Procalcitonin (PCT) útmutató | Belgyógyászat | University of Nebraska Medical Center

Háttér:

A fekvőbeteg-ellátásban alkalmazott antimikrobás szerek akár 50%-a szükségtelen vagy nem megfelelő.1 Például az akut bronchitist jellemzően vírusok okozzák, ennek ellenére a betegek akár 80%-ának antibiotikumot írnak fel.2 A legtöbb fertőzés kezelésének időtartama is kevéssé tanulmányozott, és valószínű, hogy a kezelés időtartama nem megfelelően hosszú.3 Az antimikrobiális szerek megfelelő alkalmazása alapvető fontosságú, mivel azok a betegek károsodásával járnak, beleértve a gyógyszer-toxicitást, a fokozott gyógyszerrezisztenciát és a járulékos károkat, mint például a Clostridium diffiicile-vel összefüggő hasmenés.4-6 A prokalcitonin mint biomarker értékelték, hogy segítse a klinikust a bakteriális fertőzés diagnózisában és kezelésében. A prokalcitonint az alsó légúti fertőzések és a szepszis esetében vizsgálták a legalaposabban, és alkalmazása az antimikrobiális szerek használatának csökkenésével jár együtt a klinikai eredmények romlása nélkül.7-13

Mi a prokalcitonin?14-16

A prokalcitonin (PCT) a kalcitonin 116 aminosavból álló prekurzora, amelyet normál körülmények között a pajzsmirigy C-sejtjei termelnek. A PCT szérumkoncentrációja általában <0,05 ng/ml, de szisztémás gyulladás, különösen bakteriális fertőzés esetén a PCT nagy mennyiségben termelődik a test számos szövetében. A PCT 2-4 órán belül kimutatható, és 6-24 órán belül tetőzik (szemben a CRP-vel, amely 12-24 óra után kezd emelkedni, és 48 órán belül tetőzik). 14-16 A PCT termelődését a neutropenia vagy más immunszuppresszív állapotok nem befolyásolják. A PCT-szintek párhuzamosak a gyulladásos inzultus vagy fertőzés súlyosságával, ami azt jelenti, hogy a súlyosabb betegségben szenvedőknél magasabb a PCT-szint. A prokalcitonin ezen túlmenően prognosztikai indikátorként is használható, mivel magasabb szérumkoncentrációja összefügg a mortalitás kockázatával.

A PCT-nek van néhány előnye más, klinikai használatban lévő biomarkerekhez képest, mint például a C-reaktív fehérje (CRP) és a fehérvérsejtszám. A PCT előnyei a régebbi markerekkel szemben a következők: a bakteriális fertőzésre való specifitás (szemben a gyulladással általában), az inzultust követő gyors emelkedés (6 óra), a fertőzés utáni immunkontrollal együtt járó gyors csökkenés (felezési idő 24 óra), kiváló korreláció a betegség súlyosságával (magasabb szintek a súlyosabb betegeknél), valamint a gyulladáscsökkentő és immunszuppresszív állapotok termelésre gyakorolt hatásának hiánya.

Melyek azok a klinikai helyzetek, amikor a PCT hasznos lehet?

• Bakteriális versus vírusos légúti fertőzés megkülönböztetése
• Légúti fertőzésekben az antibiotikum-kezelés hosszának meghatározása
• A szepszis és szeptikus sokk diagnózisa, kockázati rétegzése és monitorozása
• Az antibakteriális kezelésre adott válasz monitorozása
• Szisztémás másodlagos fertőzés diagnózisa műtét után, szervátültetés után és súlyos égésekben, többszervi elégtelenségben, és súlyos trauma esetén
• Felnőttek és gyermekek (beleértve az újszülötteket is)
• Bakteriális és vírusos meningitis megkülönböztetése
• Veseérintettség diagnosztizálása gyermekgyógyászati húgyúti fertőzésekben
• Bakteriális fertőzés diagnosztizálása neutropeniás betegeknél
• Septikus arthritis diagnosztizálása

Mi a procalcitonin javasolt szerepe a Nebraska Medicine-ben?

