Norvasc

KLINIKAI FARMAKOLÓGIA

Hatásmechanizmus

Az amlodipin egy dihidropiridin kalciumantagonista (kalciumion-antagonista vagy lassúcsatorna-blokkoló), amely gátolja a kalciumionok transzmembrán beáramlását az érrendszeri simaizomba és a szívizomba. Kísérleti adatok arra utalnak, hogy az amlodipin dihidropiridin és nem dihidropiridin kötőhelyekhez egyaránt kötődik. A szívizom és az érrendszeri simaizom összehúzódási folyamatai az extracelluláris kalciumionok specifikus ioncsatornákon keresztül történő mozgásától függenek ezekbe a sejtekbe. Az amlodipin szelektíven gátolja a kalciumionok beáramlását a sejtmembránokon keresztül, nagyobb hatással az érrendszeri simaizomsejtekre, mint a szívizomsejtekre. Negatív inotróp hatás mutatható ki in vitro, de terápiás dózisokban intakt állatokban nem észleltek ilyen hatást. A szérum kalciumkoncentrációt az amlodipin nem befolyásolja. A fiziológiás pH-tartományban az amlodipin ionizált vegyület (pKa=8,6), és a kalciumcsatorna-receptorral való kinetikai kölcsönhatását a receptor kötőhelyével való asszociáció és disszociáció fokozatos sebessége jellemzi, ami a hatás fokozatos kialakulását eredményezi.

Az amlodipin perifériás artériás értágító, amely közvetlenül az érrendszeri simaizmokra hatva a perifériás érellenállás csökkenését és a vérnyomás csökkenését okozza.

A pontos mechanizmusok, amelyek révén az amlodipin enyhíti az anginát, még nem teljesen körülhatároltak, de feltételezhetően a következőket foglalják magukban:

terheléses angina

A NORVASC a terheléses anginában szenvedő betegeknél csökkenti a teljes perifériás ellenállást (utóterhelést), amellyel szemben a szív dolgozik, és csökkenti a sebességi nyomásproduktumot, és így a szívizom oxigénigényét bármely adott szintű terhelésnél.

Vasospasztikus angina

A NORVASC bizonyítottan gátolja a szűkületet és helyreállítja a véráramlást a koszorúerekben és arteriolákban kalcium, kálium-adrenalin, szerotonin és tromboxán A2 analóg hatására kísérletes állatmodellekben és humán koszorúerekben in vitro. A koszorúérgörcsnek ez a gátlása felelős a NORVASC hatékonyságáért a vazospasztikus (Prinzmetal- vagy variáns) anginában.

Farmakodinamika

Hemodinamika

A magas vérnyomásban szenvedő betegeknek adott terápiás dózisokat követően a NORVASC értágulást okoz, ami a fekvő és álló vérnyomás csökkenését eredményezi. Ezeket a vérnyomáscsökkenéseket krónikus adagolás mellett nem kíséri a szívfrekvencia vagy a plazma katekolaminszintek jelentős változása. Bár az amlodipin akut intravénás adagolása csökkenti az artériás vérnyomást és növeli a pulzusszámot krónikus stabil anginás betegek hemodinamikai vizsgálataiban, az amlodipin krónikus orális adagolása a klinikai vizsgálatokban nem vezetett klinikailag szignifikáns változásokhoz a pulzusszámban vagy a vérnyomásban normotenzív anginás betegeknél.

A krónikus, napi egyszeri orális adagolás esetén a vérnyomáscsökkentő hatás legalább 24 órán keresztül fennmarad. A plazmakoncentrációk fiatal és idős betegeknél egyaránt korrelálnak a hatással. A NORVASC-kezeléssel elért vérnyomáscsökkenés mértéke a kezelés előtti emelkedés magasságával is korrelál; így a mérsékelt hipertóniában szenvedő egyéneknél (diasztolés nyomás 105-114 mmHg) körülbelül 50%-kal nagyobb volt a válasz, mint az enyhe hipertóniában szenvedő betegeknél (diasztolés nyomás 90-104 mmHg). A normotenzív betegeknél a vérnyomás nem változott klinikailag szignifikánsan (+1/-2 mmHg).

