Doxycycline Compared with Benzathine Penicillin for the Treatment of Early Syphilis

Abstract

Háttér. A doxiciklin a szifilisz kezelésében a preferált ajánlott másodvonalbeli szer, bár kontrollált vizsgálatokból származó hatékonysági adatok hiányoznak. Összehasonlítottuk a doxiciklinnel kezelt korai szifiliszes betegek szerológiai válaszát a benzatin penicillin G-vel (BPG) kezelt betegek válaszával.

Módszerek. Minden olyan beteg, akinél korai szifiliszt diagnosztizáltak, és aki 1993 októbere és 2000 júniusa között a Maryland állambeli Baltimore két nyilvános, szexuális úton terjedő betegségekkel foglalkozó klinikáján doxiciklinnel (100 mg szájon át, naponta kétszer 14 napon át) kezeltek, alkalmas volt a vizsgálatra. Kontrollcsoportként a BPG-vel (egyszeri 2,4 millió egység intramuszkulárisan beadott dózis) kezelt betegeket választották ki. A felvételi kritériumok közé tartozott az elsődleges, másodlagos vagy korai látens szifilisz klinikus által feljegyzett diagnózisa, reaktív szerológiai teszteredményekkel a diagnózis felállításakor és legalább 1 utólagos szerológiai teszttiterrel. A szerológiai kudarcot úgy definiálták, hogy a kezelés után 270-400 nappal nem csökkent 4-szeresére a gyors plazma reagin titer, vagy 30-400 nappal a kezelés után nem emelkedett 4-szeresére a titer.

Eredmények. A vizsgálati időszak alatt 1558 beteget kezeltek korai szifilisz miatt, és 87-en kaptak doxiciklint. A doxiciklinnel kezeltek közül 34-en feleltek meg a befogadási kritériumoknak. A BPG-vel kezelt 200, véletlenszerűen kiválasztott, életkorban megegyező egyénekből álló csoportból 73 beteg felelt meg a befogadási kritériumoknak. A BPG csoportban 4 betegnél volt szerológiai kudarc (5,5%; 95%-os konfidenciaintervallum , 1,6%-13,8%), a doxiciklin csoportban 0 betegnél volt szerológiai kudarc (0%; 95% CI, 0%-10,3%; P = .2). A doxiciklin- és a BPG-csoportban a sikeres szerológiai válaszig eltelt idő mediánja 106 nap (95%-os CI, 75-149 nap), illetve 137 nap (95%-os CI, 111-172 nap) volt (P = .6 ).

Következtetés. A doxiciklin hatékony szernek tűnik a korai szifilisz kezelésében.

Az Egyesült Államokban a benzatin penicillin G (BPG) az ajánlott első vonalbeli szer a korai szifilisz kezelésére (az elsődleges, másodlagos és korai látens stádiumban) . A doxiciklin, a ceftriaxon és az azitromicin ajánlott alternatív szerekként olyan nem terhes betegeknél, akik nem tolerálják a BPG-kezelést. Súlyos penicillinallergiában szenvedő betegeknél a ceftriaxon alkalmazása nem biztos, hogy kivitelezhető. A közelmúltban megnövekedett számú azitromicin-rezisztens szifiliszes esetről számoltak be bizonyos olyan területekről, ahol az azitromicin használata nagy arányban fordul elő . A doxiciklin (naponta kétszer 100 mg szájon át, 14 napon át) a hatékonysági adatok szűkössége ellenére alternatív, előnyben részesített terápia.

