Sandostatin LAR
KLINIKAI FARMAKOLÓGIA
A Sandostatin LAR Depot az oktreotidot tartalmazó, biológiailag lebomló glükozisztár polimer, D,L-tejsav és glikolsav kopolimer mikrogömbjeiből álló, együttesen ható gyógyszerforma.Fenntartja az azonnali hatóanyag-leadású Sandostatin injekció valamennyi klinikai és farmakológiai jellemzőjét, azzal a kiegészítéssel, hogy az oktreotid lassan szabadul fel az injekció beadásának helyéről, csökkentve ezzel a gyakori beadás szükségességét. Ez a lassú felszabadulás a polimer biológiai lebomlásával történik, elsősorban hidrolízis révén. A Sandostatin LAR Depotot úgy tervezték, hogy 4 hetente egyszer intramuszkulárisan (intragluteálisan) adják be.
A hatásmechanizmus
Az oktreotid a természetes hormonhoz, a szomatosztatinhoz hasonló farmakológiai hatást fejt ki. Még a szomatosztatinnál is erősebben gátolja a növekedési hormon, a glükagon és az inzulin működését. A szomatosztatinhoz hasonlóan elnyomja a GnRH-ra adott LH-választ, csökkenti a splanchnicus véráramlást, és gátolja a szerotonin, a gasztrin, a vazoaktív bélpeptid, a szekretin, a motilin és a hasnyálmirigy-polipeptid felszabadulását.
Ezek a farmakológiai hatások révén az oktreotidot az áttétes karcinoid tumorokhoz társuló tünetek (kipirulás és hasmenés), valamint a vazoaktív bélpeptidet (VIP) szekretáló adenómák (vizes hasmenés) kezelésére használták.
Farmakodinamika
Az oktreotid jelentősen csökkenti és sok esetben normalizálja a növekedési hormon és/vagy IGF-1 (szomatomedin C) szintjét akromegáliás betegeknél.
A szendosztatin injekció egyszeri, szubkután adott dózisáról kimutatták, hogy gátolja az epehólyag kontraktilitását és csökkenti az epekiválasztást normál önkéntesekben. Ellenőrzött klinikai vizsgálatokban az epekő- vagy epeúti iszapképződés előfordulása jelentősen megnövekedett.
Az oktreotid a pajzsmirigy-stimuláló hormon (TSH) klinikailag jelentős szuppresszióját okozhatja.
Farmakokinetika
Sandostatin injekció
A Sandostatin injekciós oldattal, az azonnali felszabadulású formulával kapott adatok szerint a szubkután beadást követően az oktreotid gyorsan és teljesen felszívódik az injekció beadásának helyéről. Az 5,2 ng/ml csúcskoncentrációt (100 mg-os adag) 0,4 órával az adagolás után érték el.Egy specifikus radioimmunoassay segítségével az intravénás és a szubkután adagok bioekvivalensnek bizonyultak. A csúcskoncentrációk és a görbe alatti terület (AUC) értékek dózisarányosak voltak mind a 400 mcg-ig terjedő szubkután vagy intravénásan beadott adagok, mind a napi háromszor 200 mcg-os többszörös adagok (600 mcg/nap) után. A clearance körülbelül 66%-kal csökkent, ami a gyógyszer nemlineáris kinetikájára utal 600 mcg/nap napi adagoknál a 150 mcg/naphoz képest. A clearance relatív csökkenése 600 mcg/nap feletti dózisok esetén nem meghatározott.
Egészséges önkéntesekben az octreotid eloszlása a plazmából gyors volt (tα½=0,2 h), a megoszlási térfogatot (Vdss) 13-ra becsülték.6 L, a teljes testtisztulás pedig 10 L/h volt.
A vérben az octreotid eloszlása az eritrocitákba elhanyagolhatónak bizonyult, és mintegy 65%-a koncentrációfüggetlen módon a plazmában kötődött meg. A kötődés főként lipoproteinhez és kisebb mértékben albuminhoz kapcsolódott.
Az oktreotid kiürülése a plazmából 1,7 óra volt, szemben a természetes hormon, a szomatosztatin 1-3 perces kiürülési idejével. A szubkután beadott szendosztatin injekciós oldat hatóideje változó, de a daganat típusától függően akár 12 óráig is eltarthat, ami szükségessé teszi a napi többszöri adagolást ezzel az azonnal felszabaduló adagolási formával. Az adag körülbelül 32%-a változatlanul kiválasztódik a vizelettel. Idősebb populációban a gyógyszer felezési idejének jelentős megnövekedése (46%) és a clearance jelentős csökkenése (26%) miatt szükség lehet az adag módosítására.