Normális vesefunkciójú hipertóniás betegeknél a NORVASC terápiás dózisai a vese vaszkuláris ellenállásának csökkenését, valamint a glomeruláris szűrési sebesség és az effektív vese plazmaáramlás növekedését eredményezték a szűrési frakció vagy a proteinuria változása nélkül.

A többi kalciumcsatorna-blokkolóhoz hasonlóan a NORVASC-kal kezelt normál kamrafunkciójú betegeknél a szívműködés nyugalmi és terhelés (vagy pacing) alatti hemodinamikai mérései általában a szívindex kis mértékű emelkedését mutatták, a dP/dt vagy a bal kamrai végdiasztolés nyomás vagy térfogat jelentős befolyásolása nélkül. A hemodinamikai vizsgálatokban a NORVASC nem járt negatív inotróp hatással, amikor a terápiás dózistartományban intakt állatokon és emberen adták, még akkor sem, ha béta-blokkolókkal együtt adták emberen. Hasonló eredményeket figyeltek meg azonban normál vagy jól kompenzált szívelégtelenségben szenvedő betegeknél olyan szerekkel, amelyek jelentős negatív inotróp hatással rendelkeznek.

Elektrofiziológiai hatások

A NORVASC nem változtatja meg a sinoatrialis csomó működését vagy az atrioventricularis vezetést ép állatokban vagy emberben. Krónikus stabil anginában szenvedő betegeknél 10 mg intravénás beadása nem változtatta meg szignifikánsan az A-H és H-V vezetést és a szinuszcsomó helyreállítási idejét a pacingot követően. Hasonló eredményeket kaptak NORVASC-ot és egyidejűleg béta-blokkolót kapó betegeknél is. Azokban a klinikai vizsgálatokban, amelyekben a NORVASC-ot béta-blokkolókkal együtt adták magas vérnyomásban vagy anginában szenvedő betegeknek, nem észleltek káros hatást az elektrokardiográfiás paraméterekre. Az egyedül anginás betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a NORVASC-terápia nem változtatta meg az elektrokardiográfiás intervallumokat, és nem okozott magasabb fokú AV-blokkokat.

gyógyszer-kölcsönhatások

Sildenafil

Amikor az amlodipint és a szildenafilt kombinációban alkalmazták, mindegyik szer önállóan fejtette ki a saját vérnyomáscsökkentő hatását .

Farmakokinetika

A NORVASC terápiás dózisainak orális beadása után a felszívódás 6 és 12 óra közötti plazma csúcskoncentrációt eredményez. Az abszolút biológiai hasznosulást 64 és 90% közöttire becsülték. A NORVASC biológiai hasznosulását az élelmiszer jelenléte nem változtatja meg.

Amlodipin a máj metabolizmusán keresztül nagymértékben (kb. 90%-ban) inaktív metabolitokká alakul át, a kiindulási vegyület 10%-a és a metabolitok 60%-a kiválasztódik a vizelettel. Ex vivo vizsgálatok kimutatták, hogy hipertóniás betegeknél a keringő gyógyszer körülbelül 93%-a a plazmafehérjékhez kötődik. A plazmából való elimináció kétfázisú, a terminális eliminációs felezési idő körülbelül 30-50 óra. Az amlodipin állandósult plazmaszintjei 7-8 napos egymást követő napi adagolás után érhetők el.

Az amlodipin farmakokinetikáját nem befolyásolja jelentősen a vesekárosodás. A veseelégtelenségben szenvedő betegek ezért a szokásos kezdő adagot kaphatják.

Időskorú betegeknél és a májelégtelenségben szenvedő betegeknél az amlodipin clearance-je csökken, aminek következtében az AUC körülbelül 40- 60%-kal nő, és alacsonyabb kezdő adagra lehet szükség. Hasonló AUC-növekedést figyeltek meg mérsékelt vagy súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél.

Meghatások a gyógyszerekkel

In vitro adatok szerint az amlodipin nincs hatással a digoxin, fenitoin, warfarin és indometacin humán plazmafehérje kötődésére.

Az egyéb gyógyszerek hatása az amlodipinre

Az együttesen alkalmazott cimetidin, magnézium- és alumínium-hidroxid antacidok, a szildenafil és a grapefruitlé nincs hatással az amlodipin expozícióra.

