Exelon

KLINIKAI FARMAKOLÓGIA

Hatásmechanizmus

Noha a rivasztigmin pontos hatásmechanizmusa nem ismert, feltételezhető, hogy terápiás hatását a kolinerg funkció fokozásával fejti ki. Ezt az acetilkolin koncentrációjának növelésével érik el a kolinészteráz általi hidrolízisének reverzibilis gátlásán keresztül. Ezért a rivastigmin hatása csökkenhet a betegség előrehaladtával, és kevesebb kolinerg neuron marad funkcionálisan ép. Nincs bizonyíték arra, hogy a rivasztigmin megváltoztatja az alapjául szolgáló demenciás folyamat lefolyását.

Farmakodinamika

A rivasztigmin 6 mg-os adagja után az antikolinészteráz-aktivitás körülbelül 10 órán keresztül van jelen a liquorban (CSF), a maximális gátlás körülbelül 60%-os, 5 órával az adagolás után.

In vitro és in vivo vizsgálatok azt mutatják, hogy a rivasztigmin által okozott kolinészteráz gátlást nem befolyásolja a memantin, egy N-metil-D-aszpartát receptor antagonista egyidejű adása.

Farmakokinetika

A rivasztigmin lineáris farmakokinetikát mutat napi kétszer 3 mg-ig, de nagyobb adagoknál nem lineáris. Az adag megduplázása3 mg-ról napi kétszer 6 mg-ra a görbe alatti terület (AUC) 3-szoros növekedését eredményezi. Az eliminációs felezési idő kb. 1,5 óra, a legtöbb elimináció metabolitként a vizelettel történik.

A felszívódás

A rivasztigmin gyorsan és teljesen felszívódik. A csúcs plazmakoncentrációt körülbelül 1 óra alatt éri el. 3 mg-os adag után az abszolút biológiai hozzáférhetőség körülbelül 36%. Az EXELON táplálékkal történő beadása 90 perccel késlelteti a felszívódást (Tmax), ami körülbelül 30%-kal csökkenti a Cmax-ot és körülbelül 30%-kal növeli az AUC-t.

Elosztódás

A rivasztigmin a terápiás tartományban gyengén kötődik a plazmafehérjékhez (körülbelül 40%). Könnyen átjut a vér-agy gáton, és 1,4-2,6 óra alatt éri el a CSF csúcskoncentrációját. Látszólagos megoszlási térfogata (VD) 1,8-2,7 L/kg között van.

Metabolizmus

A rivasztigmin gyorsan és kiterjedten metabolizálódik, elsősorban a kolinészteráz által közvetített hidrolízis révén a dekarbamilált metabolitra. In vitro és állatkísérletekből származó bizonyítékok alapján a fő citokróm P450 izoenzimek minimálisan vesznek részt a rivasztigmin metabolizmusában. Ezekkel a megfigyelésekkel összhangban van az a megállapítás, hogy emberekben nem figyeltek meg a citokróm P450-hez kapcsolódó gyógyszerkölcsönhatásokat.

Elimináció

A fő eliminációs útvonal a vesén keresztül vezet. A 14C-rivastigmin 6 egészséges önkéntesnek történő beadását követően a radioaktivitás teljes visszanyerése 120 óra alatt 97% volt a vizeletben és 0,4% a székletben. A vizeletben nem mutatták ki a kiindulási hatóanyagot. A dekarbamilált metabolit szulfátkonjugátja a vizelettel ürülő fő komponens, amely a dózis 40%-át képviseli. A rivastigmin átlagos orális clearance-értéke 1,8 ± 0,6 L/min napi kétszer 6 mg után.

Kor

Egyszeri 2,5 mg-os orális adagot követően idős önkénteseknek (60 éves vagy idősebb, n = 24) és fiatalabb önkénteseknek (n = 24),a rivastigmin átlagos orális clearance-értéke 30%-kal alacsonyabb volt az időseknél (7 L/min), mint a fiatalabbaknál (10 L/min).

Nem és faj

A szájon át szedett rivasztigmin populációs farmakokinetikai elemzése azt mutatta, hogy sem a nem (n = 277 férfi és 348 nő)sem a faj (n = 575 kaukázusi, 34 fekete, 4 ázsiai és 12 egyéb) nem befolyásolta a gyógyszer clearance-ét.

