Bookshelf
Interpatient Pharmacokinetic Variability
A gyógyszer farmakokinetikájának leírásakor fontos figyelembe venni a betegek közötti variabilitás mértékét, amelyet gyakran a variációs együtthatóval (a szórás és az átlag hányadosa) fejeznek ki. A daganatos betegeknél jelentős máj- vagy veseelégtelenség, valamint egyéb olyan rendellenességek fordulhatnak elő, amelyek a farmakokinetikai paraméterek megváltozásához vezetnek (46-3. táblázat). A gyógyszer-metabolizmus genetikai különbségeinek azonosítása különösen gyümölcsöző lehet a farmakokinetikai variabilitás megértésében.124 Az ilyen farmakogenetikai eltérések bizonyítottan fontosak a 6-merkaptopurin,125,126 5-FU, amonafid,127-129 és irinotekin adását követően megfigyelt variabilitás magyarázatában.130-133
Táblázat 46-3
A betegek közötti farmakokinetikai variabilitás lehetséges forrásai rákbetegeknél.
A betegek közötti farmakokinetikai variabilitás tanulmányozása potenciálisan nagy jelentőséggel bír az antineoplasztikus terápia optimalizálásában. A gasztrointesztinális felszívódás változékonyságát általában nem veszik figyelembe a szájon át alkalmazott antineoplasztikus szerek alkalmazása során, annak ellenére, hogy az olyan gyógyszereket, mint a ciklofoszfamid, klórambucil, melfalan és etopozid, gyakran adják szájon át különböző rosszindulatú daganatokban.2 A gyógyszer felszívódásának százalékos arányát nevezik biohasznosulásának, azaz a szájon át történő beadást követő plazma AUC és az azonos dózis intravénás beadása utáni plazma AUC arányának. A biológiai hozzáférhetőséget befolyásolhatja a gyógyszer gyomor-bélrendszeri vagy májbeli metabolizmusa, valamint a felszívódás. A leukovorin (6S) izomerjének például korlátozott a biológiai hozzáférhetősége, ami elsősorban annak köszönhető, hogy a szisztémás keringésbe jutás előtt gyorsan átalakul 5-metil-tetrahidrofoláttá.134 Ezzel szemben a (6R) leukovorin biológiai hozzáférhetőségét elsősorban a felszívódás korlátozza. A biológiai hozzáférhetőség gyakran igen változó és kiszámíthatatlan,25,135-138 és fokozódhat más kemoterápiás szerek egyidejű adása, különösen azoké, amelyek a gyomor-bélnyálkahártya toxicitását okozzák.120
A gyógyszereloszlás változékonysága a testméret változásának vagy a zsír és az össztömeg arányának tulajdonítható.139 Az utóbbi esetben megváltozhat a lipofil gyógyszerek eloszlása, amelybe a legtöbb természetes eredetű rákellenes gyógyszer és analógjaik tartoznak. A kóros gyógyszereloszlás legjobban leírt példája a metotrexát késleltetett kiürülése, amely a gyógyszer felhalmozódásának és lassú felszabadulásának köszönhető az ascitesből vagy pleurális folyadékból.140 A doxorubicin, a ciklofoszfamid és az ifoszfamid terminális eliminációs felezési ideje elhízott betegeknél meghosszabbodik.141,142 A doxorubicin és a ciklofoszfamid esetében úgy tűnik, hogy ez a clearance csökkenésével, míg az ifoszfamid esetében a gyógyszer megnövekedett eloszlási térfogatával függ össze.141
Sok előrehaladott rákos betegnél a májfunkciós tesztek rendellenességei vagy ismert tömeges elváltozások vannak a májban, gyakran jelentős alultápláltsággal együtt. Tekintettel arra, hogy számos antineoplasztikus szer metabolizálódik vagy kiválasztódik a májban, a megváltozott máj általi elimináció felismerése fontossá válik a kemoterápia adagolásának optimalizálásában. Sajnos a gyógyszerek megváltozott máj-eliminációja vagy metabolizmusa nem könnyen kiszámítható. Nyilvánvaló, hogy a parenchimapótlás vagy obstrukció miatt súlyos hyperbilirubinémiában szenvedő betegek eliminációja valószínűleg megváltozik.143 Nem ismerik fel azonban gyakran, hogy sok normális szérum bilirubinszintű betegnél a gyógyszer clearance alacsony lehet, ami magas AUC-t és ennek megfelelő toxicitást eredményez. A szérumalbumin csökkenését (normális szérumbilirubin-koncentrációjú betegeknél) összefüggésbe hozták az antipirin, egy gyakran használt marker gyógyszer, valamint a vinblasztin és a trimetrexát hepatikus eliminációjának csökkenésével.144-147 Így a 2,5 g/dl-nél kisebb szérumalbuminszintű betegeknél fokozott lehet a toxicitás kockázata, és potenciális jelöltek lehetnek a hepatikus metabolizmust vagy kiválasztást igénylő szerek dóziscsökkentésére. Jelenleg kevés határozott, az antineoplasztikumok pontos adagolásához hasznos iránymutatás áll rendelkezésre nyilvánvaló májbetegség esetén.148-150
A vesefunkció változásai ezzel szemben általában korrelálnak a gyógyszerek veseürítésével, mivel a vese gyógyszerürítés általában korrelál a kreatininürítéssel. Ez jól bizonyított a karboplatin esetében, amelyre vonatkozóan szilárd kapcsolat áll fenn a vesefunkció és a karboplatin clearance között. Ez az összefüggés prospektíven felhasználható a karboplatin dózisának módosítására és a túlzott toxicitás elkerülésére.151-153 Emellett egy nemrégiben végzett vizsgálat szerint a topotekán dózisának csökkentése szükséges mérsékelt vesefunkciós zavarban szenvedő betegeknél.154
A fehérjekötődés rendellenességei gyakoriak, de ritkán befolyásolják a klinikai kimenetelt. Számos rákellenes gyógyszer, mint például a Vinca-alkaloidok és az etopozid, erősen fehérjéhez kötődnek.143,155,156 A fehérjéhez kötődés változásai befolyásolhatják a gyógyszer clearance-t.157 A legfontosabb, hogy a kóros fehérjéhez kötődést figyelembe kell venni a mért teljes plazma gyógyszerkoncentráció értelmezésénél, mivel a fehérjéhez kötődés csökkenése a farmakológiailag aktív szabad gyógyszer relatív növekedését eredményezi.143,158