Nézze meg a legújabb cikkeket

admin

Bevezetés

Az újszülöttek vérszegénysége a leggyakoribb hematológiai probléma. Közvetlenül a születés után minden csecsemőnél általánosan tapasztalható a hemoglobin (Hb) csökkenése, ami különböző mértékű vérszegénységet eredményez. A vérszegénység kialakulásának végső súlyosságát és gyorsaságát több fiziológiai és nem fiziológiai folyamat kombinációja határozza meg. A koraszülöttek két okból különösen érzékenyek ezekre a folyamatokra. Először is, a Hb-érték fejlődési, születés utáni csökkenésének súlyossága a legkevésbé érett csecsemőknél a legkifejezettebb, így őket nagyobb kockázatnak teszi ki a klinikailag jelentős vérszegénység kialakulása szempontjából. Másodszor, mint csoport, a koraszülöttek különösen hajlamosak az elektrolit- és sav-bázis egyensúlyzavar, valamint a fertőző betegségek kialakulására, amelyek diagnózisa és kezelése gyakori laboratóriumi vizsgálatot igényel, ami jelentős vérveszteséget eredményez. A fejlődésileg szabályozott fiziológiai folyamatok (koraszülöttkori anémia ) kombinációja, valamint a kísérő kóros és iatrogén folyamatok együttesen járulnak hozzá a gyakorlatilag minden koraszülöttnél tapasztalható progresszív anémiához.

Az újszülöttkori anémia okai lehetnek prenatális, natalis vagy postnatális jellegűek. Általában a diagnózis egyértelmű, ha szisztematikusan közelítjük meg. Az áttekintés célja az újszülöttkori vérszegénység fiziológiájának, okainak, klinikai megjelenésének és megközelítésének tárgyalása.

Fiziológia

A vérképzés folyamata már a terhesség 3. hetében megkezdődik a sárgatestben . A terhesség 11-12. hetétől a máj a vérképzés szerve . A csontvelő eritropoiesis váltás a méhen belüli élet 30. hete körül történik & születéskor a csontvelő eritropoiesis a vérsejtek termelésének fő helyszíne .

A méhen belül az aorta vérében az oxigénszaturáció 45% körül van, az eritropoetin szint magas, és a vörösvértestek termelődése gyors. Nem sokkal a születés után az oxigénszaturáció 95%-ra emelkedik, ami az eritropoetin által közvetített vörösvérsejttermelést visszaszabályozza. Az eritropoetin a születés után 3 nappal már nem lesz kimutatható, ami a retikulociták számának és így a hemoglobinszintnek a csökkenésével jár .

A születéskor a hemoglobinszint 14,9 g/dl-23,7 g/dl a koraszülötteknél és 19,1 g/dl-22,1 g/dl a koraszülötteknél. A szülés utáni 9-11. hétre gyorsan csökken 9,5-11 g/dl-re a terminális csecsemőknél és 6,5-9 g/dl-re a 4-8. hétre a koraszülötteknél . Miután elérte ezt a mélypontot, a csecsemő csontvelője megkezdi az eritropoézist. Az ezen vörösvértestek lebontásából felszabaduló vasat a májban tárolják, amelyet viszont az eritropoézisben hasznosítanak. A terminális csecsemők általában 5 hónapos korukig elegendő vasraktárral rendelkeznek az aktív eritropoézishez, ezt követően a vasat vasban gazdag kiegészítő táplálékkal kell pótolni. A koraszülött csecsemőknek már a szülés utáni 2-3. héttől kezdve szükségük van vaspótlásra, amelyet életük első évében is folytatni kell. Ezzel egyidejűleg a vörösvértestekben a 2,3-difoszfogloglicerát mennyisége is megnő, mivel a csecsemőkor első felében a magzati hemoglobin (HbF) helyébe lassan felnőtt hemoglobin (HbA) lép. A HbA nagyon kis affinitással rendelkezik az oxigénhez a HbF-hez képest, így a csökkenő hemoglobinszint mellett is nő a szövetek oxigénellátása.

A koraszülötteknél olyan további problémák jelentkeznek, mint a rossz általános állapot, a vörösvértestek csökkent élettartama (35-40 nap, míg a koraszülötteknél 60-70 nap), a fokozott vérveszteség, a gyorsabb növekedés, a rossz vasraktárak és a nem megfelelő csontvelői reakció, ami az ismételt transzfúzió kockázatának teszi ki őket. Általában még a születéskor normális hemoglobinnal rendelkező újszülöttek vasraktárai is kimerülnek, mire születési súlyuk megduplázódik.