Az akromegáliás betegek farmakokinetikája némileg eltér az egészséges önkéntesekétől. A 2,8ng/ml-es átlagos csúcskoncentrációt (100 mg-os adag) 0,7 órával a szubkután adagolás után érték el. A Vdss becsült értéke 21,6 ± 8,5 L volt, és a teljes testtisztulás 18 L/h-ra emelkedett. A megkötött gyógyszer átlagos százalékos aránya 41,2% volt. A diszpozíció és az eliminációs felezési idő hasonló volt a normális betegekéhez.
A felezési idő a vesekárosodott betegeknél kissé hosszabb volt, mint a normális alanyoknál (2,4-3,1 óra versus 1,9 óra). A clearance a vesekárosodott betegeknél 7,3-8,8 L/h volt, szemben az egészséges alanyok 8,3 L/h-jával. Súlyos, dialízist igénylő veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a clearance az egészséges alanyokénak körülbelül a felére csökkent (kb. 10L/h-ról 4,5 L/h-ra).
A májcirrózisban szenvedő betegeknél a gyógyszer kiürülése elhúzódott, az octreotid felezési ideje 3,7 h-ra nőtt, a teljes testtisztulás pedig 5,9 L/h-ra csökkent, míg a zsírmájbetegségben szenvedő betegeknél a felezési idő 3,4 h-ra nőtt, a teljes testtisztulás pedig 8,4 L/h volt. Normális alanyoknál az octreotid felezési ideje 1,9 h és a clearance 8,3 L/h, ami összehasonlítható a zsírmájbetegek clearance-ével.
Sandostatin LAR Depot
A Sandostatin LAR Depot hosszú hatású depotformuláció intramuszkuláris injekcióját követő octreotid-szérumkoncentráció nagysága és időtartama a hatóanyag felszabadulását tükrözi a mikroszférás polimer mátrixból. A hatóanyag felszabadulását a mikrogömbök izomban történő lassú biodegradációja szabályozza, de a szisztémás keringésbe kerülve az oktreotid az ismert farmakokinetikai tulajdonságai szerint oszlik el és ürül ki, amelyek a következők.
A Sandostatin LAR Depot hosszú hatású depotdózisformájának egyszeri IM injekciózása után egészséges önkéntes alanyoknál a szérumoktreotid koncentráció a beadást követő 1 órán belül elérte a kezdeti átmeneti csúcsot, körülbelül 0,03ng/mL/mg-ot, majd a következő 3-5 napban fokozatosan csökkent a mélypontig (< 0,01 ng/mL/mg), majd a beadást követően 2-3 héttel lassan emelkedett és elérte a platót. A plató koncentráció közel 2-3 héten keresztül fennmaradt, körülbelül 0,07 ng/mL/mg dózisarányos csúcskoncentrációt mutatva. Körülbelül 6 héttel a beadás után az oktreotidkoncentráció lassan csökkent, a 12-13. hétre 0,01 ng/ml/mg-ra <, ami egybeesett az adagolási forma polimer mátrixának végső lebomlási fázisával. A hosszú felszabadulásúSandostatin LAR Depot relatív biológiai hasznosulása a bőr alá adott, azonnali felszabadulású Sandostatin injekciós oldathoz képest 60-63% volt.
Az akromegáliás betegeknél a 10 mg, 20 mg és 30 mg Sandostatin LARDepot egyszeri adagjait követően az oktreotidkoncentrációk dózisarányosak voltak. Az 1. napi átmeneti csúcsot, amely 0,3 ng/ml, 0,8 ng/ml, illetve 1,3 ng/ml volt, 0,5 ng/ml, 1,3 ng/ml, illetve 2,0 ng/ml koncentrációjú plató követte, amelyet körülbelül 3 héttel az injekció beadása után értek el. Ezek a platókoncentrációk közel 2 hétig fennmaradtak.