Az 1950-es évek végén adatokat publikáltak a tetraciklin-származékok, a klórtetraciklin (Aureomycin, Wyeth) és az oxitetraciklin (Terramycin, Pfizer) sikeres alkalmazásáról a szifilisz kezelésére . A tetraciklinek az antitreponémiás szerek hatékony alternatív osztályát jelentették . 1956-ban beszámoltak a tetraciklin (2 g szájon át 12 napon át) sikeres alkalmazásáról 4 korai szifiliszes betegnél . A doxiciklin, egy jobb orális biológiai hozzáférhetőséggel és kevesebb mellékhatással rendelkező tetraciklin-származék bevezetése egyre nagyobb érdeklődést váltott ki a szifilisz kezelésére való alkalmazása iránt. A doxiciklin hatékonyságának értékelésére azonban nem végeztek ellenőrzött vizsgálatokat. Onoda 1979-ben egy nem kontrollált megfigyeléses vizsgálatban értékelte a doxiciklin (napi kétszer 100 mg szájon át, 28 napon át, 2-4 alkalommal megismételve az év folyamán) terápiás hatását a szifiliszes betegek szerológiai válaszaira. A válaszadási arány 100% volt az elsődleges szifiliszes betegeknél (n = 5), 90% a másodlagos és korai látens szifiliszes betegeknél (n = 10) és 68% a késői látens szifiliszes betegeknél (n = 16). Harshan és Jayakumar egy másik, nem kontrollált vizsgálatában 40 korai szifiliszes beteget kezeltek doxiciklinnel (100 mg szájon át naponta 10-15 napig). Mind a 20 beteg, aki befejezte a terápiás kúrát, reagált a kezelésre, és a 9 hónapos követési időszak alatt egyiküknél sem fordult elő visszaesés. E vizsgálatok egyikében sem alkalmazták a Centers for Disease Control and Prevention (CDC) által jelenleg ajánlott doxiciklin adagokat. Retrospektív eset-kontroll vizsgálatot végeztünk, hogy összehasonlítsuk a CDC által ajánlott BPG- és doxiciklin-dózisokkal kezelt korai szifiliszes betegek szerológiai válaszadási arányát.

Módszerek

Tanulmányozási környezet. Nyilvántartáson alapuló retrospektív vizsgálatot végeztünk. A résztvevők olyan ⩾18 éves felnőttek voltak, akik korai szifiliszben (az elsődleges, másodlagos vagy korai látens stádiumban) szenvedtek, és akiket 1993 októbere és 2000 júniusa között a marylandi Baltimore város két nyilvános, szexuális úton terjedő betegségekkel foglalkozó klinikájának valamelyikében diagnosztizáltak. A vizsgálatot a Johns Hopkins Orvosi Intézmények és a Baltimore Városi Egészségügyi Hivatal intézményi felülvizsgálati bizottságai hagyták jóvá.

Adatgyűjtés és definíciók. Az elsődleges, másodlagos és korai látens szifilisz diagnózisát a szexuális úton terjedő betegségek klinikáin képzett klinikusok állították fel a CDC jelenlegi kritériumai alapján. A betegeket a nem-reponémiás Rapid Plasma Reagin teszttel szűrték; azoknál a betegeknél, akiknél a minták szerológiai reakciót mutattak, a fluoreszcens treponémiás antitest-abszorpciós teszttel igazolták a szifiliszt. Azokat az elsődleges szifiliszes betegeket, akiknek a szerológiai teszteredménye a kezelés idején nem volt reaktív, kizárták, mivel ez a tanulmány a szerológiai reakciókra összpontosított.

A demográfiai jellemzőkről, a klinika felkeresésének okáról, a beteg és a szexuális partner viselkedési kockázatairól, a szifilisz stádiumáról és a kezelésről szóló információkat egy szabványosított klinikai találkozási űrlap segítségével gyűjtötték. A klinikusok beírták a klinikai adatokat; az űrlapot beszkennelték egy klinikai adatbázisba, majd összekapcsolták az aznap gyűjtött mintákból kapott laboratóriumi eredményekkel. Minden diagnosztikai, szűrési és adatbeviteli eljárás standard klinikai gyakorlat volt. A nemi úton terjedő betegségek valamelyik klinikáján tett utóvizsgálatokból származó adatokat is rögzítették. Az összes rendelkezésre álló nyomonkövetési szerológiai vizsgálati eredmény rögzítése érdekében szerológiai vizsgálati eredményeket szereztünk be az egész államra kiterjedő szifilisz-nyilvántartásból, amely a Maryland államban található állami és magán vizsgálati helyek eredményeit tartalmazta.

Minden olyan beteg, aki 1993 és 2000 között a két baltimore-i szexuális úton terjedő betegségekkel foglalkozó klinikán járt, és akinél korai szifiliszt diagnosztizáltak és kezeltek. A terápia doxiciklinből (szájon át napi kétszer 100 mg 14 napon át) vagy BPG-ből (egyszeri, intramuszkuláris 2,4 millió egységnyi adag) állt. A vizsgálatba való bekerüléshez legalább 2 szerológiai titerre volt szükség (egy kezdeti titer a kezelés időpontjában és legalább 1 követési titer 270-400 nappal a kezelés időpontja után). Minden doxiciklinnel kezelt beteghez a születési év alapján 2-3 BPG-vel kezelt beteget választottak ki, hogy a BPG-vel kezelt betegek megfelelő, alkalmas mintáját biztosítsák.

