Plasticità cerebrale e comportamento

Bryan Kolb,1 Robbin Gibb, e Terry Robinson

Canadian Centre for Behavioural Neuroscience, University of Lethbridge, Lethbridge, Alberta, Canada (B.K., RG.), andDepartment of Psychology, University of Michigan, Ann Arbor, Michigan (T.R.)

Abstract

Anche se una volta il cervello era visto come un organo piuttosto statico, è ora chiaro che l’organizzazione dei circuiti cerebrali cambia costantemente in funzione dell’esperienza. Questi cambiamenti sono indicati come plasticità cerebrale e sono associati a cambiamenti funzionali che includono fenomeni come la memoria, la dipendenza e il recupero della funzione. Recenti ricerche hanno dimostrato che la plasticità del cervello e il comportamento possono essere influenzati da una miriade di fattori, tra cui l’esperienza pre e postnatale, farmaci, ormoni, maturazione, invecchiamento, dieta, malattia e stress. Capire come questi fattori influenzano l’organizzazione e la funzione del cervello è importante non solo per comprendere il comportamento normale e anormale, ma anche per progettare trattamenti per i disturbi comportamentali e psicologici che vanno dalla dipendenza al ictus.

Parole chiave

dipendenza; recupero; esperienza;plasticità del cervello

Una delle domande più intriganti nelle neuroscienze comportamentali riguarda il modo in cui il sistema nervoso può modificare la sua organizzazione e infine la sua funzione nel corso della vita di un individuo, una proprietà che viene spesso definita plasticità. La capacità di cambiare è una caratteristica fondamentale dei sistemi nervosi e può essere vista anche nel più semplice degli organismi, come il piccolo verme C. elegans, il cui sistema nervoso ha solo 302 cellule. Quando il sistema nervoso cambia, c’è spesso un correlato cambiamento nel comportamento o nella funzione psicologica. Questo cambiamento comportamentale è noto con nomi come apprendimento, memoria, dipendenza, maturazione e recupero. Così, per esempio, quando le persone imparano nuove abilità motorie, come nel suonare uno strumento musicale, ci sono cambiamenti plastici nella struttura delle cellule del sistema nervoso che sono alla base delle abilità motorie. Se i cambiamenti plastici sono in qualche modo impediti dal verificarsi, l’apprendimento motorio non avviene. Anche se gli psicologi hanno assunto che il sistema nervoso è particolarmente sensibile all’esperienza durante lo sviluppo, è solo di recente che hanno iniziato ad apprezzare il potenziale di cambiamenti plastici nel cervello adulto. Comprendere la plasticità cerebrale è ovviamente di notevole interesse sia perché fornisce una finestra per comprendere lo sviluppo del cervello e del comportamento, sia perché permette di capire le cause del comportamento normale e anormale.

LA NATURA DELLA PLASTICITÀ DEL CERVELLO

Il presupposto fondamentale degli studi sulla plasticità cerebrale e comportamentale è che se il comportamento cambia, ci deve essere qualche cambiamento nell’organizzazione o nelle proprietà del circuito neurale che produce il comportamento. Al contrario, se le reti neurali sono cambiate dall’esperienza, ci deve essere qualche cambiamento corrispondente nelle funzioni mediate da quelle reti. Per il ricercatore interessato a comprendere i fattori che possono cambiare i circuiti cerebrali, e in definitiva il comportamento, una grande sfida è quella di trovare e quantificare i cambiamenti. In linea di principio, i cambiamenti plastici nei circuiti neuronali sono suscettibili di riflettere sia le modifiche dei circuiti esistenti o la generazione di nuovi circuiti. Ma come possono i ricercatori misurare i cambiamenti nei circuiti neurali? Becauseneural reti sono composte da singoli neuroni, ognuno dei quali si connette con un sottoinsieme di altri neuroni per formare reti interconnesse, il luogo logico di cercare cambiamenti plastici è alle giunzioni tra i neuroni, cioè, atsynapses. Tuttavia, è un compito arduo determinare se le sinapsi sono state aggiunte o perse in una particolare regione, dato che il cervello umano ha qualcosa come 100 miliardi di neuroni e ogni neurone fa in media diverse migliaia di sinapsi. È chiaramente poco pratico scansionare il cervello alla ricerca di sinapsi alterate, quindi un piccolo sottoinsieme deve essere identificato ed esaminato in dettaglio. Ma quali sinapsi dovrebbero essere studiate? Dato che i neuroscienziati hanno un’idea abbastanza buona di quali regioni del cervello sono coinvolte in particolari comportamenti, possono restringere la loro ricerca alle aree probabili, ma rimangono ancora con un sistema straordinariamente complesso da esaminare. C’è, tuttavia, una procedura che rende il lavoro più facile.