A Sandostatin LAR Depot 4 hetente adott többszörös adagja után a harmadik injekció után állandósult oktreotid-szérumkoncentrációkat értek el. A koncentrációk dózisarányosak és körülbelül 1,6-2,0 tényezővel magasabbak voltak az egyszeri adagot követő koncentrációkhoz képest. Az állandósult állapotú oktreotid-koncentráció 1,2 ng/ml, illetve 2,1ng/ml volt a mélyponton és 1,6 ng/ml, illetve 2,6 ng/ml a csúcson a 4 hetente adott 20 mg és 30 mg Sandostatin LAR Depot esetén. A SandostatinLAR Depot legfeljebb 28 havi injekciójának időtartama alatt nem történt az octreotid felhalmozódása az átfedő felszabadulási profilok alapján vártnál nagyobb mértékben. A Sandostatin LAR Depot hosszú hatású depótszerű készítmény 4 hetente IM-kezeléssel történő alkalmazásakor az oktreotidkoncentráció csúcspont és mélypont közötti ingadozása 44%-68% között mozgott, szemben a Sandostatin injekciós oldat napi háromszori szubkután kezelésénél tapasztalt 163%-209%-os ingadozással.
A karcinoid tumoros betegeknél a 4 hetente IM injekció formájában beadott 10 mg, 20 mg és 30 mg Sandostatin LAR Depotad 6 adagját követően az átlagos oktreotidkoncentráció 1,2 ng/ml, 2,5 ng/ml, illetve 4,2ng/ml volt. A koncentrációk dózisarányosak voltak, és az állandósult állapotú koncentrációkat a 20 mg és a 30 mg 2 injekciója és a 10 mg 3 injekciója után érték el.
A Sandostatin LAR Depot-t nem vizsgálták vesekárosodott betegeken.
A Sandostatin LAR Depot-t nem vizsgálták májkárosodott betegeken.
Reprodukciós toxikológiai vizsgálatok
Reprodukciós vizsgálatokat végeztek patkányokon és nyulakon a testfelület alapján a legmagasabb ajánlott emberi dózis 16-szorosáig terjedő dózisban, és nem mutattak ki bizonyítékot a magzatnak a treotid okozta károsodására.
Klinikai vizsgálatok
Akromegália
A Sandostatin LAR Depot klinikai vizsgálatokat olyan betegeken végezték, akik hetektől akár 10 évig is kaptak Sandostatin injekciót. A Sandostatin LARDepot-tal végzett, alább ismertetett akromegáliás vizsgálatokat olyan betegeken végezték, akik a szubkután Sandostatin-injekció mellett < 10 ng/ml (és a legtöbb esetben < 5 ng/ml) GH-szintet értek el. Néhány bevont beteg azonban részlegesen reagált a szubkután szendosztatin injekcióra, azaz, a GH-szintek > 50%-kal csökkentek a szubkután Sandostatin-injekció hatására a kezeletlen állapothoz képest, bár nem csökkentek < 5 ng/ml-re.
A Sandostatin LAR Depotot három klinikai vizsgálatban értékelték akromegáliás betegeknél.
Két klinikai vizsgálatba összesen 101 beteget vontak be, akik a legtöbb esetben napi háromszor 100 mcg vagy 200 mcg adagban adott Sandostatin injekcióval < 5 ng/ml GH-szintet értek el.A legtöbb beteget átállították a Sandostatin LAR Depot 20 mg-os vagy 30 mg-os adagjára, amelyet 4 hetente egyszer, legfeljebb 27-28 injekcióig adtak. Néhány beteg 10 mg-os adagokat kapott, és néhány betegnek 40 mg-os adagokra volt szüksége. A növekedési hormon- és IGF-1-szintek legalább olyan jól kontrolláltak a Sandostatin LAR Depot alkalmazásával, mint a Sandostatin injekcióval, és ez a kontrollszint a vizsgálatok teljes időtartama alatt megmaradt.
A harmadik vizsgálat egy 12 hónapos vizsgálat volt, amelybe 151 olyan beteget vontak be, akiknek a GH-szintje < 10 ng/ml volt a Sandostatin injekcióval történő kezelés után (a legtöbb betegnek a szintje < 5 ng/ml volt). A Sandostatin LARDepot kezdő adagja 20 mg volt 4 hetente 3 adagban. Ezt követően a betegek 4 hetente 10 mg,20 mg vagy 30 mg-ot kaptak, a GH-szuppresszió mértékétől függően . A növekedési hormon és az IGF-1 legalább olyan jól kontrollálható volt a Sandostatin LAR Depot mellett, mint a Sandostatin injekció mellett.