A prokalcitonin a Nebraska Medicine-ben arra használható, hogy segítse a klinikusokat a fertőzés diagnózisában és támogassa az antimikrobiális terápiával kapcsolatos döntéseket. Az antimikrobiális terápiára vonatkozó döntéseknek NEM szabad kizárólag a prokalcitonin szérumkoncentráción alapulniuk; a prokalcitonint az egyes betegek klinikai kontextusába kell helyezni, figyelembe véve a lehetséges fertőzés helyét, a bakteriális fertőzés valószínűségét, a betegség súlyosságát és minden egyéb releváns klinikai adatot. Meg kell jegyezni, hogy a PCT-szintek nem feltétlenül emelkednek lokalizált fertőzések (osteomyelitis, lokalizált tályog stb.) esetén, és a negatív PCT nem tekinthető a lokalizált fertőzés kizárásának.

Légúti fertőzések (tüdőgyulladás, COPD súlyosbodása, hörghurut)

Kiváló bizonyítékok támasztják alá a PCT használatát a klinikusok antibiotikum-kezelésének segítésére LRTI-k esetén, beleértve a tüdőgyulladást, a krónikus hörghurut súlyosbodását és más válogatott alsó légúti fertőzéseket (hörghurut, asztma súlyosbodása stb.). Egy 3431 beteget vizsgáló 8 tanulmány metaanalízise szerint a PCT alkalmazása LRTI esetén 31%-kal kevesebb antibiotikumot írtak fel, és az antibiotikum-kezelés időtartama 1,3 nappal csökkent.17

Javasolt alkalmazás: E bizonyítékok alapján javasolt, hogy a bakteriális LRTI kockázatának kitett vagy antibiotikum-kezelés alatt álló betegeknél a felvételkor és ezt követően 2-3 naponként PCT-értéket mérjenek. Az értékek értelmezését az alábbi 1. és 2. algoritmus tartalmazza.

1. algoritmus: LRTI kezdeti PCT-értéke

2. algoritmus: LRTI PCT érték követése

Sepszis (SIRS, szepszis, súlyos szepszis, szeptikus sokk)

Már számos randomizált vizsgálatot végeztek, amelyek a PCT szintek hasznosságát értékelték az antibiotikum terápia irányításában. Ezeket 3 különálló szisztematikus áttekintésben/metaanalízisben foglalták össze, amelyek az antimikrobiális expozíció 19-38%-os csökkenését mutatták ki a mortalitás, a tartózkodási idő vagy a kiújult/perzisztens fertőzés növekedése nélkül.18-20 A legtöbb szepszisre vonatkozó vizsgálat a PCT-t az antibiotikumok abbahagyására használta, bár egy nagy vizsgálatban a PCT-szinteket a kezelés megkezdésére vonatkozó döntés segítésére is használták.7. A korlátozott adatok miatt a kezelés megkezdésére vonatkozó döntést az intenzív osztályon a betegség súlyossága és a fertőzés valószínűségének klinikai értékelése alapján kell meghozni, és a PCT-t kiegészítő adatként kell használni az antibiotikum-kezelés megkezdésére vonatkozó döntés meghozatalához. Sokkal szigorúbb bizonyítékok támasztják alá a PCT használatát az antibiotikumok abbahagyásához.

A nem csökkenő vagy növekvő PCT-szintek erős negatív prognosztikai indikátorai annak, hogy a gazdaszervezet immunrendszere és/vagy az antibiotikumok nem tudják kontrollálni a fertőzést. Az emelkedő értékek alapján általában további diagnosztikai eljárások/képalkotás vagy szélesebb spektrumú antibiotikumok alkalmazása javasolt. Egy nemrégiben közzétett nagyszabású vizsgálat megkérdőjelezi ezt a gyakorlatot. Ez a vizsgálat >1 µg/L PCT-értéket használt “riasztásként” a terápia kiszélesítésére és további képalkotásra való javaslattételre.21 Nem talált halálozási előnyt, és az intenzív osztályon és a lélegeztetőgépen való hosszabb tartózkodással járt együtt. Nem világos, hogy milyen folyamatokat kell elindítani az emelkedő PCT alapján, de a terápia rutinszerű kiterjesztése nem javasolt. Javasoljuk a beteg gondos újraértékelését más fertőzési helyek/források vagy rezisztens kórokozók kimutatására, és a további beavatkozásokra vonatkozó döntéseket ezen értékelés alapján kell meghozni.