A szerológiai sikertelenséget úgy definiálták, hogy a kezelés után 30-400 nappal a gyors plazma reagin titerek 4-szeresére emelkedtek, vagy a kezelés után 270-400 nappal a gyors plazma reagin titerek 4-szeresére nem csökkentek, és a betegséget kezelő szakemberek nyilvántartása alapján nem volt bizonyíték az újrafertőződésre. Mivel ez nem egy prospektív vizsgálat volt, a 400 napos határértéket használtuk, hogy a 12 hónapos nyomonkövetési szerológiai vizsgálatra visszatérő betegek többségét elkapjuk. Hasonlóképpen, bár a terápiát követően 1 évvel bekövetkezett szerológiai kudarcok érdekeltek bennünket, a terápiát követően 270-400 nappal kapott nyomonkövetési szerológiai vizsgálati eredmények elfogadhatóak voltak. A betegséggel foglalkozó szakemberek nyilvántartását minden olyan beteg esetében átnéztük, aki nem reagált a terápiára, és kizártuk azokat a betegeket, akiknél a kezelés sikertelensége másodlagosnak minősült az újrafertőződés miatt.

A szerológiai válaszig eltelt időt is összehasonlítottuk a doxiciklinben részesülő betegek és a BPG-ben részesülő betegek között. A szerológiai válaszig eltelt időt a terápiát követő legkorábbi időpontként határoztuk meg, amikor a gyors plazma reagin titerének 4-szeres csökkenését dokumentáltuk.

Az adatok elemzése. Időtől eseményig terjedő statisztikai modelleket alkalmaztak. Kaplan-Meier görbéket készítettek , és a nemparametrikus log-rank tesztet használták a túlélési függvények egyenlőségének meghatározására. Mivel a minta mérete korlátozott volt, és a kezelés sikertelenségében szenvedő betegek száma kicsi volt, többváltozós modelleket nem alkalmaztunk. A χ2 tesztet használták a független arányok összehasonlítására. A mediánok egyenlőségének K-mintás tesztjét a független mediánértékek összehasonlítására használták. A <.05 P értékeket tekintettük statisztikai szignifikanciát jelentőnek. Az adatok elemzése a Stata/SE for Windows 8.2 verziójával (Stata) történt.

Eredmények

Az 1. ábra összefoglalja a megfelelő betegek kiválasztásának folyamatát. Összesen 87 beteg részesült doxiciklin kezelésben. Az 1. táblázat összefoglalja a doxiciklin- és a BPG-kezelési csoportok demográfiai és klinikai jellemzőit. A demográfiai vagy klinikai jellemzőkben nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a két csoport között, bár a doxiciklinnel kezelt betegek esetében statisztikai tendencia mutatkozott, hogy a korai látens betegség diagnózisát kapták, és a kórtörténetükben már előfordult szifilisz. A vizsgálatból kizárt személyek jellemzői is szerepelnek. Mivel 187 szeronegatív primer szifiliszes esetet kizártak az elemzésből, a kizárt személyek nagyobb valószínűséggel szenvedtek primer szifiliszben.

Ez összesen 6 betegnél jelentkezett a kezelés sikertelensége. Mindannyian a BPG kezelési csoportba tartoztak. A 6 közül a betegségintervenciós szakemberek vizsgálati jegyzőkönyvei azt jelezték, hogy 2 kezelés sikertelensége valószínűleg újrafertőződés következménye volt. Így a BPG-csoportban 4 betegnél volt szerológiai kudarc (5,5%; 95% CI, 1,6%-13,8%), a doxiciklin-csoportban pedig 0 betegnél (0%, 95% CI, 0%-10,3%; P = .2). A 4 szerológiai kudarcot mutató beteg közül 1 másodlagos szifiliszes betegnél a terápia után 164 nappal 4-szeres titeremelkedés (1:256-ról 1:1024-re), 1 korai látens szifiliszes betegnél 267 nappal a terápia után 4-szeres titeremelkedés (1:16-ról 1:64-re), 2 betegnél (1 másodlagos szifiliszes és a másik korai látens szifiliszes) pedig 378, illetve 344 nappal a terápia után nem érték el a 4-szeres titercsökkenést. Egyik betegnél sem volt dokumentált 4-szeres titercsökkenés a későbbi emelkedéssel (azaz nem voltak “visszaesők”). A 4 beteg közül, akiknél a kezelés sikertelenségét tapasztalták, csak 1 betegnek volt korábban szifilisze, és 2 betegről tudták, hogy HIV-fertőzött.