Az 5. táblázat összefoglalja a hormonális kontroll (GH és IGF-1) adatait azon betegek esetében, akik az első két klinikai vizsgálatban mind a 27-28 Sandostatin LAR Depot injekciót megkapták.
5. táblázat: Hormonal Response in Acromegalic PatientsReceiving 27 to 28 Injections During1 Treatmentwith Sandostatin LAR Depot
| Mean Hormone Level | Sandostatin Injection S.C. | Sandostatin LAR Depot | ||
| n | % | n | % | |
| GH < 5.0 ng/mL | 69/88 | 78 | 73/88 | 83 |
| < 2.5 ng/mL | 44/88 | 50 | 41/88 | 47 |
| < 1.0 ng/mL | 6/88 | 7 | 10/88 | 11 |
| IGF-1 normalized | 36/88 | 41 | 45/88 | 51 |
| GH < 5.0 ng/mL + IGF-1 normalized | 36/88 | 41 | 45/88 | 51 |
| < 2.5 ng/mL + IGF-1 normalized | 30/88 | 34 | 37/88 | 42 |
| < 1.0 ng/mL + IGF-1 normalized | 5/88 | 6 | 10/88 | 11 |
| 1Average of monthly levels of GH and IGF-1over the course of the trials. | ||||
For the 88 patients in Table 5,a mean GH level of < 2.5 ng/mL was observed in 47% receiving Sandostatin LARDepot. Over the course of the trials, 42% of patients maintained mean growthhormone levels of < 2.5 ng/mL and mean normal IGF-1 levels.
Table 6 summarizes the data onhormonal control (GH and IGF-1) for those patients in the third clinical trialwho received all 12 injections of Sandostatin LAR Depot.
Table 6: Hormonal Response in Acromegalic PatientsReceiving 12 Injections During1 Treatment with Sandostatin LAR Depot
| Mean Hormone Level | Sandostatin Injection S.C. | Sandostatin LAR Depot | ||
| n | % | n | % | |
| GH < 5.0 ng/mL | 116/122 | 95 | 118/122 | 97 |
| < 2.5 ng/mL | 84/122 | 69 | 80/122 | 66 |
| < 1.0 ng/mL | 25/122 | 21 | 28/122 | 23 |
| IGF-1 normalized | 82/122 | 67 | 82/122 | 67 |
| GH < 5.0 ng/mL + IGF-1 normalized | 80/122 | 66 | 82/122 | 67 |
| < 2.5 ng/mL + IGF-1 normalized | 65/122 | 53 | 70/122 | 57 |
| < 1.0 ng/mL + IGF-1 normalized | 23/122 | 19 | 27/122 | 22 |
| 1Average of monthly levels of GH and IGF-1over the course of the trial | ||||
For the 122 patients in Table6, who received all 12 injections in the third trial, a mean GH level of < 2.5 ng/mL was observed in 66% receiving Sandostatin LAR Depot. Over thecourse of the trial, 57% of patients maintained mean growth hormone levels of < 2.5 ng/mL and mean normal IGF-1 levels. A hormonális reakciót összehasonlítva ezekben a vizsgálatokban meg kell jegyezni, hogy a harmadik vizsgálatban a betegek nagyobb százaléka csökkentette az átlagos GH-t < 5 ng/ml-re a szubkután Sandostatin injekcióra,95%, szemben az előző két vizsgálat 78%-ával.
Mindhárom vizsgálatban a GH, az IGF-1 és a klinikai tünetek hasonlóan kontrolláltak voltak a Sandostatin LAR Depotra, mint a Sandostatin injekcióra.
A 25 beteg közül, akik befejezték a vizsgálatokat és részben reagáltak a Sandostatin injekcióra (GH > 5.0 ng/ml, de > 50%-kal csökkent a kezeletlen szinthez képest), 1 beteg (4%) reagált a Sandostatin LAR Depotra, a GH < 2-re csökkent.5 ng/mLés 8 beteg (32%) reagált a GH < 5,0 ng/mL-re történő csökkenésével.