Alla fine del 1800, Camillo Golgi ha inventato una tecnica per colorare un sottoinsieme casuale di neuroni (1-5%) in modo che i corpi cellulari e gli alberi dendritici delle singole cellule possano essere visualizzati (Fig. 1). I dendriti di una cellula fungono da scaffolding per le sinapsi, così come i rami degli alberi forniscono una posizione per le foglie che crescono e sono esposte alla luce del sole. L’utilità della tecnica di Golgi può essere compresa proseguendo questa metafora arborea. Ci sono diversi modi per stimare quante foglie ci sono su un albero senza contare ogni foglia. Così, si potrebbe misurare la lunghezza totale dei rami dell’albero così come la densità delle foglie su un ramo rappresentativo. Poi, moltiplicando semplicemente la lunghezza dei rami per la densità delle foglie, si potrebbe stimare il numero totale di foglie. Un procedimento simile è usato per stimare il numero di sinapsi. Circa il 95% delle sinapsi di una cellula sono sui suoi dendriti (i rami del neurone). Inoltre, c’è una relazione approssimativamente lineare tra lo spazio disponibile per le sinapsi (superficie dendritica) e il numero di sinapsi, così i ricercatori possono presumere che gli aumenti o le diminuzioni della superficie dendritica riflettono i cambiamenti nell’organizzazione sinaptica.

FATTORI CHE AFFETTANO LA PLASTICITÀ DEL CERVELLO

Utilizzando procedure di colorazione di Golgi, vari ricercatori hanno dimostrato che l’alloggiamento di animali in ambienti complessi o semplici produce differenze diffuse nel numero di sinapsi in specifiche regioni del cervello. In generale, tali esperimenti mostrano che particolari esperienze abbelliscono i circuiti, mentre l’assenza di tali esperienze non riesce a farlo (ad esempio, Greenough & Chang, 1989). Fino a poco tempo fa, l’impatto di questi esperimenti neuropsicologici era sorprendentemente limitato, in parte perché i trattamenti ambientali erano percepiti come estremi e quindi non caratteristici degli eventi vissuti dal cervello normale. È diventato chiaro, tuttavia, non solo che l’organizzazione sinaptica è cambiata dall’esperienza, ma anche che l’ambito dei fattori che possono farlo è molto più esteso di quanto nessuno avesse previsto. Factors that are now known to affect neuronal structureand behavior include the following:

§ experience (both pre- andpostnatal)

§ psychoactive drugs (e.g.,amphetamine, morphine)

§ gonadal hormones (e.g.,estrogen, testosterone)

§ anti-inflammatory agents(e.g., COX-2 inhibitors)

§ growth factors (e.g., nervegrowth factor)

§ dietary factors (e.g.,vitamin and mineral supplements)

§ genetic factors (e.g., straindifferences, genetically modified mice)

§ disease (e.g., Parkinson’sdisease, schizophrenia, epilepsy, stroke)

• stress
• brain injury and disease

We discuss two examples toillustrate.