Testsúly

Az Alzheimer-demenciában szenvedő betegeknél összefüggést figyeltek meg az állandósult állapotú gyógyszer-expozíció (rivastigmin és a NAP226-90 metabolit) és a testsúly között. A rivasztigmin-expozíció magasabb az alacsony testtömegű alanyoknál. Egy 65 kg-os testtömegű beteghez képest a 35 kg-os testtömegű betegnél a rivastigmin állandósult állapotú koncentrációja megközelítőleg megduplázódik, míg egy 100 kg-os testtömegű betegnél a koncentráció megközelítőleg megfeleződik.

Veseelégtelenség

Egyszeri 3 mg-os adagot követően a rivastigmin átlagos orális clearance-értéke 64%-kal alacsonyabb mérsékelten károsodott vesebetegeknél (n= 8, GFR = 10-50 ml/min), mint egészséges személyeknél (n= 10, GFR 60 ml/min vagy annál nagyobb); CL/F=1,7 L/minés 4,8 L/min. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (n = 8, GFR kevesebb, mint 10 mL/min) a rivastigmin átlagos orális clearance 43%-kal magasabb, mint egészséges alanyoknál (n = 10, GFR nagyobb vagy egyenlő, mint 60 mL/min); CL/F= 6,9 L/min, illetve 4,8 L/min. Megmagyarázhatatlan okokból a súlyosan károsodott vesebetegeknél magasabb volt a rivastigmin clearance-ja, mint a közepesen károsodott betegeknél.

Májelégtelenség

Egyszeri 3 mg-os adagot követően a rivastigmin átlagos orális clearance-ja 60%-kal alacsonyabb volt a májkárosodott betegeknél (n = 10, biopsziával igazolt), mint az egészséges személyeknél (n = 10). Többszöri, napi kétszer 6 mg-os orális adagolást követően a rivastigmin átlagos clearance-értéke 65%-kal volt alacsonyabb enyhe (n = 7, Child-Pugh pontszám 5-6) és közepesen súlyos (n = 3, Child-Pugh pontszám 7-9) májkárosodott betegeknél (biopsziával igazolt májcirrózis), mint egészséges személyeknél (n = 10).

Dohányzás

A rivastigmin orális adagolását (napi 12 mg-ig) követően nikotinhasználat mellett a populációs farmakokinetikai elemzés a rivastigmin 23%-kal megnövekedett orális clearance-ét mutatta (n = 75 dohányos és 549 nemdohányzó).

Kölcsönhatás-vizsgálatok

A rivasztigmin hatása más gyógyszerek metabolizmusára

A rivasztigmin elsősorban az észterázok hidrolízise révén metabolizálódik. Minimális metabolizmus történik a majorcitokróm P450 izoenzimeken keresztül. In vitro vizsgálatok alapján nem várható farmakokinetikai kölcsönhatás a következő izoenzimrendszerek által metabolizált gyógyszerekkel: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 vagy CYP2B6.

A szájon át szedett rivastigmin és digoxin, warfarin, diazepám vagy fluoxetin között nem figyeltek meg farmakokinetikai kölcsönhatást egészséges önkénteseken végzett vizsgálatokban. A warfarin által kiváltott protrombinidő emelkedést a rivastigmin alkalmazása nem befolyásolja.

Más gyógyszerek hatása a rivasztigmin metabolizmusára

A CYP450 metabolizmust indukáló vagy gátló gyógyszerek várhatóan nem változtatják meg a rivasztigmin metabolizmusát.

A 625 betegből álló adatbázissal végzett populációs farmakokinetikai elemzés kimutatta, hogy a szájon át szedett rivastigmin farmakokinetikáját nem befolyásolták az általánosan előírt gyógyszerek, például az antacidok (n = 77), vérnyomáscsökkentők (n = 72), béta-blokkolók (n = 42), kalciumcsatorna-blokkolók (n = 75), cukorbetegség elleni gyógyszerek (n = 21), NSAID-ok (n = 79), ösztrogének (n = 70), szalicilát analgetikumok (n = 177), antianginális szerek (n = 35) és antihisztaminok (n = 15).