Két nyílt klinikai vizsgálatban 143 kezeletlen (de novo) akromegáliás betegnél vizsgálták a Sandostatin LAR Depot 48 hetes kezelését. A tumor térfogatának medián csökkenése az 1. vizsgálatban (49 beteg) 24 hét alatt 20,6%, a 2. vizsgálatban (94 beteg) 24 hét alatt 24,5%, 48 hét alatt 36,2% volt.
Karcinoid szindróma
A malignus carcinoid szindróma 6 hónapos klinikai vizsgálatát 93 olyan beteggel végezték, akik korábban már bizonyítottan reagáltak a Sandostatin injekcióra. Hatvanhét (67) beteget randomizáltak a kiinduláskor, hogy 28 naponként 10 mg, 20 mg vagy 30 mg Sandostatin LAR Depot kettős vak dózisát kapják, 26 beteg pedig vak nélkül folytatta a korábbi Sandostatin injekciós kezelését (100-300 mcg naponta háromszor).
Az oktreotid állandósult szintjének elérése után egy adott hónapban a Sandostatin LAR Depot-ot kapó betegek körülbelül 35-40%-ának volt szüksége kiegészítő szubkután Sandostatin-injekciós kezelésre, általában néhány napig, a carcinoids tüneteinek súlyosbodásának ellenőrzésére. Egy adott hónapban a szubkután Sandostatin injekcióra randomizált betegek százalékos aránya, akiknek kiegészítő kezelésre volt szükségük a Sandostatin injekció megnövelt adagjával, hasonló volt a Sandostatin LAR Depotra randomizált betegek százalékos arányához. A 6 hónapos kezelési időszak alatt a vizsgálatot Sandostatin LAR Depot-tal befejező betegek körülbelül 50-70%-ának volt szüksége szubkután Sandostatin injekció kiegészítő kezelésre a karcinoid tünetek súlyosbodásának ellenőrzésére, annak ellenére, hogy a szérum Sandostatin LAR Depot szintje elérte a stabil állapotot.
A 7. táblázat a rosszindulatú karcinoid betegek átlagos napi széklet és hőhullámok számát mutatja be.
7. táblázat: Napi széklet és öblítési epizódok átlagos száma malignus karcinoid szindrómás betegeknél
| Kezelés | Napi széklet (átlagos szám) | Napi öblögetés Episodes (Average Number) | |||
| n | Baseline | Last Visit | Baseline | Last Visit | |
| Sandostatin Injection S.C. | 26 | 3.7 | 2.6 | 3.0 | 0.5 |
| Sandostatin LAR Depot | |||||
| 10 mg | 22 | 4.6 | 2.8 | 3.0 | 0.9 |
| 20 mg | 20 | 4.0 | 2.1 | 5.9 | 0.6 |
| 30 mg | 24 | 4.9 | 2.8 | 6.1 | 1.0 |
Overall, mean daily stoolfrequency was as well controlled on Sandostatin LAR Depot as on SandostatinInjection (approximately 2-2.5 széklet/nap).
Az átlagos napi öblítési epizódok hasonlóak voltak a Sandostatin LAR Depot és a Sandostatin injekció valamennyi adagjánál (körülbelül 0,5-1 epizód/nap).
A betegség változó súlyosságú betegcsoportjában a 24 órás medián vizelet 5-HIAA (5-hidroxi-indolecetsav) szintje 38%-50%-kal csökkent a Sandostatin LAR Depotra randomizált csoportokban.
A csökkenés az oktreotiddal kezelt betegek esetében a publikált irodalomban közölt tartományon belül van (kb. 10%-50%).
Az ebben a 6 hónapos vizsgálatban részt vett 78 malignus carcinoid szindrómás beteg később részt vett egy 12 hónapos kiterjesztő vizsgálatban, amelyben 4 hetes időközönként 12 Sandostatin LAR Depot injekciót kaptak. Azoknál, akik a kiterjesztő vizsgálatban maradtak, a hasmenés és a bőrpír ugyanolyan jól kontrollált volt, mint a 6 hónapos vizsgálat során. Mivel a rosszindulatú karcinoid betegség progresszív, a várakozásoknak megfelelően számos haláleset (8 beteg: 10%) következett be a betegség progressziója vagy az alapbetegség szövődményei miatt. A betegek további 22%-a idő előtt abbahagyta a Sandostatin LAR Depot kezelését a betegség progressziója vagy a karcinoid tünetek súlyosbodása miatt.