CYP3A-gátlók

A 180 mg diltiazem napi adagjának 5 mg amlodipinnel történő együttes alkalmazása idős hipertóniás betegeknél az amlodipin szisztémás expozíciójának 60%-os növekedését eredményezte. Az eritromicin együttes alkalmazása egészséges önkéntesekben nem változtatta meg jelentősen az amlodipin szisztémás expozícióját. A CYP3A erős gátlói (pl, itrakonazol, klaritromicin) nagyobb mértékben növelhetik az amlodipin plazmakoncentrációját.

Az amlodipin hatása más gyógyszerekre

Az amlodipin a CYP3A gyenge gátlója, és növelheti a CYP3A szubsztrátok expozícióját.

Az egyszerre alkalmazott amlodipin nem befolyásolja az atorvasztatin, a digoxin, az etanol és a warfarin protrombin válaszidejét.

Simvasztatin

A 10 mg amlodipin többszörös adagjának 80 mg szimvasztatinnal történő együttes alkalmazása 77%-os növekedést eredményezett a szimvasztatinnak való expozícióban az önmagában alkalmazott szimvasztatinhoz képest .

Ciklosporin

Veseátültetett betegeken végzett prospektív vizsgálat (N=11) átlagosan 40%-os ciklosporinszint-növekedést mutatott ki amlodipinnel való egyidejű kezelés esetén .

Takrolimusz

A CYP3A5-expresszoros egészséges kínai önkénteseken (N=9) végzett prospektív vizsgálat a takrolimusz expozíció 2,5-4-szeres növekedését mutatta ki az amlodipinnel egyidejűleg adott takrolimuszhoz képest. Ez az eredmény nem volt megfigyelhető a CYP3A5-öt nem expresszálóknál (N= 6).

Mégis beszámoltak arról, hogy egy veseátültetett betegnél (CYP3A5-öt nem expresszáló) a transzplantáció utáni magas vérnyomás kezelésére adott amlodipin elkezdésekor a takrolimusz plazma-expozíciója 3-szorosára nőtt, ami a takrolimusz adagjának csökkentését eredményezte. A CYP3A5 genotípus státuszától függetlenül nem zárható ki a kölcsönhatás lehetősége ezen gyógyszerek esetében.

Pediatriai betegek

Huszonkét 6 és 17 év közötti hipertóniás beteg kapott 1,25 mg és 20 mg közötti NORVASC adagokat. A testtömeggel korrigált clearance és az eloszlási térfogat hasonló volt a felnőtteknél mért értékekhez.

Klinikai vizsgálatok

Hatás magas vérnyomásban

Felnőtt betegek

A NORVASC vérnyomáscsökkentő hatékonyságát összesen 15 kettős vak, placebokontrollos, randomizált vizsgálatban bizonyították, amelyekben 800 beteg kapott NORVASC-ot és 538 beteg placebót. A napi egyszeri adagolás statisztikailag szignifikáns, placebóval korrigált vérnyomáscsökkenést eredményezett 24 órával az adagolás után, átlagosan körülbelül 12/6 mmHg értékben álló helyzetben és 13/7 mmHg értékben fekvő helyzetben enyhe vagy közepesen súlyos magas vérnyomásban szenvedő betegeknél. A vérnyomás-hatás fenntartását figyelték meg a 24 órás adagolási intervallum alatt, a csúcs- és a mélyponthatás közötti kis különbséggel. Az 1 évig vizsgált betegeknél nem mutatkozott tolerancia. A 3 párhuzamos, fix dózisú, dózis-válasz vizsgálat azt mutatta, hogy a fekvő és álló vérnyomáscsökkenés az ajánlott adagolási tartományon belül dózisfüggő volt. A diasztolés nyomásra gyakorolt hatások hasonlóak voltak fiatal és idősebb betegeknél. A szisztolés nyomásra gyakorolt hatás nagyobb volt az idősebb betegeknél, talán a nagyobb kiindulási szisztolés nyomás miatt. A hatások hasonlóak voltak a fekete és a fehér betegeknél.