Klinikai vizsgálatok

Enyhe-közepes Alzheimer-kór

Az EXELON hatékonyságát az Alzheimer-kór kezelésében az Alzheimer-kórban szenvedő betegeken végzett 2 randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálat (1. és 2. vizsgálat) eredményei bizonyítják. AzEXELON vizsgálatokban részt vevő betegek átlagéletkora 73 év volt, 41-95 év közötti tartományban. A betegek körülbelül 59%-a nő és 41%-a férfi volt.A faji megoszlás a fehér bőrűek 87%-a, a feketék 4%-a és az egyéb bőrűek 9%-a volt.

Az EXELON hatékonyságát mindkét vizsgálatban kettős eredményértékelési stratégiával értékelték.

Az EXELON kognitív teljesítményt javító képességét az Alzheimer-kór értékelő skála kognitív alskálájával (ADAS-cog) értékelték, amely egy olyan többelemű eszköz, amelyet széles körben validáltak Alzheimer-kóros betegek longitudinális csoportjain. Az ADAS-cog a kognitív teljesítmény kiválasztott aspektusait vizsgálja, beleértve a memória, a tájékozódás, a figyelem, a gondolkodás, a nyelv és a gyakorlat elemeit. Az ADAS-cog pontszámtartománya 0 és 70 között van, a magasabb pontszámok nagyobb kognitív károsodást jeleznek. Az idős, normális felnőttek 0 vagy 1 pontot is elérhetnek, de nem szokatlan, hogy a nem demens felnőttek valamivel magasabb pontszámot érnek el.

Az egyes vizsgálatokba bevont betegek átlagos pontszáma az ADAS-cog-on körülbelül 23 egység volt, 1 és 61 közötti tartományban. Az enyhe és közepesen súlyos Alzheimer-kórban szenvedő, ambuláns betegekkel végzett longitudinális vizsgálatok során szerzett tapasztalatok azt mutatják, hogy az ADAS-cog-on évente 6-12 egységet javul az értékük. A nagyon enyhe vagy nagyon előrehaladott betegségben szenvedő betegeknél azonban kisebb mértékű változás figyelhető meg, mivel az ADAS-cog nem egyformán érzékeny a betegség lefolyása során bekövetkező változásokra. Az EXELON-vizsgálatokban részt vevő placebóval kezelt betegeknél a csökkenés éves szintű mértéke körülbelül 3-8 egység volt évente.

Az EXELON általános klinikai hatás kiváltására való képességét az ápolói információk felhasználását igénylő, klinikai interjún alapuló, a változásról alkotott benyomás (CIBIC), a CIBIC-Plus segítségével értékelték. A CIBIC-Plus nem egyetlen eszköz, és nem olyan standardizált eszköz, mint az ADAS-cog. A vizsgált gyógyszerekkel kapcsolatos klinikai vizsgálatokban többféle CIBIC-formátumot használtak, amelyek mindegyike eltérő mélységű és szerkezetű volt. Így a CIBIC-Plus eredményei annak a vizsgálatnak vagy azoknak a vizsgálatoknak a klinikai tapasztalatait tükrözik, amelyekben azt használták, és nem hasonlíthatók össze közvetlenül más klinikai vizsgálatok CIBICPlus-értékeléseinek eredményeivel. Az EXELON vizsgálatokban használt CIBIC-Plus egy strukturált eszköz volt, amely a kiindulási és az azt követő időpontokban végzett átfogó értékelésen alapult 3 területen: a beteg megismerése, viselkedése és működése, beleértve a mindennapi élettevékenységek értékelését is. Az eszköz egy szakképzett klinikus értékelését jelenti, aki validált skálákat használ, amelyek a beteggel és a beteg viselkedését az értékelt intervallumban ismerő gondozóval külön-külön folytatott interjúk során végzett megfigyelésén alapulnak. A CIBIC-Plus egy 7 pontos kategorikus értékelés, amely az 1-es pontszámtól a “jelentősen javult”, a 4-es pontszámon át a “nincs változás” és a 7-es pontszámon át a “jelentősen romlott” pontszámig terjed. A CIBIC-Plus-t nem hasonlították össze szisztematikusan közvetlenül a gondozóktól származó információkat vagy más globális módszereket nem használó értékelésekkel.