Javasolt alkalmazás: A fenti információk alapján ajánlott, hogy az intenzív osztályra feltételezett szepszissel/szeptikus sokkkal/ stb. felvett betegeknél a felvételkor PCT-t vegyenek, és a PCT-t a következő két napon megismételjék. Az antibiotikum-terápiára vonatkozó döntéseket ezután a PCT dinamikája, a tenyésztési adatok és a betegspecifikus klinikai adatok alapján lehet meghozni. Az orvos belátása szerint további PCT-értékek is meghatározhatók.

3. algoritmus: Szepszis kezdeti PCT-értéke

4. algoritmus: Szepszis PCT követése

Hogyan történik a prokalcitonin rendelése és jelentése:

A prokalcitonin a nap 24 órájában rendelkezésre áll, és szükség szerint futtatják. A stat rendelés eredményei 90 percen belül rendelkezésre állnak, míg a rutinvizsgálatok eredményei még ugyanabban a műszakban (általában 2-4 óra) rendelkezésre állnak. A = 0,1 µg/L értéket emelkedettnek jelölik. Az értelmezésnek a klinikai kontextuson és az Antimicrobial Stewardship webhelyen elérhető algoritmusokon kell alapulnia. A laboratóriumi jelentésen szereplő konkrét megjegyzés az alábbiakban olvasható:

Normális: <0,1 ng/ml (csecsemők >72 óra – felnőttek)

Az alsó légúti fertőzés gyanúja:

0,1 – 0,25 ng/ml – Alacsony valószínűséggel bakteriális fertőzés; antibiotikumok alkalmazása nem javasolt. >0,25 ng/ml – Fokozott valószínűségű bakteriális fertőzés; Antibiotikumok alkalmazása javasolt.

Sepszis gyanúja: Minden instabil betegnél erősen megfontolandó az antibiotikumok beadása.
0,1 – 0,5 ng/ml – Alacsony valószínűségű szepszis; Antibiotikumok alkalmazása nem javasolt.
>0,5 ng/ml – Fokozott valószínűségű szepszis; Antibiotikumok alkalmazása javasolt.
>2,0 ng/ml – Magas a szepszis/szeptikus sokk kockázata; Antibiotikumok alkalmazása erősen javasolt.

Az antibiotikumok alkalmazásáról szóló döntések nem alapulhatnak kizárólag a prokalcitoninszinteken. Ha antibiotikumot adunk, 2-3 naponként meg kell ismételni a prokalcitonin vizsgálatot, hogy megfontolhassuk az antibiotikum korai abbahagyását. A PCT dinamikus biomarker, és akkor a leghasznosabb, ha az időbeli tendenciákat más klinikai adatokkal együtt elemzik. Az értelmezésnek a klinikai kontextuson és az Antimicrobial Stewardship webhelyen elérhető algoritmusokon kell alapulnia.

Általános PCT-értelmezés:

Sepsis: A >2,0 µg/L PCT-szint szepszist jelez, a >10 µg/L szint pedig valószínű szeptikus sokkot. A PCT érzékenysége és specificitása a szepszis diagnózisában a populációtól és az alapbetegségektől függően változik. A magasabb PCT-szintek bizonyítottan rosszabb prognózissal járnak, de általában nem egészítik ki az olyan jól validált klinikai pontozási rendszereket, mint az APACHE vagy a SAPS.

Lázas gyermekek a sürgősségi osztályon: A vizsgálatok szerint a >2,0 µg/L PCT-értékek sokkal valószínűbbé teszik a súlyos fertőzést, míg a <0,5 µg/L értékek sokkal kevésbé valószínűvé teszik a súlyos fertőzést. A 0,5 és 2,0 µg/L közötti értékek nem egyértelműek és általában nem hasznosak. A klinikai megítéléstől függően fontolja meg a 6-12 óra múlva történő megismétlést a terápia megkezdésével szemben. Az újszülött betegeknél az antibiotikum-kezeléssel kapcsolatos döntéseknek klinikai megítélésen kell alapulniuk.

