Hanyatt fekvő kontra fekvő helyzetben történő lélegeztetés akut légzési szindrómában szenvedő felnőtt betegeknél: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials
Abstract
A metaanalízis célja az volt, hogy összehasonlítsa a fekvő és a háton fekvő lélegeztetés hatékonyságát és biztonságosságát felnőtt akut légzési distressz szindrómás (ARDS) betegeknél. A PubMed, az Embase és a Cochrane Library elektronikus adatbázisaiban szisztematikusan kerestünk a kezdetektől 2020 szeptemberéig. A relatív kockázatokat (RR) és a súlyozott átlagos különbségeket (WMD) a megfelelő 95%-os konfidenciaintervallumokkal (CI) alkalmazták az összevont eredmények kiszámításához a random-effektus modellek segítségével. A végső metaanalízishez tizenkét randomizált, kontrollált vizsgálatot választottak ki, amelyek összesen 2264 ARDS-ben szenvedő felnőttet vontak be. A hason fekvő helyzetben lélegeztetett betegek halálozási kockázata 13%-kal alacsonyabb volt, mint a hanyatt fekvő lélegeztetésben részesülőké, de ez a hatás statisztikailag nem volt szignifikáns (RR: 0,87; 95% CI: 0,75-1,00; = 0,055). Nem volt szignifikáns különbség a fekvő és a hanyatt fekvő lélegeztetés között a gépi lélegeztetés (WMD: -0,22; = 0,883) vagy az intenzív osztályon való tartózkodás (WMD: -0,39; = 0,738) időtartamát illetően. Az összevont RR-ek azt mutatják, hogy a hason fekvő helyzetű lélegeztetésben részesülő betegeknél nagyobb volt a nyomásértékek (RR: 1,23; = 0,003), a torakotómiacső elmozdulása (RR: 3,14; = 0,047) és az endotracheális cső elzáródása (RR: 2,45; = 0,001) előfordulása. Az eredmények azt jelezték, hogy a lélegeztetés alatti hasonfekvésnek kedvező hatása lehet a halálozásra, bár számos nemkívánatos esemény előfordulása szignifikánsan megnövekedett ezeknél a betegeknél.
1. Bevezetés
Az akut légzési distressz szindróma (ARDS) súlyos rendellenesség a kritikusan beteg betegeknél, amelyet az endotheliális gátak megzavarása, az alveoláris hám rendellenes működése, a tüdő éráteresztő képessége és a fehérjében gazdag tüdőödéma jellemez . Az ARDS halálozása továbbra is magas, és a metaanalízisünkben az összevont halálozási arány 43% volt, 26% és 58% között . A súlyos ARDS mortalitása meghaladja a 60%-ot, bár a lélegeztetőgép okozta tüdőkárosodás csökkentésére alacsony térfogatú, alacsony nyomású lélegeztetési stratégiákat alkalmaztak . Ezért az invazív lélegeztetés során a mechanikus tüdőkárosodás korlátozására irányuló erőfeszítéseket széles körben alkalmazzák az ARDS-betegek túlélésének javítása érdekében .
Az ARDS-betegeknél az oxigenizáció és a tüdőrekrutáció javítása érdekében a fekvőhelyzeti lélegeztetést alkalmazzák . A mechanizmusok közé tartozott a jobb ventiláció-perfúziós illeszkedés, a tüdő végkilégzési térfogata és a ventilátor okozta tüdőkárosodás . Számos randomizált, kontrollált vizsgálatot (RCT) végeztek, amelyekben a hasonfekvéses lélegeztetést a hanyattfekvéssel hasonlították össze, és az eredmények változatosak. Az ARDS-ben szenvedő felnőttek lélegeztetése során a fekvő és a hanyattfekvő helyzet közötti hatékonysági és biztonsági különbségeket illetően továbbra is bizonytalanság áll fenn. Ezért ezt a metaanalízist a közzétett RCT-k alapján végeztük el, hogy értékeljük az ARDS-ben szenvedő betegeknél a hason fekvő és a háton fekvő helyzetű lélegeztetés hatékonyságát és biztonságosságát.
