Hypofoszfatémia

A hypofoszfatémia meghatározása: 2,5 mg/dl (0,8 mmol/l) alatti szérumfoszfátszint felnőtteknél. A szérumfoszfát normális szintje újszülötteknél és gyermekeknél lényegesen magasabb, csecsemőknél akár 7 mg/dl is lehet.

A foszfát a sejtfolyamatok rendkívül széles skálája szempontjából kritikus fontosságú. A csontváz egyik fő alkotóeleme, amely ásványi szilárdságot biztosít a csontoknak. A foszfát a DNS-t és az RNS-t alkotó nukleinsavak szerves összetevője. Az adenozin-trifoszfát (ATP) foszfátkötései hordozzák az összes sejtfunkcióhoz szükséges energiát. Pufferként is funkcionál a csontokban, a szérumban és a vizeletben.

A foszfátcsoportok hozzáadása és eltávolítása az enzimekhez és a fehérjékhez gyakori mechanizmus az aktivitásuk szabályozására. Tekintettel ennek az ásványi anyagnak a széleskörű hatására, nem meglepő, hogy a foszfát homeosztázis erősen szabályozott folyamat.

Foszfát a szervezetben

A teljes test foszfátjának nagy része a csontban található a mineralizált extracelluláris mátrix részeként. Ez a foszfátkészlet hozzáférhető, bár némileg korlátozott módon. Naponta körülbelül 300 mg foszfát kerül a csontszövetbe és távozik onnan. A túlzott veszteségek vagy a foszfát csontba való bevitelének elmaradása csontlágyuláshoz vezet.

A foszfát túlnyomórészt intracelluláris anion, amelynek koncentrációja körülbelül 100 mmol/l, bár a pontos intracelluláris koncentráció meghatározása nehézségekbe ütközik. A legtöbb intracelluláris foszfát vagy komplexben van, vagy fehérjékhez és lipidekhez kötődik. A kinázok és foszfatázok hatására ezek a foszfátionok különböző molekulákhoz kapcsolódnak és leválnak, így egy folyamatosan változó medencét alkotnak. Az intracelluláris foszfát a legtöbb, ha nem minden sejtfolyamathoz nélkülözhetetlen; mivel azonban a foszfát intracelluláris koncentrációja nagyobb, mint az extracelluláris koncentráció, a foszfát sejtekbe való bejutásához megkönnyített transzportfolyamatra van szükség.

Egyre több olyan nátriumhoz kapcsolt transzportfehérjét azonosítottak, amelyek a meredek extracelluláris-intracelluláris nátriumgradiens kihasználásával lehetővé teszik a foszfát intracelluláris felvételét. Az 1-es típusú nátrium-foszfát kotranszporterek túlnyomórészt a vesesejtekben, a proximális tubulussejtek apikális membránján és valószínűleg a disztális tubulussejtekben expresszálódnak. A foszfát mellett szerves ionok szállítására és a kloridvezetés serkentésére is képesek. A foszfát homeosztázisban betöltött szerepük nem egyértelmű. További expressziós helyek közé tartozik a máj és az agy.

A 2-es típusú nátrium-foszfát kotranszporterek a vesében, a csontokban és a belekben expresszálódnak. A hámsejtekben ezek a transzporterek felelősek a transzepiteliális transzportért, azaz a foszfát felszívódásáért a bélből és a foszfát reabszorpciójáért a vese tubuláris folyadékából. A 2a típusú transzporterek a vese proximális tubulusainak apikális membránjaiban expresszálódnak, nagyon specifikusak a foszfátra, és a foszfát homeosztázis számos fiziológiai közvetítője, például a parathormon (PTH), a dopamin, a D-vitamin és a táplálékkal bevitt foszfát szabályozza őket. Jelenleg úgy vélik (elsősorban állatkísérletek alapján), hogy ezek a transzporterek a legkritikusabbak a vese foszfát homeosztázisának fenntartásában. E transzporterek károsodott expressziója vagy működése nefrolithiasishoz társul.

A 2b típusú transzporterek nagyon hasonlóak, de nem azonosak a 2a típusú transzporterekkel. A vékonybélben expresszálódnak, és a táplálékkal történő foszfátmegvonás és a D-vitamin hatására felszabályozódnak.