Kaplan-Meier-görbéket készítettek a doxiciklin-kezelés és a BPG-kezelés csoportjai között a kezelés sikertelenségéig eltelt idő összehasonlításával. A 2 görbe között nem volt statisztikailag szignifikáns különbség (log-rank teszt, P = .2). Azoknál a betegeknél, akik szerológiai választ kaptak a kezelésre (2. ábra), a szerológiai válaszig eltelt idő mediánja a doxiciklin-kezelési és a BPG-kezelési csoportban 106 nap (95% CI, 75-149), illetve 137 nap (95% CI, 111-172) volt (log-rank teszt, P = .6 ).

Diszkusszió

“A szifilisz terápiájára vonatkozó ajánlások alapjául szolgáló bizonyítékok továbbra is elégtelenek egy ilyen bonyolult betegség esetében” – ezt a gyakran idézett következtetést írta Rolfs a CDC szifilisz kezelésére vonatkozó ajánlásainak alapjául szolgáló adatok kimerítő áttekintésében 1995-ben. Azóta kevés dolog változott. A szifilisz kezelésére vonatkozó amerikai és európai irányelvek egyaránt a doxiciklin-t sorolják fel a korai szifilisz kezelésére szolgáló előnyben részesített alternatív gyógyszerként, ha a beteg allergiás a penicillinre vagy elutasítja a parenterális terápiát . Ennek az ajánlásnak az alapja nagyrészt a többi tetraciklin hatékonysága a szifilisz kezelésében és a kényelmesebb alternatívák hiánya. Ezt az érvelést kétségtelenül alátámasztják a doxiciklin kedvező farmakokinetikai tulajdonságai.

Vizsgálatunk azt sugallja, hogy a doxiciklin ésszerű alternatíva a korai szifiliszben szenvedő, BPG-vel biztonságosan nem kezelhető betegek kezelésében. A vizsgálatunkban részt vevő betegek közül 270-400 nappal a doxiciklin kezelés után egyik betegnél sem volt bizonyíték a kezelés sikertelenségére. Eredményeink összhangban vannak Harshan és munkatársai eredményeivel, akik a jelen vizsgálatban alkalmazott doxiciklin dózis felével kezelt 20 primer és szekunder szifiliszes betegnél nem találtak kezelési kudarcot. Hasonlóképpen, Onoda vizsgálatában a korai szifiliszben szenvedő 15 beteg közül csak 1 betegnél volt szerológiai bizonyíték arra, hogy 4 hónappal a doxiciklin-terápia után nem reagált a kezelésre. Mivel a beteg elvesztette a nyomon követést, nem világos, hogy hosszabb nyomon követési idővel lehetett volna-e szerológiai választ elérni. Összességében adataink, valamint ezek a jelentések megalapozzák a doxiciklin alternatív terápiás lehetőségként való alkalmazását a korai szifilisz kezelésében.

A szerológiai sikertelenség aránya a BPG-t kapott betegek körében 5,5% volt, ami összhangban van a kezelés sikertelenségének 2%-12%-os tartományával, amelyről más, a penicillin hatékonyságát értékelő tanulmányokban számoltak be. A becslések széles skálája összefügghet a penicillin formuláinak és adagolásának eltéréseivel, valamint az egyes vizsgálatokban alkalmazott különböző módszerekkel. Nem meglepő, hogy a vizsgálatunkban a kezelés sikertelenségét tapasztalt 4 beteg túl volt a szifilisz elsődleges stádiumán, és a betegek felénél ismert volt a HIV-fertőzés. A legtöbb tanulmány szerint a szerológiai sikertelenség nagyobb valószínűséggel fordul elő előrehaladottabb szifilisszel, HIV-fertőzéssel és szifiliszes anamnézissel rendelkező betegeknél . Megjegyzendő, hogy a BPG kezelési csoportban közel kétszer annyi HIV-fertőzött beteg volt, mint a doxiciklin kezelési csoportban. Bár vizsgálatunk nem volt elég nagy ahhoz, hogy a HIV-fertőzés statisztikailag szignifikáns legyen, ha a HIV-fertőzötteknél megnőtt a szerológiai kudarc kockázata, ez növelhette a kudarcok arányát a BPG-t kapó csoportban.