A köldökzsinór elszorításának hatása

A születéskori hemoglobinkoncentráció másik fő befolyásoló tényezője a köldökzsinór elszorításának időpontja és a baba helyzete az elszorítás idején. A terminális csecsemőknél a placentaerek körülbelül 100 ml vért tartalmaznak a születéskor. Becslések szerint a placentavér 25%-a az első 15 másodpercen belül, 50%-a (azaz 50 ml egy terminális csecsemőnél) pedig az első perc végére transzfundálódik. A csecsemő hemoglobinkoncentrációjának különbsége a korai és a késői köldökzsinórlekötés között körülbelül 3 g/dl . A placenta szintje alatt tartott csecsemők a köldökzsinór elszorításáig továbbra is vért nyernek, és magasabb a hemoglobinszintjük, mint a placenta szintje felett tartott csecsemőknek, akik a köldökzsinór elszorításáig vért veszíthetnek a placentába .

Az okok

  1. Elégtelen vörösvérsejt-termelés
    Diamond-Blackfan-anémia
    Congenitális fertőzés, pl. citomegalovírus, rubeola
    Congenitalis dyserythropoetikus anaemia
    Osteopetrosis
    Pearson-szindróma
    Congenitalis leukémia
    Megindult gyógyszeres szuppresszió
  2. Megnövekedett vörösvérsejtpusztulás (hemolízis)
    Alloimmun: újszülöttkori hemolitikus betegség (Rh, ABO, Kell, egyéb)
    Autoimmun, ill.pl. anyai autoimmun hemolízis
    Vörösvérsejtmembrán-rendellenességek, pl. örökletes szferocitózis
    Vörösvérsejt enzimhiányok, pl. piruvát-kináz hiány, G6PD hiány
    Egyes hemoglobinopátiák, ill.pl. α-thalassemia major, HbH betegség
    Fertőzések, pl. bakteriális, szifilisz, malária, citomegalovírus,
    Toxoplazma, herpes simplex
    Makro/mikroangiopátia, pl. cavernosus haemangioma, disszeminált intravaszkuláris koaguláció
    Galaktosémia, E-vitaminhiány
  3. Vérvesztés
    Szülés előtti vagy körüli okkult vérzés, pl. ikervérzés, fetomaternális, megrepedt vasa praevia, abruption placenta, placenta previa, köldökzsinórszakadás
    Belső vérzés, pl.pl. intrakraniális, subaponeurotikus, intraperitoneális, megrepedt máj/ lép, mellékvesevérzés, NEC
    Iatrogén: a gyakori vérvétel miatt
  4. Koraszülöttkori vérszegénység
    Károsodott vörösvérsejttermelés és csökkent vörösvérsejt élettartam

Klinikai tünetek

A részletes szülés előtti anamnézis, beleértve a szülés előtti ultrahangvizsgálatok feljegyzéseit, sok információt ad. Az iker-iker transzfúzió nagyon jól diagnosztizálható antenatálisan. A középső agyi artéria szisztolés csúcssebességének meghatározása közvetett becslést ad a vérszegénységről, valamint útmutatást ad a szülés előtti terápiához . Össze kell gyűjteni a vajúdás, a bemutatás, a műszeres szülés, a szülési sérülés, a köldökzsinórbalesetek és egyéb részletek adatait.

A családban előforduló vérszegénység, epekövesség, lépeltávolítás, megmagyarázhatatlan sárgaság utalhat a lehetséges hemolitikus vérszegénységre. Ellenőrizni kell a csecsemőnek adott bármilyen gyógyszert.

A tünetmentességtől a hydropsig és a pangásos szívelégtelenségig terjedhet. A krónikus vérszegénység sápadtságként jelentkezhet különösebb distressz nélkül, míg az akut vérveszteség normál Hb-értékek mellett sokkban jelentkezik. A megmagyarázhatatlan tachikardia, az oxigénigény, az elhúzódó nem konjugált sárgaság, a nem megfelelő súlygyarapodás nagyon nem specifikus tünetek. A hepatospleenomegalia jelenléte hemolitikus sárgaságra vagy veleszületett fertőzésekre utalhat. A veleszületett fertőzések mellett chorioretinitis, pneumonitis, osteoarthritis, IUGR stb. is előfordulhat. Congenital anemia syndromes will have skeletal abnormalities.

