Havrix

KLINIKAI FARMAKOLÓGIA

Hatásmechanizmus

A hepatitis A vírus a pikornavírusok családjába tartozik, egyike a számos hepatitis vírusnak, amelyek a májban patológiás szisztémás betegséget okoznak.

A hepatitis A lappangási ideje átlagosan 28 nap (tartomány: 15-50 nap).1 A hepatitis A fertőzés lefolyása rendkívül változó, a tünetmentes fertőzéstől az ikterikus hepatitisig és a halálig terjed.

A HAV elleni antitestek jelenléte védelmet nyújt a hepatitis A fertőzéssel szemben. A védelemhez szükséges legalacsonyabb titer azonban nem került meghatározásra.

Klinikai vizsgálatok

Pediatriai hatékonysági vizsgálatok

A HAVRIX védőhatását egy kettős vak, randomizált, kontrollált vizsgálatban bizonyították olyan thaiföldi iskolásokon (1-16 éves korig), akik a HAV-fertőzés magas kockázatának voltak kitéve. Összesen 40 119 gyermeket randomizáltak, akiket 0, 1 és 12 hónapos korban HAVRIX 360 EL.U.-val vagyENGERIX-B 10 mcg-mal oltottak be. Ebből 19 037 gyermek 2 adag HAVRIX-et kapott (0 és 1 hónapos korban), 19 120 gyermek pedig 2 adag kontrollvakcinát, ENGERIX-B-t (0 és 1 hónapos korban). Összesen 38 157 gyermek lépett be a 138. napon a megfigyelésbe, és további 8 hónapig figyelték őket. A protokoll által meghatározott végpontot használva ( ≥ 2 nap hiányzás az iskolából, ALT-szint > 45U/mL, és pozitív eredmény a HAVAB-M tesztben), a kontrollcsoportban 32 klinikai hepatitis A eset fordult elő. A HAVRIX csoportban 2 esetet azonosítottak. Ez a 2 eset a hepatitis A betegség biokémiai és klinikai mutatói szempontjából egyaránt enyhe volt. Így a klinikai hepatitis A megelőzésének számított hatékonysági aránya 94% volt (95%-os konfidenciaintervallum: 74,98).

A vizsgálatban előforduló járványok vizsgálata során 26 klinikai hepatitis A eset fordult elő (a vizsgálatban előforduló összesen 34 esetből). A HAVRIX-ot kapó oltottaknál egyetlen eset sem fordult elő.

Az utólagos virológiai és szerológiai elemzésekkel megerősítették a HAVRIX hatékonyságát. Legfeljebb 3 további enyhe klinikai megbetegedés előfordulhatott a vakcinázottaknál. A rendelkezésre álló vizsgálatokkal nem lehetett sem bizonyítani, sem cáfolni, hogy ezeket a betegségeket a HAV okozta volna. Ezeket az eseteket is figyelembe véve a klinikai hepatitis A megelőzésének számított hatékonysági aránya 84% (95% CI: 60, 94).

Immunogenitás gyermekeknél és serdülőknél

Immunválasz a HAVRIX 720 EL.U./0.5 ml 11-25 hónapos korban (HAV 210 vizsgálat)

Ebben a prospektív, nyílt, multicentrikus vizsgálatban 1084 gyermeknek adták be a vizsgálati vakcinát az 5 csoport egyikében:

1. A 11-13 hónapos gyermekek, akik 0 és 6 hónapos ütemezésben kapták a HAVRIX-et;
3. A 15-18 hónapos gyermekek, akik 0 és 6 hónapos ütemezésben kapták a HAVRIX-et;
4. 15-18 hónapos gyermekek, akik a HAVRIX-ot INFANRIX-szal és Haemophilus b (Hib) konjugált vakcinával (már nem engedélyezett az USA-ban) együtt kapták a 0. hónapban és a HAVRIX-ot a 6. hónapban;
5. 15-18 hónapos gyermekek, akik INFANRIX-ot kaptak Hib konjugált vakcinával együtt beadva a 0. hónapban és HAVRIX-ot az 1. és 7. hónapban;
7. 23-25 hónapos gyermekek, akik HAVRIX-ot kaptak 0 és 6 hónapos ütemezésben.