A vizsgálatban a 4-szeres titercsökkenésig eltelt időt is értékelték. Bár az adatokat nem prospektív módon gyűjtötték, mindkét csoportban hasonló volt a követési idő és hasonló számú követési szerológiai titer. Arra voltunk kíváncsiak, hogy a doxiciklinnel kezelt betegeknél a dokumentált szerológiai válasz késett-e a BPG-vel kezelt betegekhez képest. A megfelelő szerológiai válasz eléréséig eltelt medián idő mindkét csoportban hasonló volt. Az elemzések retrospektív jellege miatt a mért idő túlbecsülheti a tényleges 4szeres titercsökkenés eléréséhez szükséges időt. Ugyanakkor a vizsgálatunkban 6 hónapra mért ∼75%-os válaszadási arány összhangban van a korai szifiliszben a terápiára adott szerológiai válaszról korábban közzétett adatokkal.

A vizsgálatnak számos egyéb korlátja is van. Mint minden retrospektív vizsgálat esetében, különösen azokban, amelyekben a végső, alkalmas vizsgálati populáció az eredeti populáció töredéke, mind a szelekciós, mind az információs torzításokat el kell ismerni. A 107 beteg közül azok kerültek be ebbe a vizsgálatba, akiknek dokumentált utókövetési szerológiai vizsgálatai voltak. Ezek nem biztos, hogy reprezentatívak a teljes populációra nézve. Fő eredményünket azonban csak a kezelés típusa alapján eltérő követési veszteség zavarná meg. Mivel a doxiciklin- és a BPG-kezeléssel kezelt csoportokban a követésig elveszett betegek aránya hasonló volt, valószínűtlennek tűnik, hogy a differenciált veszteségek torzították volna az eredményeket.

A Maryland államban a magán- és állami környezetben végzett összes reaktív szifilisz szerológiai vizsgálati eredményt rögzítő állami adatbázis ellenére a kezelt betegek közel 60%-ánál nem volt bizonyíték a terápiát követő szerológiai vizsgálatra. Egyes szifiliszes betegek szerorevertálódhattak, mások elköltözhettek az illetékességi területről, és néhányan álnevet használhattak a kezdeti diagnózis felállításakor, továbbá előfordulhatott, hogy néhány reaktív szerológiai eredményt nem jelentettek hiányosan az állami egészségügyi hivatalnak. Ez azonban még mindig arra utal, hogy a klinikáinkon kezelt betegek legalább jelentős része nem tér vissza a terápiás hatékonyság dokumentálása érdekében, ami a szövődmények értékeléséhez hosszú távú nyomon követést igényel. Ezenkívül tanulmányunk nem értékelte a klinikai kudarc eseteit. A 4 beteg közül, akiknél szerológiai kudarcot tapasztaltunk, 2 beteg követte tovább a klinikán, és egyiküknél sem volt bizonyíték a klinikai kudarcra. Mint minden olyan vizsgálat esetében, amely a szifiliszes betegek terápiás válaszát értékeli, akár prospektív, akár retrospektív, a kezelés sikertelenségének és az újrafertőződésnek a kérdését soha nem lehet teljes mértékben tisztázni. A szerológiai kudarcot mutató összes beteg helyszíni feljegyzését áttekintettük, hogy megpróbáljuk minimalizálni a kimenetel azonosításának torzítását. Mivel a doxiciklin-csoportban egyetlen betegnél sem volt a kezelés sikertelensége, ez a torzítás kevésbé ad okot aggodalomra. Végül, a betegek viszonylag kis száma és a doxiciklin csoportban a kezelés sikertelenségének hiánya értelmetlenné tette a többváltozós modellek alkalmazására tett kísérleteket.

A kérdés, hogy a doxiciklin jobb-e a BPG-nél, csak egy nagy klinikai vizsgálatban vizsgálható. Az egyszeri adagolású BPG viszonylag jó hatékonysági adatai azonban feleslegessé tennének egy ilyen költséges vizsgálatot. Összefoglalva, bár ez a vizsgálat kicsi, azt sugallja, hogy a korai szifilisz kezelésében a doxiciklin mint előnyben részesített alternatív szer ajánlása ésszerű.

Köszönet

Köszönetet szeretnénk mondani Baltimore város egészségügyi osztályának munkatársainak az adatok kivonatolásához való hozzáférés koordinálásáért.

A pénzügyi támogatás. National Institutes of Health (5R01AI045724 A.M.R.-nek).

Potenciális összeférhetetlenség. All authors: no conflicts.