Evaluation

  • Complete hemogram including, haemoglobin levels, retic count, peripheral smear study, red blood cell count, RBC indices should be evaluated. The values must be interpreted in the background of normal range (Table 1 and 2) (capillary sample Hct is 2.7%-3.9% higher than venous) . Hb value of less than 14 gms% in the first week of life is considered anemia in newborn period .

    • Table 1. Differential diagnosis and management of anemia in the newborn

    Age Hemoglobin (g/dl) Hematocrit (%) Mcv (μ3) Reticulocytes (%)

    Gestational (wk)
    18-20* 11.5 +/- 0.8 36 +/-3 134 +/-8.8 N/a
    21-22* 12.3 +/- 0.9 39 +/- 3 130 +/-6.2 N/a
    23-25* 12.4 +/- 0.8 39 +/-2 126 +/-6.2 N/a
    26-27 19.0 +/-2.5 62 +/-8 132 +/-14.4 9.6 +/-3.2
    28-29 19.3 +/-1.8 60 +/-7 131 +/-13.5 7.5 +/-2.5
    30-31 19.1 +/-2.2 60 +/-8 127 +/-12.7 5.8 +/- 2.0
    32-33 18.5 +/-2.0 60 +/-8 123 +/-15.7 5.0 +/-1.9
    34-35 19.6 +/-2.1 61 +/-7 122 +/-10.0 3.9 +/-1.6
    36-37 19.2 +/-1.7 64 +/-7 121 +/-12.5 4.2 +/-1.8
    38-40 19.3 +/-2.2 61 +/-7 119 +/-9.4 3.2 +/-1.4

    Postnatal (days)
    1 19.0 +/-2.2 61 +/-7 119 +/-9.4 3.2 +/-1.4
    2 19.0 +/-1.9 60 +/-6 115 +/-7.0 3.2 +/-1.3
    3 18.7 +/-3.4 62 +/-9 116 +/-5.3 2.8 +/-1.7
    4 18.6 +/-2.1 57 +/-8 114 +/-7.5 1.8 +/-1.1
    5 17.6 +/-1.1 57 +/-7 114 +/-8.9 1.2 +/-0.2
    6 17.4 +/-2.2 54 +/-7 113 +/-10.0 0.6 +/-0.2
    7 17.9 +/-2.5 56 +/-9 118 +/-11.2 0.5 +/-0.4
    Postnatal (wk)
    1-2 17.3 +/-2.3 54 +/-8 112 +/-19.0 0.5 +/-0.3
    2-3 15.6 +/-2.6 46 +/-7 111 +/-8.2 0.8 +/-0.6
    3-4 14.2 +/-2.1 43 +/-6 105 +/-7.5 0.6 +/-0.3
    4-5 12.7 +/-1.6 36 +/-5 101 +/-8.1 0.9 +/-0.8
    5-6 11.9 +/-1.5 36 +/-6 102 +/-10.2 1.0 +/-0.7
    6-7 12.0 +/-1.5 36 +/-5 105 +/-12.0 1.2 +/-0.7
    7-8 11.1 +/-1.1 33 +/-4 100 +/-13.0 1.5 +/-0.7
    8-9 10.7 +/-0.9 31 +/-3 93 +/-12.0 1.8 +/-1.0
    9-10 11.2 +/-0.9 32 +/-3 91 +/-9.3 1.2 +/-0.6
    10-11 11.4 +/-0.9 34 +/-2 91 +/-7.7 1.2 +/-0.7
    11-12 11.3 +/-0.9 33 +/-3 88 +/-7.9 0.7 +/-0.3
    12-14 11.9 37 86.8 0.9

    Table 2. Effects of early erythropoietin therapy

    Hematocrit (%) Hemoglobin (g/dl) Respiratory support and/or symptoms Transfusion volume
    ≤35 ≤11 Infants requiring moderate or significant mechanical ventilation (mean arterial pressure >8 cm h2o and fio2>0.4) 15 ml/kg prbcs* over 2-4 hr
    ≤30 ≤10 Infants requiring minimal respiratory support (any mechanical ventilation or endotracheal/nasal continuous positive airway pressure >6 cm h2o and fio2 ≤0.4) 15 ml/kg prbcs over 2-4 hr
    ≤25 ≤8 Infants not requiring mechanical ventilation but who are receiving supplemental o2 or cpap with an fio2 ≤0.4 and in whom 1 or more of the following is present:

    • ≤24 hr of tachycardia (heart rate >180 beats/min) or tachypnea (respiratory rate >80 breaths/min)
    • An increased oxygen requirement from the previous 48 hr, defined as a ≥4-fold increase in nasal canula flow (i.e., from 0.25 to 1 l/min) or an increase in nasal cpap ≥20% from the previous 48 hr (i.e., 5 to 6 cm h2o)
    • Weight gain <10 g/kg/day over the previous 4 days while infant is receiving ≥100 kcal/kg/day
    • An increase in episodes of apnea and bradycardia (>9 episodes in a 24-hr period or ≥2 episodes in 24 hr requiring bag and mask ventilation) while infant is receiving therapeutic doses of methylxanthines
    • Undergoing surgery
    		 20 ml/kg prbcs over 2-4 hr (divide into 2 10-ml/kg volumes if infant is fluid sensitive)
    ≤20 ≤7 Asymptomatic and an absolute reticulocyte count <100,000 sejt/l 20 ml/kg prbcs 2-4 óra alatt (2 db 10 ml/kg térfogat)
  • MCV értékek több lesz az újszülött időszakban (105-125fl vs. 75-90fl a gyermekeknél). A 95fl alatti érték mikrocitikusnak minősül. Az MCH szintén több a születés utáni 8-10 hetes korig (35-38 pg vs. 30-33 pg). hipokrómia az, amikor az MCH kevesebb, mint 34 pg . Mikrocitikus és hipokrómia gyakran fordul elő krónikus hemolízis, vérveszteség vagy thalassaemia betegségek ( és γ thalassaemia) esetén.
  • A retikulociták száma gyermekeknél és felnőtteknél 1%-2%. Terminális csecsemőknél a retikulociták száma 3%-7%, ami az élet első hetének végére 1%-ra csökken. A koraszülötteknél valamivel több lesz (6%-10%), ami az élet 2-3. hetéig fennáll.
  • A magtalan vörösvérsejtek a hemolízis jelzői is, aszfixia hiányában. Ezek általában nem mutathatók ki a perifériás keringésben az élet első hetén túl a terminális csecsemőknél, bár a koraszülötteknél akár 4 hétig is fennmaradhatnak.
  • Perifériás kenetvizsgálat- keresse a hemolízis bizonyítékát, a szferocitózis, az elliptociták egyéb mérete és alakja a vörösvértestek. A csökkent sejtek hipoplasztikus/aplasztikus állapotra utalnak, amely lehet elsődleges vagy másodlagos aplasztikus anémia. A kóros sejtek jelenléte veleszületett leukémiára utalhat.
  • Direkt antiglobulin teszt (DAT)/ direkt Coomb teszt (DCT) – az antitesttel bevont vörösvértestek jelenlétét mutatja ki. Pozitív az Rh-összeférhetetlenség miatti izoimmunizáció és kisebb arányban az ABO, Kell vagy más kisebb vércsoport-összeférhetetlenség miatti izoimmunizáció esetén.
  • Enzimteszt a G6PD-hiány, piruvát-kináz-hiány kimutatására.
  • A hemoglobinelektroforézis értelmezéséhez szakértelem szükséges, mivel a magzati hemoglobin (HbF) túlnyomó részét a korai újszülöttkori időszakban felnőtt hemoglobin (HbA) váltja fel.
  • Kleihauer-Betke-teszt vagy áramlási citometriás módszerekkel – a magzati sejtek az anyai vérben kimutathatók feto-anyai transzfúzió esetén.
  • A veleszületett parvo vírusfertőzés PCR-módszerrel diagnosztizálható.
  • A szervekbe történő okkult vérzésre vonatkozó képalkotó vizsgálatokat akkor kell megfontolni, ha a kórtörténet és a klinikai vizsgálatok erre utalnak.
  • A veleszületett szindrómák, mint a Diamond Blackfan-anémia, Pearson-szindróma, veleszületett dyserythropoetikus anémia, csontvelő-vizsgálatot és egyéb specifikus vizsgálatokat igényelhetnek.