Bakteriális meningitis: A <0,5 µg/L-es szintek nagyon valószínűtlenné teszik a bakteriális meningitist. A legtöbb bakteriális meningitisben szenvedő beteg PCT-szintje sokkal magasabb (>5 µg/L).

Veseérintettség a gyermekkori húgyúti fertőzésekben: >0,5 µg/L PCT-értékek 70-90%-os érzékenységgel és 80-90%-os specificitással jelzik a vese érintettségét húgyúti fertőzésben szenvedő gyermekbetegeknél.

Melyek a prokalcitonin alkalmazásának korlátai?

Hamis pozitív és hamis negatív eredmények minden vizsgálatnál előfordulhatnak, és a PCT-eredmények értelmezését a klinikai kontextusnak kell irányítania.

Azok a helyzetek, amikor a PCT-emelkedés nem bakteriális okra vezethető vissza:

• Newborns (<48-72 hours; after 72 interpret levels as usual)
• Massive stress (severe trauma, surgery, cardiac shock, burns)
  • In absence of infection PCT levels trend down after inciting event
• Treatment with agents which stimulate cytokines (OKT3, anti-lymphocyte globulins, alemtuzumab, IL-2, granulocyte transfusion)
• Malaria and some fungal infections
• Prolonged, severe cardiogenic shock or organ perfusion abnormalities
• Some forms of vasculitis and acute graft vs. host disease
• Paraneoplastic syndromes due to medullary thyroid and small cell lung cancer
• Significantly compromised renal function, especially ESRD/hemodialysis

Key Principles of PCT Interpretation:

Clinicians should consider the increased cost associated with the use of additional tests. A PCT költsége körülbelül kétszerese a CRP-nek, de nagyobb klinikai értéket biztosít a beteg általános kezelésében, különösen, ha az antibiotikumok abbahagyásának meghatározására használják. Az intenzív osztályon a PCT használatának költség-haszon elemzéséből kiderült, hogy a költségmegtakarítás vagy az ellátás megnövekedett költsége attól függött, hogy milyen gyakran használták a PCT-t, és mennyibe kerültek a megszakított antibiotikumok.19 A PCT használatával elérhető költségmegtakarítás az antibiotikum-használat csökkenésén és az antibiotikum-használat feltehetően csökkenő szövődményein (C. difficile fertőzés, gyógyszer-toxicitás stb.)