Az összes csoportba tartozó alanyok 52%-a férfi volt; az alanyok 61%-a fehér, 9%-a fekete, 3%-a ázsiai és 27%-a más faji/etnikai csoportba tartozott. Az 1., 2. és 5. csoportban a hepatitis A elleni antitest-vakcinaválaszokat és a válaszadókra számított GMT-ket a 2. táblázat mutatja be.Az oltóanyag-válaszok aránya hasonló volt a 3 korcsoportban, amelyek HAVRIX-ot kaptak. One month after the second dose of HAVRIX, the GMT in each of theyounger age groups (11 to 13 and 15 to 18 months of age) was shown to besimilar to that achieved in the 23 to 25 months of age group.

Table 2: Anti-Hepatitis A Immune Response Following 2Doses of HAVRIX 720 EL.U./0.5 mL Administered 6 Months Apart in Children Giventhe First Dose of HAVRIX at 11 to 13 Months of Age, 15 to 18 Months of Age, or23 to 25 Months of Age

Age group	N	Vaccine Response		GMT (mIU/mL)
		%	95% CI
11-13 months (Group 1)	218	99	97, 100	1,461a
15-18 months (Group 2)	200	100	98, 100	1,635a
23-25 months (Group 5)	211	100	98, 100	1,911
Vaccine response = Seroconversion (anti-HAV ≥ 15mlU/mL ) in children initiallyseronegative or at least the maintenance of the pre-vaccination anti-HAVconcentration in initially seropositive children. CI = Confidence Interval; GMT = Geometric mean antibody titer. a Calculated on vaccine responders one month post-dose 2. GMTs inchildren 11 to 13 months of age and 15 to 18 months of age were non-inferior (similar) to the GMT in children 23 to 25 months of age (i.e., the lower limitof the two-sided 95% CI on the GMT ratio for Group 1/Group 5 and for Group2/Group 5 were both ≥ 0.5).

3 további klinikai vizsgálatban (HAV 232, HAV 220 ésHAV 231) a gyermekek vagy csak 2 adag HAVRIX-et kaptak, vagy aHAVRIX első adagját más, rutinszerűen ajánlott, USA-ban engedélyezett vakcinákkal egyidejűleg adták be, amelyet a HAVRIX második adagja követett. A HAVRIX második adagját követően nem volt bizonyíték arra, hogy a HAVRIX-ellenes választ befolyásolta volna az egyidejűleg beadott vakcinákat kapó gyermekeknél, szemben azokkal, akik csak HAVRIX-ot kaptak.

Immunválasz a HAVRIX 360 EL.U.-ra 2-18 éves egyének körében

6 klinikai vizsgálatban 762 2-18 éves alany kapott 2 adag HAVRIX-ot (360 EL.U.) 1 hónap különbséggel (a GMT 197 és 660 mIU/mL között változott). Az alanyok 99 százaléka 2 adagot követően szerokonvertálódott. Amikor a HAVRIX 360 EL.U. harmadik adagját 6 hónappal az első adagot követően adták be, a harmadik adagot követő 1 hónap elteltével minden alany szeropozitív volt (anti-HAV ≥ 20 mIU/mL), a GMT értékek 3 388-4 643 mIU/mL közötti tartományba emelkedtek. Egy vizsgálatban, amelyben a gyermekeket további 6 hónapig követték, minden alany szeropozitív maradt.

A HAVRIX 720 EL.U./0,5 mL-re adott immunválasz 2 és 19 év közötti egyének körében

4 klinikai vizsgálatban 314, 2 és 19 év közötti gyermeket és serdülőt immunizáltak a HAVRIX 720EL.U./0,5 mL 2 adagjával, amelyeket 6 hónap különbséggel adtak be. Egy hónappal az első adag után a szerokonverzió (anti-HAV ≥ 20 mIU/mL ) 96,8% és 100% között volt, 194 mIU/mL és 305 mIU/mL közötti GMT értékekkel. Azokban a vizsgálatokban, amelyekben a szérumokat 2 héttel az első adag után nyerték, a szerokonverzió 91,6% és 96,1% között volt. Egy hónappal az emlékeztető dózist követően, a 6. hónapban minden alany szeropozitív volt, a GMT értékek 2 495 mIU/mL és 3 644 mIU/mL között mozogtak.

Egy további vizsgálatban, amelyben az emlékeztető dózist az első dózist követő 1 évig halasztották, az alanyok 95,2%-a volt szeropozitív közvetlenül az emlékeztető dózis beadása előtt. Egy hónappal később minden alany szeropozitív volt, a GMT értéke 2657 mIU/mL volt.