2. Anyagok és módszerek
2.1. Anyagok és módszerek
2.1. Az ARDS-ben szenvedő betegek lélegeztetésének hatékonysága és biztonságossága. Adatforrások, keresési stratégia és kiválasztási kritériumok
A vizsgálatot a Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis (PRISMA) nyilatkozatnak megfelelően végeztük. A metaanalízisbe olyan RCT-ket vettek fel, amelyek ARDS-ben szenvedő betegeknél a hason fekvő és a háton fekvő lélegeztetés hatékonyságát és biztonságosságát vizsgálták. A PubMed, az Embase és a Cochrane Library adatbázisokban a kezdetektől 2020 szeptemberéig kerestek, és a következő keresési kifejezéseket kombinálták AND vagy OR segítségével: body posture, body position, prone position, prone positioning, ARDS, respiratory failure, and lung injury. A visszakeresett tanulmányok hivatkozási listáit kézzel is átnézték, hogy új vagy további tanulmányokat találjanak.
A tanulmányok kiválasztását két szerző egymástól függetlenül végezte, és az esetleges konfliktusokat megbeszéléssel oldották meg, amíg konszenzusra nem jutottak. A befogadási kritériumok a következők voltak: (1) betegek, ARDS-ben szenvedő felnőttek; (2) beavatkozás, fekvő helyzet; (3) kontroll, fekvő helyzet; (4) eredmények, hatékonysági eredmények, beleértve a mortalitást, a mechanikus lélegeztetés időtartamát és az intenzív osztályon való tartózkodást, valamint a biztonsági eredmények, beleértve az ≥2 tanulmányban jelentett nemkívánatos eseményeket; és (5) vizsgálati terv: RCT.
2.2. Adatgyűjtés és minőségértékelés
Az adatgyűjtést és a minőségértékelést két szerző végezte, és az esetleges nézeteltéréseket egy további szerző rendezte. Az összegyűjtött változók a következők voltak: az első szerző vezetékneve, a publikáció éve, az ország, a minta nagysága, az átlagos életkor, a férfi betegek aránya, az artériás oxigén átlagos parciális nyomása (PaO2), a belélegzett oxigén frakcionális koncentrációja (FIO2), az átlagos pozitív végkilégzési nyomás (PEEP), az átlagos FIO2, az ARDS időtartama, a hasonfekvés időtartama, a védő tüdőlégzés és a bejelentett eredmények. A bevont tanulmányok minőségének értékelésére a Jadad-skálát alkalmazták, figyelembe véve a randomizálást, az elvakítást, az allokáció elrejtését, a visszalépéseket és a kieséseket, valamint a szándékos kezelési elemzés alkalmazását. A Jadad-skála pontszámai 0-tól 7-ig terjedtek; az ≥5 pontszámot elérő tanulmányokat magas színvonalúnak minősítették.
2.3 . Statisztikai elemzés
A fekvő és a háton fekvő helyzetű lélegeztetés kezelési hatékonyságát dichotóm és folytonos adatokként rendeltük, és az adatok összevonása előtt kiszámítottuk a relatív kockázatokat (RR) és a súlyozott átlagos különbségeket (WMD) 95%-os konfidenciaintervallumokkal (CI). Az összevont hatásbecsléseket kiszámították és alkalmazták a véletlenszerű hatások modelljére (DerSimonian-Laird-módszer) . A heterogenitási vizsgálatokat az I2 és a Q statisztika segítségével végeztük, és az I2 ≥ 50,0% vagy < 0,10 jelentős heterogenitásnak minősült . A halálozás, a mechanikus lélegeztetés időtartama és az intenzív osztályon való tartózkodás tekintetében érzékenységi elemzéseket végeztek az összevont eredmények robusztusságának felmérése érdekében . A halálozásra vonatkozó alcsoportelemzéseket ezután a mintanagyság, az átlagéletkor, a férfiak százalékos aránya, a beavatkozás időtartama, a protektív tüdőlélegeztetés és a tanulmány minősége szerint végezték el. Az alcsoportok közötti különbségeket az interakciós P-teszt segítségével értékeltük . A mortalitásra vonatkozó publikációs torzítás értékelésére tölcsérdiagramot, Egger-tesztet és Begg-tesztet használtak . Az összes összevont hatást a Z-próbával határozták meg, és a kétoldali < 0,05 értéket statisztikailag szignifikánsnak tekintették. Ebben a tanulmányban a STATA szoftvert használták az összes statisztikai elemzéshez (12.0 verzió, Stata Corporation, College Station, TX, USA).