Kezelés

A csecsemők vérszegénységének széles körben alkalmazott kezelési lehetősége a csomagolt vörösvértest-transzfúzió. Az újszülöttek transzfúziójára vonatkozóan vannak irányelvek. Számos vizsgálat hasonlította össze a transzfúzió “korlátozott” és “liberális” megközelítésének előnyeit és káros kimeneteleit.

Vörösvérsejt-transzfúzió

A transzfúzióhoz indikáció esetén a csomagolt vörösvértestek a választandó készítmény. A 10-15 ml/kg PRBC-transzfúzió ajánlott 3-4 órán keresztül. Minden 3 ml/kg transzfundált PRBC 1 gm%-kal emeli a Hb-szintet. Ha rendelkezésre áll, vérzéses sokk esetén teljes vértranszfúzió is szóba jöhet. Egy 13 csecsemő (születési súly 500-1500 g) 30 transzfúzióját vizsgáló kis tanulmányban, amelyben 10 vs. 20 ml/kg vérmennyiséget hasonlítottak össze, azt találták, hogy a nagyobb mennyiség (20 ml/kg) alkalmazása magasabb transzfúzió utáni Hb-értéket eredményez negatív légzési hatások nélkül. A legtöbb vérbankban jelenleg rendelkezésre álló vér citrát-foszfát-dextróz (CPD) vagy CPD-adenin (CPDA-1) vagy adenin-salin (AS-3), amelyek felezési ideje 21, 35 & 42 nap. Az idősebb vérben több kálium van, csökkent 2, 3 – DPG-szint mellett. Kívánatos a 4-5 napon belüli friss vér. Egyetlen AS-3 konzervált vörösvérsejt adomány kijelölése egy újszülött számára hatékony módja a donor kitettség és a transzfúzióval kapcsolatos kockázatok korlátozásának .

Leukocita szűrés – minden donort meg kell szűrni és biztosítani kell, hogy CMV fertőzés mentes legyen. A koraszülötteknél nagyobb a kockázata a transzfúzióval összefüggő fertőzésnek, különösen a CMV-nek, mivel hiányzik az immunitásuk. A CMV átvitel kockázatának csökkentésére hatékony módszer a leukocita-szűrő alkalmazása .

Sugárzás – a graft versus host disease (GVHD) kockázata a koraszülötteknél a legnagyobb. Biztosítani kell, hogy a koraszülötteknek adott valamennyi transzfúziót besugározzák. A besugárzott vörösvértestek felezési ideje 4-5 nappal csökken, és fennállhat a hiperkalémia kockázata. Jelenleg nincs ajánlás a besugárzott PRBC használatára a koraszülöttek transzfúziója során.

Az utóbbi időben több tanulmány is a nekrotizáló enterokolitisz (NEC) megnövekedett kockázatát találta az újszülötteknél az RBC-transzfúzió után, az úgynevezett “transzfúzióval összefüggő NEC”-t. Az, hogy a transzfúzióval összefüggő NEC a vérátömlesztés és a NEC kialakulása közötti okozati összefüggést tükrözi-e, vagy csak közvetett összefüggés, még mindig ellentmondásos. A transzfúzióval összefüggő tüdőkárosodás, akut légzési zavar tüdőinfiltrációval, jól ismert szövődmény a felnőtt transzfúziós orvoslásban. Gyermekeknél is felismerték, de újszülötteknél alig írták le.

A közelmúltban készült Cochrane áttekintés négy, összesen 614 csecsemővel végzett randomizált, kontrollált vizsgálat eredményeit értékelte, amelyekben alacsonyabb (restriktív) és magasabb (liberális) transzfúziós küszöbértékeket hasonlítottak össze koraszülötteknél. Ebben a metaanalízisben nem találtak szignifikáns különbséget a két csoport között a halálozás vagy a súlyos újszülöttkori morbiditás, illetve a hosszú távú neurofejlődési kimenetel tekintetében.