A 2c típusú transzporterek, amelyeket eredetileg növekedéssel kapcsolatos foszfáttranszporterekként írtak le, a 2-es típusú nátrium-foszfát kotranszporter család harmadik tagja. Kizárólag a proximális tubulus S1 szegmensében expresszálódnak, és a 2a típusú transzporterekkel együtt nélkülözhetetlenek a normális foszfát homeosztázishoz. A 2a típusú transzporterekhez hasonlóan a 2c típusú transzportereket is a táplálkozás és a PTH szabályozza. A 2c típusú transzporterek működésének elvesztése emberben örökletes hipofoszfatémiás, hiperkalciuriával járó rachitishez vezet, ami arra utal, hogy ezek a transzporterek az emberben valóban sokkal jelentősebb szerepet játszhatnak a foszfát homeosztázis szabályozásában, mint a rágcsálókban.

A 3-as típusú transzportereket (Pit1 és Pit2) eredetileg vírusos transzportfehérjékként azonosították. Szinte minden sejt expresszál 3. típusú nátrium-foszfát kotranszportereket; ezért feltételezték, hogy ezek a transzporterek házvezető szerepet játszanak a megfelelő foszfát biztosításában minden sejt számára. A legújabb vizsgálatok azonban a Pit1 és Pit2 specifikusabb szerepe felé mutatnak, mivel a Pit1 szerepet játszik az érelmeszesedések kialakulásában, a Pit2 rendellenességei pedig a chorioidea plexus meszesedések kialakulásával hozhatók összefüggésbe. Az e transzporterfehérjék aktivitását szabályozó tényezők nem teljesen ismertek. Bizonyítékok azonban arra utalnak, hogy ezek a transzporterek részt vesznek a vese és a bél transzsepithelialis transzportjának szabályozásában és a csont mineralizációjának szabályozásában is.

A keringő foszfát egyértékű vagy kétértékű hidrogénezett fajként létezik. Mivel a foszfát savas ionizációs állandója (pK) 6,8, a normál környezeti szérum pH 7,4 mellett a kétértékű faj négyszer olyan gyakori, mint az egyértékű faj. A szérum foszfátkoncentrációja az életkor, a napszak, az éhgyomri állapot és az évszak függvényében változik. A szérum foszfátkoncentrációja magasabb a gyermekeknél, mint a felnőtteknél; a referencia tartomány 4-7 mg/dl a gyermekeknél, míg a felnőtteknél 3-4,5 mg/dl. Napszakos ingadozás létezik, a legmagasabb foszfátszint dél körül fordul elő.

A szérum foszfátkoncentrációját a táplálkozás, a hormonok és a fizikai tényezők, például a pH szabályozzák, amint azt a következő fejezetben tárgyaljuk. Fontos, hogy mivel a foszfát többféle hatás hatására kerül a sejtekbe és távozik onnan, a szérum foszfátkoncentrációja nem feltétlenül tükrözi a valódi foszfátraktárakat. Gyakran előfordul, hogy az alkoholizmusban szenvedő, súlyosan hiányos foszfátraktárakkal rendelkező személyek normális szérumfoszfát-koncentrációval jelentkeznek orvosi kezelésre. Csak az újratáplálás után csökken a szérum foszfátszintje, gyakran hirtelen, veszélyesen alacsony szintre zuhan.

Foszfát homeosztázis

A foszfát bőségesen megtalálható a táplálékban. A normál étrend körülbelül 1000-2000 mg foszfátot biztosít, amelynek kétharmada felszívódik, túlnyomórészt a proximális vékonybélben. A foszfát felszívódása növelhető a D-vitamin-bevitel növelésével és nagyon alacsony foszfát tartalmú étrenddel. Ilyen körülmények között a bél fokozza a nátriumhoz kapcsolt foszfáttranszporterek expresszióját a foszfátfelvétel fokozása érdekében.

A bélrendszeri foszfáttranszport általános szabályozása kevéssé ismert. Bár a vizsgálatok azt sugallták, hogy a vékonybél foszfátfelvételének nagy része nátrium-független, szabályozatlan utakon keresztül történik, a későbbi vizsgálatok azt sugallták, hogy a szabályozott, nátriumfüggő mechanizmusok nagyobb szerepet játszhatnak a teljes bélrendszeri foszfátkezelésben, mint azt korábban gondolták. Továbbá a bélsejtek szerepet játszhatnak a vese foszfátkezelésében azáltal, hogy a foszfátterhelés érzékelésére válaszul keringő foszfatúrás anyagokat dolgoznak ki. A legújabb vizsgálatok megerősítették, hogy az intestinális foszfáttranszportnak a vese foszfáttranszportot befolyásoló képessége PTH-függő; a mellékpajzsmirigy felé irányuló jel azonban továbbra sem ismert.