Gyermekbetegek

Kétszázhatvannyolc 6 és 17 év közötti hipertóniás beteget randomizáltak először napi egyszeri NORVASC 2,5 vagy 5 mg-ot 4 héten keresztül, majd ugyanezt az adagot vagy placebót kaptak további 4 héten keresztül. A 2,5 mg-ot vagy 5 mg-ot kapó betegeknél a 8 hét végén szignifikánsan alacsonyabb volt a szisztolés vérnyomás, mint a másodlagosan placebóra randomizált betegeknél. A kezelés hatásának nagysága nehezen értelmezhető, de valószínűleg az 5 mg-os dózis esetén kevesebb, mint 5 mmHg szisztolés, a 2,5 mg-os dózis esetén pedig 3,3 mmHg szisztolés vérnyomásnál. A mellékhatások hasonlóak voltak a felnőtteknél tapasztaltakhoz.

Hatások krónikus stabil anginában

A NORVASC 5-10 mg/nap adagolásának hatékonyságát a terhelés által kiváltott anginában 8, legfeljebb 6 hétig tartó, placebokontrollos, kettős vak klinikai vizsgálatban értékelték 1038 krónikus stabil anginás beteg (684 NORVASC, 354 placebo) bevonásával. A 8 vizsgálatból 5-ben a 10 mg-os dózissal szignifikáns növekedést tapasztaltak a (kerékpárral vagy futópadon végzett) testmozgás idejében. A NORVASC 10 mg-nál átlagosan 12,8%-kal (63 mp), míg a NORVASC 5 mg-nál átlagosan 7,9%-kal (38 mp) nőtt a tünetkorlátozott testmozgás ideje. A NORVASC 10 mg több vizsgálatban is növelte az 1 mm ST-szakasz eltérésig eltelt időt, és csökkentette az anginás rohamok számát. A NORVASC tartós hatékonyságát anginás betegeknél a hosszú távú adagolás során bizonyították. Az anginás betegeknél nem volt klinikailag szignifikáns vérnyomáscsökkenés (4/1 mmHg) vagy szívfrekvencia-változás (+0,3 bpm).

Hatások vazospasztikus anginában

Egy 50 beteggel végzett, 4 hétig tartó, kettős vak, placebo-kontrollált klinikai vizsgálatban a NORVASC-terápia körülbelül 4/hetente csökkentette a rohamokat, szemben a placebo körülbelül 1/hetes csökkenésével (p<0,01). A 23 NORVASC-betegből kettő, a 27 placebóval kezelt betegből pedig 7 szakította meg a vizsgálatot a klinikai javulás hiánya miatt.

Hatások dokumentált koszorúér-betegségben

A PREVENT-ben 825, angiográfiailag dokumentált koszorúér-betegségben szenvedő beteget randomizáltak NORVASC (5-10 mg naponta egyszer) vagy placebo kezelésre, és 3 évig követték őket. Bár a vizsgálat nem mutatott szignifikanciát az elsődleges cél, a koszorúér luminális átmérőjének mennyiségi koronarográfiával értékelt változása tekintetében, az adatok kedvező kimenetelre utaltak az angina pectoris miatt kevesebb kórházi kezelés és revaszkularizációs beavatkozás tekintetében a CAD-ben szenvedő betegeknél.

A CAMELOT-ban 1318 olyan, nemrégiben angiográfiával dokumentált CAD-ben szenvedő beteget vontak be, akiknél nem volt bal oldali koszorúér-betegség, és nem volt szívelégtelenség vagy <40%-os ejekciós frakció. A betegeket (76% férfi, 89% kaukázusi, 93% amerikai telephelyen felvett, 89%-ban angina pectorisban szenvedő, 52%-ban PCI nélkül, 4%-ban PCI-vel és sztent nélkül, 44%-ban pedig sztenttel) randomizálták kettős vak kezelésre NORVASC (5-10 mg naponta egyszer) vagy placebóval a standard ellátás mellett, amely aszpirint tartalmazott (89%), sztatinok (83%), béta-blokkolók (74%), nitroglicerin (50%), véralvadásgátlók (40%) és diuretikumok (32%), de más kalciumcsatorna-blokkolók kizárásával. A követés átlagos időtartama 19 hónap volt. Az elsődleges végpont a következő események egyikének első bekövetkezéséig eltelt idő volt: angina pectoris miatt történő kórházi kezelés, koszorúér-revaszkularizáció, szívinfarktus, kardiovaszkuláris halál, újraélesztett szívmegállás, szívelégtelenség, stroke/TIA vagy perifériás érbetegség miatt történő kórházi kezelés. Összesen 110 (16,6%) és 151 (23,1%) első esemény történt a NORVASC-, illetve a placebocsoportban, ami 0,691-es kockázati arányt jelent (95% CI: 0,540-0,884, p = 0,003). Az elsődleges végpontot az alábbi 1. ábra foglalja össze. A vizsgálat kimenetele nagyrészt az angina pectoris miatti kórházi felvételek megelőzéséből és a revaszkularizációs beavatkozások megelőzéséből adódott (lásd az 1. táblázatot). A különböző alcsoportokban elért hatásokat a 2. ábra mutatja.