Erythropoietin- (rHuEPO)

Sok tanulmány kimutatta, hogy az rHuEPO-val kezelt koraszülötteknél kevesebb a transzfúziók száma, és így kisebb a transzfúzióval összefüggő problémák kockázata. Vannak tanulmányok, amelyek a korai (<7 nap) versus késői rEPO kezelést hasonlítják össze. rHuEPO nem csökkenti a koraszülöttek által a korai újszülöttkorban igényelt transzfúziók számát, míg a késői transzfúziós igény jelentősen csökkenthető. Ráadásul a szükséges dózis magasabb lehet 250-300 NE/kg-ig, hetente háromszor; 2-3 mg/kg/nap vaspótlást is igényel. Aggodalomra ad okot az is, hogy a korai életkorban rHuEPO-val kezelt koraszülötteknél megnő a ROP előfordulása.

  1. Huyhn A, Dommergues M, Izac B (1995) Characterization of hematopoietic progenitors from human yolk sac and embryos. Blood 86: 4474-4485.
  3. Marshall CJ, Thrasher AJ (2001) The embryonic origins of human haematopoiesis. Br J Haematol 112: 838-850.
  4. Tavian M, Hallais MF, Péault B (1999) Az intraembrionális vérképzőszervi prekurzorok kialakulása a máj előtti emberi embrióban. Development 126: 793-803.
  5. Bifano EM, Ehrenkranz Z (1995) Perinatális hematológia. Clinical Perinatology 23.
  6. Oski FA (1993) The erythrocyte and itsdisorders. In: Nathan, A., Oski, F.A. (szerk.), Hematology of Infancy and Childhood.WB Saunders, Philadelphia 18-43.
  7. Blanchette V, Doyle J (1994) hematológia. In: Avery GB, Fletchre MA, Neonatológia. 4thedi, Philadelphia: Lippincott- hollókiadó 952-999
  8. Glader B, Naiman JL (1991) Erythrocyte disorder in infancy. Az újszülöttek betegségei, Philadelphia: WB Saunders
  9. Nathan DG, Oski FA (1993) Hematology of infancy 4th edition. Philadelphia: WB Saunders.
  11. Pearson HA (1967) Life-span of the fetal red blood cell. J Pediatr 70: 166-171.
  12. Rao R, Georgieff MK (2002) A vasanyagcsere perinatális vonatkozásai. Acta Paediatr Suppl 91: 124-129.
  13. Linderkamp O, Nelle M, Kraus M, Zilow EP (1992) A korai és késői cord-clamping hatása a vér viszkozitására és más hemorheológiai paraméterekre teljes korú újszülötteknél. Acta Paediatr 81: 745-750.
  14. Yao AC, Lin J, Tiisala R (1969) Placenta transzfúzió a koraszülött csecsemőnél a klinikai lefolyás és a kimenetel megfigyelésével. Acta Paediatr Scand 58: 561-566.
  15. Moise KJ Jr1 (2008) Management of rhesus alloimmunization in pregnancy. Obstet Gynecol 112: 164-176.
  16. Thurlbeck SM, McIntosh N (1987) A terhességi vérképek a mintavétel helyétől függően változnak. Arch Dis Child 62: 74-75.
  17. Oski FA (1993) The erythrocyte and itsdisorders. In: Nathan, A., Oski, F.A. (szerk.), Hematology of Infancy and Childhood. WB Saunders, Philadelphia 18-43.
  18. Christensen (2009) perinatológia.
  19. Matoth Y, Zaizov R, Varsano I (1971) Postnatalis változások egyes vörösvérsejt paraméterekben. Acta Paediatr Scand 60: 317-323.
  20. Paul DA, Leef KH, Locke RG, Stefano JL (2002) Transfúziós volumen nagyon alacsony születési súlyú csecsemőknél: 10 versus 20 ml/kg randomizált vizsgálata. J Pediatr Hematol Oncol 24: 43-46.
  21. Stauss (2000) ajánlása az újszülöttkori transzfúziókra vonatkozóan.
  23. New HV, Stanworth SJ, Engelfriet CP, Reesink HW, McQuilten ZK, et al. (2009) Neonatal transfusions. Vox Sang 96: 62-85.
  24. Ausztrál Vöröskereszt Vérellátó Szolgálat, Új-Zélandi Vérellátó Szolgálat. Guidelines for Gamma Irradiation of Blood Components2003
  26. Gibson BE, Todd A, Roberts I, Pamphilon D, Rodeck C, et al. (2004) Transfusion guidelines for neonates and older children. Br J Haematol 124: 433-453.