A foszfát felszívódását blokkolhatják az általánosan használt, vény nélkül kapható alumínium-, kalcium- és magnéziumtartalmú savlekötők. Az ilyen foszfátkötők enyhe vagy mérsékelt használata általában nem jelent veszélyt a foszfát homeosztázisra, mivel a táplálékkal történő bevitel jóval meghaladja a szervezet szükségletét. Az ilyen savlekötők nagyon erős használata azonban jelentős foszfáthiányt okozhat. A széklet foszfátvesztesége csekély (azaz 100-300 mg/d a levedlett bélsejtekből és a gyomor-bélrendszeri váladékból). Ezek a veszteségek azonban drámaian megnövekedhetnek olyan személyeknél, akik súlyos hasmenést vagy bélrendszeri felszívódási zavarokat okozó betegségben szenvednek.

A csontok körülbelül 300 mg foszfátot veszítenek naponta, de ezt általában 300 mg felvétele ellensúlyozza. A csontok foszfát-anyagcseréjét a csontképződést és -lebontást meghatározó tényezők befolyásolják, azaz a PTH, a D-vitamin, a nemi hormonok, a sav-bázis egyensúly és az általános gyulladás.

A feleslegesen bevitt foszfátot a vesék választják ki a foszfátegyensúly fenntartása érdekében. A foszfátkiválasztás renális szabályozásának fő helye a korai proximális vesetubulus, amelyhez némileg hozzájárul a distalis convolutált tubulus is. A proximális tubulusban a foszfát 2. típusú nátrium-foszfát kotranszporterek általi visszaszívását a táplálékkal bevitt foszfát, a PTH és a D-vitamin szabályozza. A magas táplálékkal bevitt foszfát és az emelkedett PTH-szint csökkenti a proximális vesetubulus foszfátfelszívódását, így fokozza a renális kiválasztást.

Az alacsony táplálékkal bevitt foszfát, az alacsony PTH-szint és a magas D-vitaminszint ezzel szemben fokozza a proximális vesetubulus foszfátfelszívódását. Bizonyos mértékig a foszfát szabályozza saját szabályozóit. A vér magas foszfátkoncentrációja lefelé szabályozza néhány foszfáttranszporter expresszióját, csökkenti a D-vitamin-termelést és növeli a mellékpajzsmirigy PTH-szekrécióját.

A disztális tubulus foszfátkezelése kevésbé jól ismert. A PTH növeli a foszfátfelszívódást a disztális tubulusban, de a mechanizmusok, amelyek révén ez történik, nem ismertek. A vese foszfátkiválasztása hurokdiuretikumok adásával is fokozható.

A foszfátanyagcsere egyetlen elismert szabályozója korábban a PTH és a D-vitamin volt. Az ásványi anyag homeosztázis számos új szabályozóját azonosították azonban az olyan foszfátvesztési szindrómákhoz, mint az onkogén osteomalacia és a hipofoszfatémiás rickettség örökletes formái, társuló szérumfaktorait vizsgálva.

Az első, akit felfedeztek, az X-kromoszómán található endopeptidázokkal homológiát mutató foszfátszabályozó gén (PHEX), egy semleges endopeptidáz, amely az X-hez kötött hipofoszfatémiás rickettség szindrómában mutálódott. E szindróma jellemzői (azaz hipofoszfatémia, renális foszfátvesztés, alacsony 1,25-dihidroxi-vitamin D-szint) és az a tény, hogy a PHEX-et endopeptidázként azonosították, felvetette annak lehetőségét, hogy a PHEX felelős lehet egy nem-PTH keringő faktor katabolizálásáért, amely a proximális tubuláris foszfáttranszportot és a D-vitamin-anyagcserét szabályozza. A PHEX potenciális szubsztrátjaként később a 23-as fibroblaszt növekedési faktort (FGF23) azonosították.