A CAMELOT keretében végzett angiográfiás alvizsgálatban (n=274) nem volt szignifikáns különbség az amlodipin és a placebo között a koszorúérben lévő ateróma térfogatának intravascularis ultrahanggal értékelt változásában.

1. ábra – A NORVASC és a placebo együttes klinikai eredményeinek Kaplan-Meier-elemzése

2. ábra – A NORVASC versus placebo elsődleges végpontra gyakorolt hatása az al-Csoportok

Az alábbi 1. táblázat összefoglalja az elsődleges végpont összetett végpontjaiból származó jelentős összetett végpontokat és klinikai eredményeket. Az elsődleges végpont egyéb komponensei, beleértve a kardiovaszkuláris halálozást, újraélesztett szívmegállást, szívinfarktust, szívelégtelenség miatti kórházi kezelést, stroke/TIA-t vagy perifériás érbetegséget, nem mutattak szignifikáns különbséget a NORVASC és a placebo között.

1. táblázat. Incidence of Significant Clinical Outcomes for CAMELOT

Clinical Outcomes N (%)	NORVASC (N=663)	Placebo (N=655)	Risk Reduction (p-value)
Composite CV Endpoint	110 (16.6)	151 (23.1)	31% (0.003)
Hospitalization for Angina*	51 (7.7)	84 (12.8)	42% (0.002)
Coronary Revascularization*	78 (11.8)	103 (15.7)	27% (0.033)
* Total patients with these events

Studies In Patients With Heart Failure

NORVASC has been compared to placebo in four 8-12 hetes, NYHA II/III. osztályú szívelégtelenségben szenvedő betegek körében végzett vizsgálatban, összesen 697 beteg bevonásával. Ezekben a vizsgálatokban nem volt bizonyíték a szívelégtelenség romlására a terhelhetőség, a NYHA-osztályozás, a tünetek vagy a bal kamrai ejekciós frakció mérése alapján. A hosszú távú (legalább 6 hónapos követés, átlagosan 13.8 hónap) placebokontrollos mortalitási/morbiditási vizsgálatban a NORVASC 5-10 mg-ot 1153, NYHA III. (n=931) vagy IV. osztályú (n=222) szívelégtelenségben szenvedő, stabil dózisú diuretikumok, digoxin és ACE-gátlók mellett kezelt betegnél alkalmazták, A NORVASC nem volt hatással a vizsgálat elsődleges végpontjára, amely a teljes halálozás és a szívbetegség (életveszélyes ritmuszavar, akut szívinfarktus vagy súlyosbodó szívelégtelenség miatti kórházi kezelés) kombinált végpontja volt, sem a NYHA-osztályozásra, sem a szívelégtelenség tüneteire. Az összesített összes halálozási és szívbetegséggel kapcsolatos összes esemény 222/571 (39%) volt a NORVASC-ot kapó betegeknél és 246/583 (42%) a placebót kapó betegeknél; a szívbetegséggel kapcsolatos események a vizsgálat végpontjainak mintegy 25%-át tették ki.

Egy másik vizsgálatban (PRAISE-2) III. (80%) vagy IV. (20%) osztályú NYHA szívelégtelenségben szenvedő, klinikai tünetek vagy az alapjául szolgáló iszkémiás betegség objektív bizonyítékai nélküli, stabil dózisú ACE-gátlót (99%), digitalist (99%) és diuretikumot (99%) kapó betegeket randomizáltak placebóra (n=827) vagy NORVASC-ra (n=827), és átlagosan 33 hónapig követték őket. A NORVASC és a placebo között nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a teljes halálozás elsődleges végpontjában (95%-os konfidenciahatár a NORVASC esetében 8%-os csökkenés és 29%-os növekedés között). A NORVASC esetében több jelentés érkezett tüdőödémáról.