Immunogenitás felnőtteknél

3 klinikai vizsgálatban több mint 400 egészséges, 18 és 50 év közötti felnőtt kapott egyszeri 1440 EL.U. HAVRIX adagot. Minden alany szeronegatív volt hepatitis A antitestekre a kiinduláskor. A HAV elleni specifikus humorális antitesteket az alanyok több mint 96%-ában váltottak ki, amikor a vakcinázást követő 1 hónap múlva mértek. A 15. napra az oltottak 80-98%-a már szerokonvertálódott (anti-HAV ≥ 20 mIU/mL ).A szerokonvertálódott személyek GMT-értéke a 15. napon 264 és 339 mIU/mL között mozgott, és az oltást követő 1 hónapra 335 és 637 mIU/mL közé emelkedett.

A HAVRIX egyszeri adagját követően kapott GMT-értékek legalább többszörösei az immuneglobulin beadása után várható értékeknek.

Egy klinikai vizsgálatban, amelyben 2.az immunglobulin standard dózisának 5-5-szörösét (standard dózis = 0,02-0,06 ml/kg), a GMT a recipienseknél a beadást követő 5 napon 146 mIU/ml, az 1. hónapban 77 mIU/ml, a 2. hónapban pedig 63 mIU/ml volt.

Azokban a 2 klinikai vizsgálatban, amelyekben az 1440EL.U. emlékeztető adagot 6 hónappal az első adag után adták be, az oltottak 100%-a (n = 269) szeropozitív volt az emlékeztető adag után 1 hónappal, a GMT értékek 3,318 mIU/mL és 5,925 mIU/mL között mozogtak. Az ezzel a kiegészítő dózissal kapott titerek megközelítik a természetes fertőzés után több évvel megfigyelt értékeket.

A vakcinázottak egy alcsoportjában (n = 89) aHAVRIX 1440 EL.U. egyszeri adagja a vakcinázottak több mint 94%-ánál váltott ki specifikus HAV-ellenes semlegesítő antitesteket, amikor az oltást követő 1 hónap elteltével mérték. Ezek a semlegesítő antitestek a 6. hónapig fennmaradtak. Az oltottak száz száz százaléka rendelkezett semlegesítő antitestekkel, amikor a 6. hónapban beadott emlékeztető adagot követő 1 hónap elteltével mértek.

A HAVRIX immunogenitását különböző etiológiájú krónikus májbetegségben szenvedő alanyokon vizsgálták. 189 egészséges felnőttet és 220 felnőttet, akik krónikus hepatitis B-vel (n = 46), krónikus hepatitis C-vel (n = 104) vagy egyéb etiológiájú, mérsékelt krónikus májbetegséggel (n = 70) rendelkeztek, HAVRIX 1440 EL.U.-val oltottak be 0 és 6 hónapos ütemezésben. Az utolsó csoportot alkoholos cirrózis (n = 17), autoimmun hepatitis (n = 10), krónikus hepatitis/kriptogén cirrózis (n = 9), hemokromatózis (n = 2), primer epeúti cirrózis (n = 15), primer szklerotizáló cholangitis (n = 4) és nem meghatározott (n = 13) alkotta. Minden időpontban a geometriai átlagos antitesttiterek (GMT) alacsonyabbak voltak a krónikus májbetegségben szenvedőknél, mint az egészségeseknél. 7 hónapra a GMT-k 478 mIU/mL (krónikus hepatitis C) és 1245 mIU/mL (egészségesek) között mozogtak. Egy hónappal az első adag után a krónikus májbetegségben szenvedő felnőtteknél a szerokonverziós arány alacsonyabb volt, mint az egészséges felnőtteknél. A 6. hónapban, 1 hónappal az emlékeztető adag után azonban a szerokonverziós arányok minden csoportban hasonlóak voltak; az arányok 94,7% és 98,1% között mozogtak. Ezeknek az adatoknak a HAVRIX által nyújtott védelem időtartamára vonatkozó jelentősége nem ismert.

A krónikus májbetegségben szenvedő alanyok esetében a HAVRIX-szel kapcsolatos helyi injekciós reakciók mind a 4 csoportban hasonlóak voltak, és a krónikus májbetegségben szenvedő alanyok esetében nem jelentettek a vakcinának tulajdonítható súlyos mellékhatásokat.