Az FGF23 foszfaturikus szerepét több bizonyíték is alátámasztja. Az örökletes hipofoszfatémiás rachitis egy másik szindrómáját, az autoszomális domináns hipofoszfatémiás rachitist az FGF23 gén mutációja jellemzi, amely a fehérjét ellenállóvá teszi a proteolitikus hasítással szemben, és így feltehetően jobban rendelkezésre áll a vese foszfáttranszportjának gátlásához. A rekombináns FGF23 beadása foszfatúriát okoz, és az FGF23 knockout egereknél hyperfoszfatémia jelentkezik.

Az onkogén osteomalacia szindróma, amelyet a specifikus daganatokkal társuló szerzett hipofoszfatémiás rachitis és vesefoszfátvesztés jellemez, az FGF23 túlterjedésével jár együtt. Érdekes módon ebben a szindrómában az FGF23 overexpresszióját 2 másik foszfatúrát okozó anyag, a mátrix extracelluláris foszfoglükoprotein (MEPE) és a frizzled related protein-4 kíséri. Ez utóbbi 2 fehérje szerepe és az FGF23-mal és a PHEX-szel való kapcsolatuk ismeretlen.

Az FGF23 fiziológiai szerepe a foszfát homeosztázis szabályozásában még vizsgálat alatt áll. Az FGF23 számos szövettípusban termelődik, többek között a szívben, a májban, a pajzsmirigyben/ mellékpajzsmirigyben, a vékonybélben és a csontszövetben. A keringő FGF23 forrását nem sikerült egyértelműen megállapítani; azonban az FGF23 legmagasabb mRNS-expressziója egerekben a csontban található. Az oszteoblasztok FGF23-termelését az 1,25 D-vitamin serkenti. Ezzel szemben az X-kromoszfatémiás hipofoszfatémiában szenvedő egyéneknél az 1,25 D-vitamin szintje nem megfelelően alacsony, az 1-alfa-hidroxiláz aktivitás FGF23 által közvetített elnyomása miatt.

Krónikus vesebetegségben és végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél végzett tanulmányok azt találták, hogy az FGF23-szintek a kreatinin-clearance csökkenésével és a plazma foszforszintjének növekedésével együtt emelkednek,jóval azelőtt, hogy a szérum PTH-szintjének emelkedése kimutatható lenne. A klotho, egy transzmembrán fehérje, amely a vesében szintetizálódik (túlnyomórészt a distalis nefronban), lényeges kofaktora az FGF23-nak a vese proximális tubulus sejtjeire gyakorolt hatásainak. A Klotho expressziójának inaktiválása vagy deléciója hyperfoszfatémiát és gyorsabb öregedést eredményez.

A Klotho e 2 funkciója közötti kapcsolat továbbra sem ismert. A Klotho azonban kimutatható antioxidáns, antifibrotikus és túlélést elősegítő hatásokkal rendelkezik az egész szervezetben.

Egy vizsgálat azt is kimutatta, hogy az FGF23 szintje gyorsan csökkent veseátültetés után, ami arra utal, hogy az FGF23 a vese által kiürül. Így a maradék FGF23 hozzájárulhat a transzplantáció utáni betegeknél gyakran megfigyelhető hipofoszfatémiához. Egészséges, vesebetegségben nem szenvedő fiatal férfiaknál a foszfátbevitel nem növelte szignifikánsan az FGF23-szintet, ami arra utal, hogy az FGF23 nem játszik szerepet az akut foszfát-homeosztázisban.

A foszfát-szabályozó faktorok egyik másik családja a sztaniokalcinok (STC1 és STC2). A halakban, ahol először leírták, az STC1 gátolja a kalcium bejutását a szervezetbe a kopoltyúkon és a beleken keresztül. Emlősökben azonban az STC1 serkenti a foszfát reabszorpciót a vékonybélben és a vese proximális tubulusaiban, az STC2 pedig gátolja a 2-es típusú nátrium-foszfát kotranszporter promóter aktivitását, míg a kalcium homeosztázisra gyakorolt hatása kisebb mértékű. Nagyon keveset tudunk ezen újonnan leírt ásványi anyagokat szabályozó szerek klinikai jelentőségéről, illetve a PTH-D-vitamin tengellyel vagy a foszfatonin-PHEX rendszerrel való lehetséges kölcsönhatásokról.