PMC

A biotinhiány okozta teratogenezis

Noha emberi terhességben soha nem számoltak be olyan súlyos biotinhiányról, amely hajhullást, bőrgyulladást vagy központi idegrendszeri diszfunkciót okozna, több megfigyelés is aggodalomra ad okot, hogy a marginális mértékű biotinhiány emberekben teratogén lehet (7). Ez az értekezés áttekintést nyújt az emberi terhesség alatti biotin-állapottal kapcsolatos jelenlegi ismeretekről és eredményekről, és megpróbálja összefüggésbe hozni a biotinhiány okozta teratogenezis lehetséges mechanizmusait (1. ábra).

A biotinhiány több állatfajban is teratogén a hiány olyan fokán, amely vemhes állatokban nem okoz fizikai leleteket, beleértve a csirkéket, pulykákat és egereket (8). A biotinhiány ajak- és szájpadhasadékot okoz, és rontja a csontozat hosszú csontjainak növekedését egerekben. A biotin gyenge placentáris transzportja hajlamosíthat az emberi magzati biotinhiányra. Laboratóriumunk és mások vizsgálatai (9,10) bizonyították, hogy a biotin transzportja a humán placentán keresztül lassú, és nem hoz létre jelentős anyától magzatig terjedő gradienst.

A biotinfüggő acetil-CoA-karboxiláz (ACC)4 I és II és propionil-CoA-karboxiláz (PCC) enzimek csökkent aktivitása a lipidanyagcsere megváltozását okozhatja, és elméletileg a PUFA-k és prosztaglandinok szintézisének károsodásához vezethet. Az arachidonsavhiány és a prosztaglandinhiány teratogén. Például a glükokortikoidok vagy a fenitoin (Dilantin) teratogén hatása, amely fogékony egértörzsekben szájpadhasadékot okoz (11,12), legalábbis részben az arachidonsav- és prosztaglandinhiányon keresztül hat. A foszfolipáz A2-gátló fehérjén keresztül hatva a glükokortikoidok és a fenitoin gátolják az arachidonsav foszfolipáz A2 által közvetített felszabadulását a membrán foszfolipidekből (13). Az arachidonsav ezen hiánya a ciklooxigenáz útvonal prosztaglandin termékeinek (pl. prosztaglandin E2) hiányos szintéziséhez vezet, amelyek szükségesek a szájpadláslemez megfelelő növekedéséhez, emelkedéséhez és fúziójához. Az egéranyának szubkután beadott arachidonsav felére csökkenti a glükokortikoid- és fenitoin-teratogenezis előfordulását. Hasonló teratogeneziscsökkenést okoz a magzatkultúrában adott arachidonsav is (14). Ezenkívül a ciklooxigenáz-gátlók (pl. indometacin, aszpirin, fenilbutazon) nagy dózisban magzatkultúrában közvetlenül szájpadhasadékot okoznak; kisebb dózisban visszafordítják az arachidonsav javító hatását (15). Watkins és munkatársai (16) vizsgálatai kimutatták, hogy a biotinhiányos csirkék csontvázdefektusait az (n-6) zsírsav-metabolizmus zavarai, különösen a csökkent metafízis prosztaglandin E2 okozta. A csontok és porcok zsírsavösszetételére gyakorolt hatások valószínűleg általában az emlősökre és különösen az emberi magzatra is vonatkoznak. Biotinhiányos csecsemőknél (17) és biotinhiányos patkányoknál (18,19) az (n-6) zsírsavösszetétel és -anyagcsere rendellenességeiről számoltak be. Sőt, egy patkányokon végzett étrendi interakciós vizsgálatban (20) a PUFA-k pótlása szinte teljesen megakadályozta a biotinhiány bőrnyilvánulásait.