3. Eredmények és megbeszélés
3.1. Irodalomkutatás
A kezdeti elektronikus adatbázis-keresés során összesen 363 tanulmányt azonosítottak, és a duplikált publikációk eltávolítása után 183 tanulmány maradt. Ezután 155 tanulmányt tovább zártak ki, mert a kutatási témák nem voltak relevánsak. A fennmaradó 28 tanulmányt keresték vissza a teljes szöveges értékeléshez, és 12 RCT-t választottak ki a végső elemzésekhez . A visszakeresett tanulmányok hivatkozási listáinak áttekintése 23 potenciálisan bevont tanulmányt eredményezett, de egyetlen új tanulmány sem felelt meg a felvételi kritériumoknak (1. ábra).
3.2. Ábra. Tanulmányok jellemzői
Az 1. táblázat összefoglalja a tanulmányok és a betegek jellemzőit. Összességében 12 RCT-ből összesen 2264 ARDS-ben szenvedő felnőttet vontak be ebbe a vizsgálatba, és a minták mérete 16 és 791 között mozgott. Nyolc RCT-t egyetlen országban végeztek, négy pedig két országban végzett multicentrikus vizsgálat volt. Az egyes vizsgálatokban részt vevő betegek átlagéletkora 41,4 és 64,5 év között mozgott, a betegek férfi aránya pedig 37,5% és 87,5% között volt. Hat RCT olyan betegeket tartalmazott, akik védő tüdőlégzésben részesültek, a fennmaradó hat tanulmány pedig olyan betegeket tartalmazott, akik nem részesültek védő tüdőlégzésben. Seven of the included trials were of high quality (two studies had Jadad scores of 6, and five studies had Jadad scores of 5), and the remaining five trials were of low quality (three studies had Jadad scores of 4, one study had a score of 3, and the remaining study had a score of 2).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Both group; ARDS: acute respiratory distress syndrome; FIO2: fractional concentration of inspired oxygen; NA: not available; PaO2: partial pressure of arterial oxygen; PEEP: positive end-expiratory pressure.
|
3.3. táblázat. Mortalitás
A fekvő és a háton fekvő helyzetű lélegeztetésnek a mortalitás kockázatára gyakorolt hatásáról 11 RCT-ben számoltak be. Az összesített eredmények azt mutatják, hogy a halálozás kockázata 13%-kal csökkent a fekvő- és a háton fekvő lélegeztetés között, bár ez a csökkent kockázat statisztikailag nem volt szignifikáns (RR: 0,87; 95% CI: 0,75-1,00; = 0,055; 2. ábra). A heterogenitási teszt potenciálisan jelentős heterogenitást jelzett (I2 = 40,5; = 0,079). Az érzékenységi elemzés azt mutatta, hogy a fekvő és hanyattfekvés közötti fekvés alacsonyabb halálozási kockázattal járhat az ARDS-betegek esetében, ha kizárjuk a Gattinoni és munkatársai vagy a Guérin és munkatársai által végzett vizsgálatot (2. táblázat). Subgroup analyses indicated that prone versus supine positioning was associated with lower risk of mortality if the mean age of patients was <60.0 years, the percentage of male patients was <70.0%, or intervention was used as protective lung ventilation (Table 3). Finally, the interaction P test indicated that the treatment effect of prone versus supine positioning on mortality could be affected by the percentage of male patients ( = 0.001), and whether used as protective lung ventilation ( = 0.012).
|
|
3.4. Mechanikus lélegeztetés időtartama és intenzív osztályon tartózkodás
A mechanikus lélegeztetés időtartamára és az intenzív osztályon tartózkodásra vonatkozóan rendelkezésre álló tanulmányok száma hat (7 kohorsz), illetve hat (7 kohorsz) volt. Nem mutattak ki szignifikáns különbséget a fekvő- és hanyattfekvés között a mechanikus lélegeztetés időtartama (WMD: -0,22; 95% CI: -3,14-2,70; = 0,883; 3. ábra) vagy az intenzív osztályon tartózkodás (WMD: -0,39; 95% CI: -2,70-1,91; = 0,738; 4. ábra) tekintetében. A gépi lélegeztetés időtartama tekintetében szignifikáns heterogenitás volt tapasztalható (I2 = 91,8; < 0,001), míg az intenzív osztályon való tartózkodás tekintetében jelentéktelen heterogenitás volt kimutatható (I2 = 43,5; = 0,101). Az érzékenységi elemzések azt jelezték, hogy a fekvő és a hanyatt fekvő helyzetű lélegeztetés összefüggésbe hozható a rövidebb gépi lélegeztetés időtartamával és a hosszabb intenzív osztályos tartózkodással (5. és 6. ábra).