Az EXELON 26 hetes amerikai vizsgálata enyhe vagy közepes Alzheimer-kórban (1. vizsgálat)

A 26 hetes vizsgálatban 699 beteget randomizáltak, akiket vagy napi 1 mg-4 mg vagy 6 mg-12 mgEXELON adagot, vagy placebót kaptak, mindkettőt osztott adagokban. A 26 hetes vizsgálat egy 12 hetes kényszerített adagolási szakaszra és egy 14 hetes fenntartási szakaszra oszlott. A vizsgálat aktív kezelési ágaiban a betegeket az adott tartományon belül a legmagasabb tolerálható dózisban tartották.

Az 1. ábra az ADAS-cog pontszámok változásának időbeli alakulását mutatja a kiindulási értékhez képest mindhárom dóziscsoport esetében a vizsgálat 26 hetes időtartama alatt. A 26 hetes kezelés során az EXELON-kezelésben részesülő betegek ADAS-cog változás pontszámának átlagos különbsége a placebót kapó betegekéhez képest 1,9 és 4,9 egység volt az 1 mg-tól 4 mg-ig, illetve 6 mg-tól 12 m-ig tartó kezelés esetében. Mindkét kezelés statisztikailag szignifikánsan jobb volt a placebónál, és a 6 mg és 12 mg közötti napi tartomány szignifikánsan jobb volt az 1 mg és 4 mg közötti napi tartománynál.

1. ábra: Az ADAS-cog pontszám változásának időbeli alakulása a kiindulási értékhez képest az 1. tanulmányban a 26 hetes kezelést befejező betegek esetében

. Illusztráció

A 2. ábra a 3 kezelési csoportból azon betegek összesített százalékos arányát mutatja, akik legalább az x-tengelyen látható ADAS-cog pontszám javulását érték el. A szemléltetés céljából három változási pontszámot (7 pontos és 4 pontos csökkenés a kiindulási értékhez képest, illetve a pontszám változatlansága) jelöltünk meg, és a mellékelt táblázatban az egyes csoportokban az adott eredményt elérő betegek százalékos aránya látható.

A görbék azt mutatják, hogy mind az EXELON-t, mind a placebót kapó betegeknél a válaszok széles skálán mozognak, de azEXELON-csoportokban nagyobb valószínűséggel mutatkozik nagyobb javulás. A hatékony kezelés görbéje a placebo görbéjének bal oldalára tolódna, míg a hatástalan vagy káros kezelés a placebo görbéje fölé, illetve jobb oldalára tolódna.

2. ábra: A 26 hetes kettős vak kezelést befejező betegek kumulatív százalékos aránya az ADAS-cog pontszámok meghatározott változásával a kiindulási értékhez képest. A vizsgálatot befejező randomizált betegek százalékos aránya a következő volt:

A 3. ábra a 26 hetes kezelést befejező, a 3 kezelési csoportba beosztott betegek által elért CIBIC-Plus pontszámok gyakorisági eloszlásának hisztogramja. Az EXELON és a placebo közötti átlagos különbség e betegcsoportoknál a kiindulási értékhez viszonyított átlagos változás értékelésében 0,32 egység és 0,35 egység volt az 1 mg-4 mg, illetve a 6 mg-12 mgEXELON esetében. A napi 6 mg és 12 mg közötti, valamint a napi 1 mg és 4 mg közötti csoportok átlagos értékelések statisztikailag szignifikánsan jobbak voltak a placebónál. A napi 6-12 mg-os és a napi 1-4 mg-os csoportok közötti különbségek statisztikailag szignifikánsak voltak.