A génexpresszióra gyakorolt hatások szinergikusan vagy a karboxiláz-aktivitásra gyakorolt hatások helyett közvetíthetik a biotinhiány teratogén hatásait. Amint arról Zempleni (21) beszámolt, a biotinhiány csökkenti a K12-biotinilált hiszton H4 (K12BioH4) és a K9-biotinilált hiszton H2A (K9BioH2A) mennyiségét az emberi és állati retrotranszpozonokban. A biotinilált hisztonok csökkenő mennyisége ezeken a lókuszokon növeli a retrotranszpozonok transzkripciós aktivitását, a vírusrészecskék termelődését, valamint a retrotranszpozíciók és kromoszóma-rendellenességek gyakoriságát. Feltételezte, hogy a genomiális instabilitás a biotinhiányos egerekben és emberekben felelős lehet a magzati fejlődési rendellenességekért.

Amelyek legyenek is a mechanizmusok sejt- és molekuláris szinten, Zempleni és Mock (8) áttekintette az erős bizonyítékokat, beleértve Watanabe úttörő megfigyeléseit, hogy az anyai biotinhiány erősen teratogén egerekben a hiány olyan fokán, amely nem okoz jeleket vagy tüneteket az egéranyán.

A csoportunk CD-1 egereken végzett vizsgálatában (22) az anyaállat biotin-státuszát különböző tojásfehérje-tartalmú tápok etetésével szabályozták. Ezt és a többi itt leírt állatkísérletet az Arkansasi Orvosi Tudományok Egyetemének Állatgondozási és -használati Bizottsága külön-külön jóváhagyta.

Noha az anyaállatokban nem jelentek meg a hiány nyilvánvaló jelei, a tojásfehérje-koncentráció növekedésével csökkent a biotin-kiválasztás és nőtt a 3-hidroxi-izovaleriánsav (3HIA) kiválasztása; a szájpadhasadék és a végtaghipoplázia aránya megközelítette a 100%-ot a tojásfehérje >5%-os koncentrációjánál. A következő 3 kontrolltápot használták: 1) tisztítatlan rágcsálótáp, 2) 0%-os tojásfehérje, és 3) 25%-os tojásfehérje-táp, amelyet annyi biotinnal egészítettek ki, hogy az avidin összes biotin-kötőhelyét elfoglalja, és még mindig többlet szabad biotint biztosít. Mindhárom csoportban hasonlóan alacsony volt a fejlődési rendellenességek aránya (<3%).

A magzati biotin-státusz szignifikánsan korrelált az anyai biotin-státussal a máj biotin- és PCC-aktivitása alapján; a PCC-aktivitás azonban a hiányos magzatokban ∼20%-ra csökkent a hiányos anyáknál. A magzatok és anyák csökkent karboxiláz-aktivitásának mechanizmusára vonatkozó későbbi vizsgálat során (23) az 5%-os tojásfehérje-táplálék a várakozásoknak megfelelően nagy gyakoriságú fejlődési rendellenességeket eredményezett, anélkül, hogy az anyáknál a hiány nyilvánvaló jelei mutatkoztak volna. A hiányos anyáknál a hepatikus ACC, a piruvát-karboxiláz, a PCC és a β-metil-krotonyl-CoA-karboxiláz (MCC) májbeli holokarboxiláz mennyisége csak fele volt az elégséges anyákénak; a hiányos magzatoknál a májbeli holokarboxiláz mennyisége <10%-a volt az elégséges magzatokénak. Az ACC, PCC, MCC és holokarboxiláz-szintetáz esetében az mRNS-bőség nem különbözött a hiányos és az elégséges magzatok vagy anyák között. A biotinilált karboxilázok aktivitásának és tömegének megfigyelt csökkenése, amely a karboxilázok normális génexpressziójával egyidejűleg fennáll, alátámaszt egy olyan mechanizmust, amelyben az anyai biotinhiány az apokarboxilázok biotinilálásához szükséges megfelelő biotin hiányát eredményezi a magzatban, az apokarboxilázokat és a holokarboxiláz-szintetázt kódoló gének normális expressziója ellenére. Az anyai karboxiláz-aktivitás viszonylagos megőrzése arra utal, hogy a fehérjék biotinilálásához rendelkezésre álló korlátozott mennyiségű biotin az anyamájban szekvenálódik. Ellentétben azzal, hogy az egérmagzat számos más mikrotápanyag felszívására képes, úgy tűnik, hogy az anyaállat nem hatékony biotin-parazita.