3.5. Adverse Events
The risks of adverse events between prone and supine positioning are summarized in Table 4. Overall, patients that received prone position ventilation were associated with greater risk of pressure scores (RR: 1.23; 95% CI: 1.07–1.42; = 0.003), displacement of a thoracotomy tube (RR: 3.14; 95% CI: 1.02–9.69; = 0.047), and endotracheal tube obstruction (RR: 2.45; 95% CI: 1.42–4.24; = 0.001) than those received supine position ventilation. No significant differences between prone and supine positioning were observed for the risks of displacement of tracheal tube (RR: 1.35; 95% CI: 0.47–3.84; = 0.579), unplanned extubation (RR: 1.02; 95% CI: 0.73–1.43; = 0.906), selective intubation (RR: 2.64; 95% CI: 0.26–26.73; = 0.411), loss of venous access (RR: 1.52; 95% CI: 0.22–10.26; = 0.669), hemoptysis (RR: 0.85; 95% CI: 0.35–2.05; = 0.717), cardiac arrest (RR: 0.71; 95% CI: 0.40–1.26; = 0.245), pneumothorax (RR: 0.86; 95% CI: 0.58–1.29; = 0.471), and ventilator-associated pneumonia (RR: 1.34; 95% CI: 0.65–2.76; = 0.427).
|
3.6. Publication Bias
Publication bias for mortality was assessed by funnel plots, Egger’s test, and Begg’s test, and the results suggest potential publication bias for mortality ( value for Egger’s test: 0.076; value for Begg’s test: 0.276; Figure 7). The conclusions were not changed after adjustment for publication bias by using the trim and fill method (RR: 0.87; 95% CI: 0.75–1.00; = 0.054; Figure 8) .
4. Megbeszélés
A mechanikus lélegeztetést széles körben alkalmazzák az oxigenizáció javítására és a káros hatások csökkentésére ARDS-betegeknél, bár továbbra sem világos, hogy a lélegeztetés alatti hasonfekvés javítja-e a klinikai végpontokat a hanyattfekvéshez képest. Számos korábbi tanulmány javasolta, hogy a jövőbeni RCT-ket nagyobb mintanagysággal kell végezni, és a jelenlegi metaanalízis képviseli a legjobb jelenlegi bizonyítékot az ARDS-ben szenvedő betegek mechanikus lélegeztetése során a fekvő és a hanyattfekvő helyzet hatékonyságára és biztonságosságára vonatkozóan. Ezek a kvantitatív elemzések 2264 ARDS-ben szenvedő felnőttet tartalmaztak a betegek jellemzőinek széles skáláján. Eredményeink arra utalnak, hogy a hason fekvő helyzetben lélegeztetett ARDS-es betegeknél alacsonyabb lehet a halálozás kockázata, rövidebb a mechanikus lélegeztetés időtartama és hosszabb az intenzív osztályon való tartózkodás, bár az összevont hatásbecslések szerint nincs jelentős különbség a csoportok között. Ezen túlmenően a fekvő helyzetben lélegeztetett ARDS-betegeknél szignifikánsan megnövekedett a nyomásértékek, a torakotómiacső elmozdulásának és az endotracheális tubus elzáródásának kockázata. Végül, a hason fekvő és a háton fekvő pozícionálás kezelés hatékonyságát a halálozási kockázatra vonatkozóan befolyásolhatja a férfiak százalékos aránya, valamint az, hogy védő tüdőlégzésként alkalmazzák-e.
