkasi Orvosok Kollégiumával és a Nemzetközi Szív- és Tüdőtranszplantációs Társasággal együttműködésben készült: A Szívritmus Társaság jóváhagyásával. Circulation. 2005;112: e154-e235.
6. Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI). K/DOQI klinikai gyakorlati útmutató a magas vérnyomásról és a krónikus vesebetegségben alkalmazott vérnyomáscsökkentőkről. Am J Kidney Dis. 2004;43 (5 suppl 1):S1-S290.
7. Amerikai Diabétesz Szövetség. A cukorbetegség orvosi ellátásának standardjai-2007. Diabetes Care. 2007; 30:S4-S41.
8. Fox KM; European Trial on Reduction of Cardiac Events with Perindopril in Stable Coronary Artery Disease Investigators. A perindopril hatékonysága a kardiovaszkuláris események csökkentésében stabil koszorúér-betegségben szenvedő betegek körében: Randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálat (EUROPA tanulmány). Lancet. 2003; 362:782-788.
9. Yusuf S, Sleight P, Pogue J, Bosch J, Davies R, Dagenais G. Az angiotenzin-konvertáló enzim gátló, a ramipril hatása a kardiovaszkuláris eseményekre nagy kockázatú betegeknél. A Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators . N Engl J Med. 2000;342:145-153.
10. PROGRESS Collaborative Group. Perindopril-alapú vérnyomáscsökkentő kezelés randomizált vizsgálata 6 105 korábbi stroke-ban vagy tranziens ischaemiás attakban szenvedő személy körében . Lancet. 2001;358:1033-1041.
12. Cohn JN, Tognoni G; Valsartan Heart Failure Trial Investigators . Az angiotenzinreceptor-blokkoló valsartan randomizált vizsgálata krónikus szívelégtelenségben. N Engl J Med. 2001;345:1667-1675.
13. Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB, et al; CHARM Investigators and Committees. A kandezartán hatása a krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegek mortalitására és morbiditására: A CHARM-Overall program. Lancet. 2003;362:759-766.
14. Pfeffer MA, McMurray JJ, Velazquez EJ, et al; Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial Investigators. Valsartan, kaptopril vagy mindkettő szívelégtelenséggel, bal kamrai diszfunkcióval vagy mindkettővel szövődött szívinfarktusban . N Engl J Med. 2003;349: 1893-1906.
15. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al; RENAAL Study Investigators. A lozartán hatása a vese- és kardiovaszkuláris kimenetelre 2-es típusú cukorbetegségben és nefropátiában szenvedő betegeknél. N Engl J Med. 2001;345:861-869.
16. Parving HH, Lehnert H, Brochner-Mortensen J, Gomis R, Andersen S, Arner P; Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria Study Group. Az irbezartán hatása a diabéteszes nefropátia kialakulására 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél. N Engl J Med. 2001;345: 870-878.
17. Viberti G, Wheeldon NM; Microalbuminuria Reduction with Valsartan (MARVAL) Study Investigators. Mikroalbuminuria csökkentése valsartannal 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél: A vérnyomás-független hatás. Circulation. 2002;106: 672-678.
18. Conlin PR, Gerth WC, Fox J, Roehm JB, Boccuzzi SJ. Négyéves perzisztencia-mintázat az angiotenzin II receptor antagonistával, lozartánnal szemben más vérnyomáscsökkentő gyógyszercsoportokkal terápiát kezdő betegek körében. Clin Ther. 2001;23:1999-2010.
20. VHA Pharmacy Benefits Management-Stratégiai Egészségügyi Csoport és Orvosi Tanácsadó Testület. Az angiotenzin II receptor antagonista veterán betegeknél történő alkalmazásának kritériumai. Az Egyesült Államok Veteránügyi Minisztériumának honlapja. http://www.pbm.va.gov/criteria/AIIRA.pdf. Megjelent 2001 augusztusában. Frissítve 2005 márciusában. Hozzáférés 2007. december 18.