3. ábra: A CIBIC-Plus pontszámok gyakorisági eloszlása a 26. héten az 1. vizsgálatban

Globális 26 hetes vizsgálat enyhe és középsúlyos Alzheimer-kórban (2. vizsgálat)

A második, 26 hetes vizsgálatban, 725 beteget randomizáltak az EXELON napi 1 mg és 4 mg vagy 6 mg és 12 mg közötti dózistartományába, vagy placebót kaptak, mindkettőt osztott adagokban. A 26 hetes vizsgálat egy 12 hetes, erőltetett dózisú titrálási szakaszra és egy 14 hetes fenntartási szakaszra oszlott. A vizsgálat aktív kezelési ágaiban a betegeket az adott tartományon belül a legmagasabb tolerálható dózisban tartották.

A 4. ábra az ADAS-cog pontszámok változásának időbeli alakulását mutatja a kiindulási értékhez képest mindhárom dóziscsoportban a vizsgálat 26 hete alatt. A 26 hetes kezelés során az EXELON-kezelésben részesülő betegek ADAS-cog változás pontszámának átlagos különbsége a placebót kapó betegekéhez képest 0,2 és 2,6 egység volt az 1 mg-tól 4 mg-ig, illetve 6 mg-tól 12 m-ig tartó kezelés esetében. A napi 6 mg-12 mg-os csoport statisztikailag szignifikánsan jobb volt a placebónál, valamint a napi 1-4 mg-os csoportnál. A napi 1-4 mg-os csoport és a placebo közötti különbség statisztikailag nem volt szignifikáns.

4. ábra: Az ADAS-cog pontszám változásának időbeli alakulása a kiindulási értékhez képest a 26 hetes kezelést befejező betegek esetében

Az 5. ábra a 3 kezelési csoportból azon betegek összesített százalékos arányát mutatja, akik legalább az x-tengelyen látható ADAS-cog pontszám javulását érték el. Az amerikai 26 hetes vizsgálathoz hasonlóan a görbék azt mutatják, hogy mind az EXELON-t, mind a placebót kapó betegek válaszai széles skálán mozognak, de a napi 6-12 mg-os EXELON-csoportban nagyobb valószínűséggel mutatkozik nagyobb javulás.

5. ábra: A 26 hetes kettős vak kezelést befejező betegek kumulatív százalékos aránya, akiknél az ADAS-cog pontszámok a kiindulási értékhez képest meghatározott mértékben változtak. A vizsgálatot befejező randomizált betegek százalékos aránya a következő volt:

A 6. ábra a 26 hetes kezelést befejező, a 3 kezelési csoportba beosztott betegek által elért CIBIC-Plus pontszámok gyakorisági eloszlásának hisztogramja. Az EXELON és a placebo közötti átlagos különbség ezekben a betegcsoportokban a kiindulási értékhez viszonyított átlagos változás értékelésében 0,14 egység és 0,41 egység volt az 1 mg-4 mg, illetve a 6 mg-12 mgEXELON esetében. A napi 6 mg-12 mg-os csoport átlagos értékelései statisztikailag szignifikánsan jobbak voltak a placebónál. A napi 1-4 mg-os csoport és a placebocsoport átlagos értékelésének összehasonlítása statisztikailag nem volt szignifikáns.

6. ábra: A CIBIC-Plus pontszámok gyakorisági eloszlása a 26. héten a 2. vizsgálatban

U.U. Fix dózisú vizsgálat enyhe vagy közepes Alzheimer-kórban (3. vizsgálat)

A 26 hétig tartó vizsgálatban 702 beteget randomizáltak napi 3 mg, 6 mg vagy 9 mg EXELON vagy toplacebo adagokba, amelyeket osztott adagokban adtak. A fix dózisú vizsgálati terv, amely egy 12 hetes erőltetett dózisú titrálási fázist és egy 14 hetes fenntartási fázist tartalmazott, a napi 9 mg-os csoportban a rossz tolerálhatóság miatt magas lemorzsolódási arányhoz vezetett. A 26 hetes kezelés után szignifikáns különbségeket figyeltek meg az ADAS-cog átlagos változásában a kiindulási értékhez képest a napi 9 mg-os és a napi 6 mg-os csoportban a placebóhoz képest. A CIBIC-Plus átlagos értékelési változás elemzésénél egyikEXELON-adagolású csoport és a placebo között sem volt szignifikáns különbség. Bár az EXELON kezelési csoportok között nem figyeltek meg szignifikáns különbségeket, a nagyobb dózisoknál tendencia volt a számszerű fölény felé.