Az Alsaghir és Martin által végzett metaanalízis öt tanulmányt tartalmazott, és megállapította, hogy a hason fekvő pozícionálás nem hozott további előnyöket a halálozás tekintetében, ugyanakkor javította az oxigenizációt a háton fekvő pozícionáláshoz képest. Ezen túlmenően a hasonfekvés alacsonyabb halálozási kockázattal járhat a magasabb betegség súlyosságú betegek esetében . A Sud és munkatársai által végzett metaanalízis 9 RCT-t foglalt magában, és megállapította, hogy a hasonfekvő lélegeztetés a súlyos hipoxémiában szenvedő betegek esetében a halálozás kockázatának csökkenésével járt együtt . 2014-ben frissítették ezt a tanulmányt, és 11 RCT-t tartalmazott. Rámutatnak arra, hogy a hason fekvő helyzet javíthatja a mortalitást a protektív tüdőlégzésben részesülő ARDS-betegek esetében . A Hu és munkatársai által készített tanulmány 9 RCT-t tartalmazott, és azt sugallta, hogy a hason fekvés a hanyattfekvéssel szemben alacsonyabb halálozási kockázattal járt a súlyos ARDS-ben szenvedő, magas PEEP-szintű vagy hosszú ideig hason fekvő helyzetben lévő betegeknél . Ez a 11 RCT-t tartalmazó metaanalízis azt jelezte, hogy a hason fekvő lélegeztetés jelentősen csökkentette a halálozás kockázatát a súlyos ARDS-es betegeknél vagy azoknál a betegeknél, akik megfelelő időtartamú hason fekvő helyzetet kaptak. Ezen túlmenően, a fekvő helyzetbe helyezett betegeknél megnövekedett a nyomásfekélyek és a súlyos légúti problémák kockázata . Mora-Arteaga és munkatársai 7 RCT-t azonosítottak, és megállapították, hogy a hason fekvő lélegeztetés csökkentheti a halálozási kockázatot az alacsony légzési térfogatú, hosszan tartó, a betegség kialakulásának első 48 órájában kezdődő pronációval és súlyos hipoxémiával rendelkező betegek esetében . Munshi és munkatársai 8 RCT metaanalízisét végezték el, és megállapították, hogy a hason fekvés alacsonyabb halálozási kockázattal jár a közepes vagy súlyos ARDS-ben szenvedő, vagy naponta legalább 12 órán át alkalmazott hason fekvő helyzetű betegek esetében . E tanulmányok korlátai közé tartozott azonban, hogy számos egyéb hatékonysági és biztonsági eredményt nem számoltak ki, illetve nem mutattak be alcsoportos elemzéseket a halálozási kockázatra vonatkozóan a betegek egyéb jellemzői szerint. Ezért a jelen szisztematikus áttekintést és metaanalízist az ARDS-betegek fekvő és hanyattfekvő helyzetének hatékonyságának és biztonságosságának értékelésére végeztük.
Az összefoglaló eredmények azt mutatják, hogy a fekvő és hanyattfekvő helyzet nem járt együtt a halálozási kockázattal, bár ez a következtetés nem volt stabil, és két konkrét egyedi vizsgálat is befolyásolhatta . Megállapítottuk továbbá, hogy a hason fekvő versus hanyattfekvő helyzetbe helyezés alacsonyabb halálozási kockázattal járt, ha a betegek átlagéletkora <60,0 év volt, a férfi betegek aránya <70,0% volt, vagy a beavatkozást védő tüdőlégzésként alkalmazták. Ennek lehetséges okai a következők voltak: (1) a fekvő helyzet csökkentheti a nyíró- és feszítőerők okozta tüdőkárosodás kockázatát ; (2) a súlyos ARDS a nyíró- és feszítőerők okozta tüdőkárosodás túlzott kockázatával jár a jól levegőztetett tüdőszövetek és a rosszul levegőztetett vagy nem levegőztetett tüdőszövetek alacsony aránya miatt ; (3) a kezelés hatékonysága nagyobb a fiatalabb ARDS-es betegeknél, mint az idősebb ARDS-es betegeknél, ami a betegség súlyosságának különbségével magyarázható, ami befolyásolhatja az ARDS-es betegek prognózisát; (4) az alcsoport-elemzések eredménye azt jelzi, hogy a nőknél a halálozásra gyakorolt kedvező hatás az életmódbeli tényezőkkel és a betegség súlyosságával magyarázható, míg ez az eredmény a férfiak arányán alapul, és ez az elemzés csak relatív eredményt ad; és (5) a védő tüdőlégzés alkalmazása a légzési térfogatok minimalizálása és a PEEP optimalizálása révén alacsonyabb tüdőkárosodás kockázatával járt együtt .