A védettség időtartama

A HAVRIX-szel történő teljes ütemezésű immunizálást követő védettség időtartamát nem állapították meg.

Az egyidejűleg beadott oltóanyagokra adott immunválasz

A HAVRIX-ot 3 klinikai vizsgálatban egyidejűleg adták be más, rutinszerűen ajánlott, USA-ban engedélyezett oltóanyagokkal: HAV232 vizsgálat: (INFANRIX, DTaP) és Haemophilus b (Hib) konjugált vakcina (tetanusz toxoidkonjugátum) (gyártó: sanofi pasteur SA); HAV 220 vizsgálat: Pneumococcus7-valens konjugált vakcina (PCV-7) (gyártó: Pfizer), és HAV 231 vizsgálat: MMR és varicella vakcinák.

DentaP és Hib konjugált vakcina egyidejű alkalmazása (HAV 232 tanulmány)

Ebben az amerikai multicentrikus vizsgálatban 468 alany, 15 hónapos gyermekek kaptak randomizáltan: csoport: 1. csoport: HAVRIX együtt INFANRIX és Hib konjugált vakcinával (n = 127); 2. csoport: INFANRIX és Hib konjugált vakcina önmagában, majd egy hónappal később a HAVRIX első adagja (n = 132); vagy 3. csoport: HAVRIX önmagában (n = 135). Minden alany az első adagot követően 6-9 hónappal kapott egy második adag HAVRIX-ot önmagában. Az összes csoportban az alanyok 53%-a férfi volt; az alanyok 64%-a fehér, 12%-a fekete, 6%-a spanyolajkú, 18%-a pedig egyéb faji/etnikai csoportba tartozott.

Nem volt bizonyíték a csökkent antitestválaszra a fteéria- és tetanusz-toxoidokra (az alanyok százalékos aránya, akiknek az antitestszintje ≥ 0,1 mIU/mL volt az egyes antigénekkel szemben), a pertussis-antigénekre (az alanyok százalékos aránya, akiknek az antitestkoncentrációja ≥ 5 EL.U. volt), a pertussis-antigénekre (a serorezonancia, az antitestkoncentráció ≥ 5 EL./ml szeronegatív alanyoknálvagy az oltás utáni antitestkoncentráció ≥ 2-szerese az oltás előtti antitestkoncentrációnak szeropozitív alanyoknál, és GMT-k), vagy Hib (a poliribozil-ribitol-foszfátra ≥ 1 mcg/mL antitestszintet mutató alanyok százalékos aránya, PRP), amikor a HAVRIX-ot egyidejűleg adták be az INFANRIX és a Hib konjugált vakcinával (1. csoport) az együtt beadott INFANRIX és Hib konjugált vakcinához képest (2. csoport).

Pneumococcus 7-valens konjugált vakcinával való egyidejű beadás (HAV 220 vizsgálat)

Ebben az amerikai multicentrikus vizsgálatban 433, 15 hónapos korú gyermek kapott randomizáltan: (n = 137); 2. csoport: HAVRIX önmagában (n = 147); vagy 3. csoport: PCV-7 vakcina önmagában (n = 149), majd egy hónappal később a HAVRIX első adagja. Az első adag után 6-9 hónappal minden alany megkapta a HAVRIX második adagját. Az összes csoportban az alanyok 53%-a nő volt; az alanyok 61%-a fehér, 16%-a spanyolajkú, 15%-a fekete és 8%-a más faji/etnikai csoportba tartozott.

Nem volt bizonyíték aPCV-7 elleni csökkent antitestválaszra (GMC az egyes szerotípusokra), amikor a HAVRIX-et egyidejűleg adták be aPCV-7 vakcinával (1. csoport) az egyedül beadott PCV-7-hez képest (3. csoport).

MMR- és varicella-vakcinákkal egyidejűleg történő beadás (HAV 231 vizsgálat)

Egy amerikai multicentrikus vizsgálatban nem volt bizonyíték arra, hogy a 15 hónapos korban HAVRIX-szel egyidejűleg beadott MMR- és varicella-vakcinákra adott immunválasz (az előre meghatározott szerokonverziós/serorezonanciaszintet mutató alanyok százalékos aránya)befolyásolta volna az MMR- és varicella-vakcinák HAVRIX nélkül történő beadása esetén kialakuló immunválaszt.