Enyhe-közepes Parkinson-kóros demencia

Nemzetközi 24 hetes vizsgálat (4. vizsgálat)

A Parkinson-kórhoz társuló demencia kezelésében az EXELON hatékonyságát 1 randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálat eredményei bizonyítják enyhe-közepes demenciában szenvedő, az idiopátiás Parkinson-kór kezdeti diagnózisát követően legalább 2 évvel kezdődő enyhe-közepes demenciában szenvedő betegeknél. Az idiopátiás Parkinson-kór diagnózisa az Egyesült Királyság Parkinson-kór Társaságának Agybank klinikai kritériumain alapult. A demencia diagnózisa a DSM-IV “Dementia Due ToOther General Medical Condition” (294.1x kód) kategóriájában meghatározott kritériumokon alapult, de a betegeknek nem kellett a demencia részeként a kognitív zavarok jellegzetes mintázatával rendelkezniük. A demencia alternatív okait a klinikai anamnézis, a fizikális és neurológiai vizsgálat, az agyi képalkotás és a vonatkozó vérvizsgálatok segítségével zárták ki. A vizsgálatba bevont betegek MMSE-pontszáma 10-nél nagyobb vagy azzal egyenlő, és 24-nél kisebb vagy azzal egyenlő volt a vizsgálatba való belépéskor. A vizsgálatban részt vevő betegek átlagéletkora 72,7 év volt, 50-91 év közötti tartományban. Körülbelül a betegek 35,1%-a volt nő és 64,9%-a férfi. A betegek 99,6%-a volt kaukázusi, 0,4%-a pedig egyéb rasszhoz tartozott.

Ez a vizsgálat kettős eredményértékelési stratégiát alkalmazott az EXELON hatékonyságának értékelésére.

Az EXELON kognitív teljesítményt javító képességét az ADAS-cog segítségével értékelték.

Az EXELON általános klinikai hatást kiváltó képességét az Alzheimer’s Disease CooperativeStudy – Clinician’s Global Impression of Change (ADCS-CGIC) segítségével értékelték. Az ADCS-CGIC aCIBIC-Plus standardizáltabb formája, és szintén egy 7 pontos kategorikus értékelés, amely a “jelentősen javult”-t jelző 1 ponttól a “nincs változás”-t jelző 4 ponttól a “jelentősen romlott”-t jelző 7 pontig terjed.

A vizsgálatban 541 beteget randomizáltak napi 3 mg és 12 mg EXELON vagy placebo dózist kaptak 2:1 arányban, osztott adagokban adagolva. A 24 hetes vizsgálatot egy 16 hetes titrálási szakaszra és egy 8 hetes fenntartási szakaszra osztották. A vizsgálat aktív kezelési ágában lévő betegeket a meghatározott dózistartományon belül a legmagasabb tolerálható dózisban tartották.

A 7. ábra az ADAS-cog pontszámok változásának időbeli alakulását mutatja a kiindulási értékhez képest mindkét kezelési csoport esetében a 24 hetes vizsgálat során. A kezelés 24 hete alatt az EXELON-kezelésben részesülő betegek ADAS-cog pontszámának átlagos változása 3,8 pont volt a placebót kapó betegekéhez képest. Ez a kezelési különbség statisztikailag szignifikáns volt az EXELON javára a placebóhoz képest.

7. ábra: Az ADAS-cog pontszám változásának időbeli alakulása a kiindulási értékhez képest a 4. tanulmányban a 24 hetes kezelést befejező betegek esetében

. Illusztráció

A 8. ábra a betegek ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease CooperativeStudy – Clinician’s Global Impression of Change) pontszámának 24 hetes eloszlásának hisztogramja. AzEXELON és a placebocsoportok között a változás pontszámainak átlagos különbsége a kiindulási értékhez képest 0,5 pont volt. Ez a különbség statisztikailag szignifikáns volt azEXELON-kezelés javára.

8. ábra: A 4. vizsgálatban a 24 hetes kezelést befejező betegek ADCS-CGIC-pontszámának eloszlása

Patients’ age, gender, or race did not predict clinical outcome of EXELON treatment.