A vizsgálat összesített eredményei azt mutatják, hogy a mechanikus lélegeztetés időtartama és az intenzív osztályon való tartózkodás tekintetében nincs szignifikáns különbség a fekvő és a hanyattfekvő helyzet között. Ezek a következtetések nem stabilak, és az egyes vizsgálatok kizárásával módosulhatnak. A Taccone és munkatársai által végzett vizsgálat azt jelezte, hogy a hason fekvő helyzetben elhelyezett betegek túlélése szignifikánsan hosszabb mechanikus lélegeztetés időtartamú volt, mint a hanyatt fekvő helyzetben, ami annak tudható be, hogy a mechanikus lélegeztetés protokolljai eltérőek voltak a bevont vizsgálatokban . Ezenkívül a mechanikus lélegeztetés időtartama és az intenzív osztályon való tartózkodás szignifikánsan korrelált az ARDS súlyosságával, ami befolyásolhatja az ARDS-ben szenvedő betegek prognózisát. Továbbá a mechanikus lélegeztetés időtartamának heterogenitása a bevont vizsgálatok között, ami a bevont betegek különböző jellemzőivel és betegségállapotával magyarázható. A nemkívánatos eseményeket is összefoglalták az ARDS-betegek fekvő- és hanyattfekvő helyzetben történő elhelyezése között. Megállapítottuk, hogy a hasonfekvéses pozícionálás a nyomásértékek, a mellkasi tubus elmozdulásának és az endotracheális tubus elzáródásának nagyobb kockázatával járt együtt. Ezek az eredmények azonban a bevont vizsgálatok kisebb számán alapultak, és ezt az eredményt egy nagyszabású RCT-vel kell ellenőrizni.
A tanulmány több erősségét is ki kell emelni: (1) a szelekciós és a zavaró tényezőket érintő torzítások alacsonyabbak voltak, mivel ez az elemzés RCT-ken alapult; (2) ez a tanulmány nagy mintaméretet használt fel, és az eredmények robusztusabbak, mint az egyes vizsgálatok; és (3) a betegek jellemzői alapján rétegzett elemzéseket végeztek, ami lehetővé teszi, hogy feltáróbb eredményeket kapjunk. Ugyanakkor több korlátozást is el kell ismerni: (1) több kimenetel tekintetében jelentős heterogenitást észleltünk, ami nem volt értelmezhető az alcsoport-elemzésekben; (2) a tanulmány elemzése publikált cikkeken alapult, és nem publikált adatok nem álltak rendelkezésre; és (3) az ARDS-betegek háttérterápiái nem voltak ismertek, amelyek szintén befolyásolják az ARDS prognózisát.
5. Következtetés
A vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a hason fekvő helyzet fontos szerepet játszhat a halálozási kockázatban, különösen a betegek <60,0 éves, százalékos férfi <70.0%, vagy védő tüdőszellőztetéssel alkalmazott beavatkozás. Ezenkívül nem volt szignifikáns különbség a fekvő és a hanyattfekvő helyzet között a mechanikus lélegeztetés időtartama és az intenzív osztályon való tartózkodás tekintetében. A hason fekvő helyzetben lélegeztetett ARDS-betegeknél megnövekedhetett a nyomásértékek, a torakotómiacső elmozdulásának és az endotracheális cső elzáródásának kockázata. Ezeket az eredményeket további nagyszabású RCT-kkel kell ellenőrizni.
Adatok elérhetősége
A tanulmány megállapításainak alátámasztására használt adatokat a cikk tartalmazza.
Érdekütközések
A szerzők kijelentik, hogy a cikk közzétételével kapcsolatban nincsenek érdekellentétek.
Megköszönések
Ezt a munkát a 2017-es Guangdong Medical Research Fund Project (A2017567 számú támogatás) és a 2020 Natural Science Foundation of Guangdong Province (2020 számú támogatás) támogatta.A1515010383).