1. A beteg klinikai kontextusában értelmezhető. Például szeptikus sokkban szenvedő betegeknél a normális PCT alapján nem szabad visszatartani az antibiotikumokat. Az enyhe PCT-emelkedést mutató, a fertőzés jeleit vagy tüneteit nem mutató betegeket szorosan figyelemmel kell kísérni.
3. A sorozatos mérések előnyösebbek és hasznosabb információt nyújtanak. Például a fertőzés kezdetének nagyon korai szakaszában lévő betegeknél a PCT értéke normális lehet. Azoknak a betegeknek, akiknek tartósan normális PCT-szintjük van, nem valószínű, hogy bakteriális fertőzésük van. Az egyéb gyulladásos eseményekkel, például nagyobb műtéttel járó, folyamatosan csökkenő PCT-szintű betegeknek gyakran nincs szükségük antibiotikumokra.
5. Vegyük figyelembe a betegség dinamikáját. Például a fertőzés nélküli súlyos traumás betegeknél a PCT-szinteknek folyamatosan csökkenőnek kell lenniük. Az emelkedő PCT-szintű betegek is arra utalnak, hogy a fertőzés nem kontrollálható. A súlyos fertőzésekben (bakteriális tüdőgyulladás) szenvedő betegeknél is általában tovább tart a PCT-szintek normalizálódása.
7. Legyen tisztában a PCT-szinteket befolyásoló állapotokkal. Például egy peritonitisben szenvedő betegnél, aki visszatér a műtőbe mosakodásra, a műtét után várhatóan átmenetileg emelkedik a PCT-érték, de a fertőzés megfelelő kontrollja esetén a tendencia tovább csökken.
   1. John JF, Fishman NO. A fertőző orvos programalkotó szerepe a kórházi antimikrobiális költségek ellenőrzésében. Clin Infect Dis. 1997;24:471-85.
   3. Wenzel RP, Fowler AA. Akut bronchitis. N Engl J Med. 2006; 355:2125-2130
   4. Hayashi Y, Paterson DL. Stratégiák az antibiotikum-használat időtartamának csökkentésére kórházi betegeknél. Clin Infect Dis. 2011;52:1232-40.
   6. Patel G, et al. Outcomes of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae infection and the impact of antimicrobial and adjunctive therapies. Infect Control Hosp Epidemiol. 2008;29:1099-1106.
   7. Shehab N, et al. Sürgősségi osztályos látogatások antibiotikummal összefüggő mellékhatások miatt. Clin Infect Dis. 2008;47:735-43.
   9. Wistrom J, et al. Az antibiotikummal összefüggő hasmenés gyakorisága 2462 antibiotikummal kezelt kórházi betegnél: prospektív vizsgálat. J Antimicrob. Chemother. 2001;47: 43-50.
   11. Bouadma L, et al. A prokalcitonin alkalmazása a betegek antibiotikum-expozíciójának csökkentésére az intenzív osztályokon (PRORATA trial): multicentrikus, randomizált, kontrollált vizsgálat. Lancet. 2010;375:463-74.
   12. Nobre V, et al. A prokalcitonin alkalmazása az antibiotikum-kezelés időtartamának lerövidítésére szeptikus betegeknél. Am J Respir Crit Care Med. 2008;177:498-505.
   13. Stolz D, et al. Procalcitonin for reduced antibiotic exposure in ventilator-associated pneumonia: a randomized study. Eur Respir J. 2009;34:1364-75.
   14. Schuetz P, et al. Effect of procalcitonin-based guidelines vs standard guidelines on antibiotic use in lower respiratory tract infections. JAMA. 2009;302:1059-66.
   16. Crist-Crain M, et al. Effect of procalcitonin-guided treatment on antibiotic use and outcome in lower respiratory tract infections: cluster-randomized, single-blinded intervention trial. Lancet. 2004;363:600-7.
   17. Stolz D, et al. A COPD súlyosbodásainak antibiotikumos kezelése: randomizált, kontrollált vizsgálat a prokalcitonin-irányítás és a standard terápia összehasonlítása. Chest. 2007;131:9-19.
   19. Christ-Crain M, et al. Procalcitonin guidance of antibiotic therapy in community-acquired pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2006;174:84-93.
   21. Christ-Crain és Muller. Biomarkerek légúti fertőzésekben: diagnosztikai útmutatók az antibiotikum felírásához, prognosztikai markerek és mediátorok. Eur Respir J. 2007;30:556-73.
   22. Kibe S, et al. Diagnostic and prognostic biomarkers of sepsis in critical care. J Antimicrob Chemother. 2011;66(S2):33-40.
   23. Schuetz P, et al. Procalcitonin for diagnosis of infection and guide to antibiotic decisions: past, present and future. BMC Medicine. 2011;9:107.
   24. Li H, et al. Meta-analízis és szisztematikus áttekintés a légúti fertőzések prokalcitonini-irányított terápiájáról. Antimicrob Agents Chemother. 2011;55:5900-6.
   25. Agarwal R és Schwartz DN. Procalcitonin az antimikrobiális terápia időtartamának irányítására és az intenzív osztályokon: szisztematikus áttekintés. Clin Infect Dis. 2011;53:379-87.
   26. Heyland DK, et al. Procalcitonin for reduced antibiotic exposure in the critical care setting: a systematic review and an economic evaluation. Crit Care Med. 2011;39:1792-9.
   28. Kopterides P, et al. Procalcitonin-guided algorithms of antibiotic therapy in the intensive care unit: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Crit Care Med. 2010;38:2229-41.
   30. Jensen JU, et al. Procalcitonin-guided interventions against infections to increase early appropriate antibiotics and improve survival in the intensive care unit. Crit Care Med. 2011;39:2048-58.