Esperienza precoce

Si presume generalmente che le esperienze all’inizio della vita abbiano effetti diversi sul comportamento rispetto a esperienze simili più tardi nella vita. La ragione di questa differenza non è però compresa. Per indagare questa domanda, abbiamo messo gli animali in ambienti complessi sia come giovani, in età adulta, o in senescenza (Kolb, Gibb, & Gorny, 2003). La nostra aspettativa era che ci sarebbero state differenze quantitative negli effetti dell’esperienza sull’organizzazione sinaptica, ma con nostra sorpresa, abbiamo anche trovato differenze qualitative. Così, come molti ricercatori prima di noi, abbiamo trovato che la lunghezza dei dendriti e la densità delle sinapsi erano aumentati nei neuroni nelle regioni corticali motorie e sensoriali in animali adulti e anziani ospitati in un ambiente complesso (rispetto a una gabbia di laboratorio standard). Al contrario, gli animali collocati nello stesso ambiente come giovani hanno mostrato un aumento della lunghezza dendritica ma una diminuzione della densità delle spine. In altre parole, la stessa manipolazione ambientale ha avuto effetti qualitativamente diversi sull’organizzazione dei circuiti neuronali nei giovani rispetto agli adulti.

Per perseguire questa scoperta, abbiamo poi dato agli animali neonati 45 min di stimolazione tattile quotidiana con un piccolo pennello (15 min tre volte al giorno) per le prime 3 settimane di vita. I nostri studi comportamentali hanno dimostrato che questa esperienza apparentemente benigna precoce migliorato abilità motorie e cognitive in età adulta. Gli studi anatomici hanno mostrato, inoltre, che in questi animali c’era una diminuzione della densità spinale ma nessun cambiamento nella lunghezza dendritica nei neuroni corticali; ancora un altro modello di cambiamento neuronale dipendente dall’esperienza. (Studi paralleli hanno mostrato altri cambiamenti, anche, compresi i cambiamenti neurochimici, ma questi sono oltre la discussione attuale). Armati di questi risultati, abbiamo poi chiesto se prenatalexperience potrebbe anche cambiare la struttura del cervello mesi più tardi inadulthood. Infatti, lo fa. Per esempio, la prole di un ratto ospitato in un ambiente complesso durante il termine della sua gravidanza hanno aumentato lo spazio sinaptico sui neuroni della corteccia cerebrale in età adulta. Anche se non sappiamo come le esperienze prenatali alterino il cervello, sembra probabile che qualche risposta chimica da parte della madre, sia ormonale o altro, possa attraversare la barriera placentare e alterare i segnali genetici nel cervello in sviluppo.

Gli studi che mostrano che l’esperienza può influenzare in modo unico il cervello in via di sviluppo ci hanno portato a chiederci se il cervello infantile ferito potrebbe essere riparato da trattamenti ambientali. Non siamo stati sorpresi di scoprire che l’esperienza post-lesione, come l’accarezzamentotactile, potrebbe modificare sia la plasticità del cervello che il comportamento, perché eravamo arrivati a credere che tali esperienze fossero potenti modulatori dello sviluppo del cervello (Kolb, Gibb, & Gorny, 2000). Ciò che era sorprendente, tuttavia, era che l’esperienza prenatale, come l’alloggiamento della madre incinta in un ambiente complesso, potrebbe influenzare il modo in cui il cervello ha risposto a una lesione che non avrebbe ricevuto fino a dopo la nascita. In altre parole, l’esperienza prenatale ha alterato la risposta del cervello alle lesioni più tardi nella vita. Questo tipo di studio ha profonde implicazioni per i trattamenti preventivi dei bambini a rischio per una varietà di disturbi neurologici.

Droghe psicoattive

Molte persone che prendono farmaci stimolanti come nicotina, anfetamina o cocaina lo fanno per i loro potenti effetti psicoattivi. Le conseguenze comportamentali a lungo termine dell’abuso di tali droghe psicoattive sono ora ben documentate, ma molto meno si sa su come l’esposizione ripetuta a queste droghe altera il sistema nervoso. Una dimostrazione sperimentale di una forma molto persistente di plasticità dipendente dall’esperienza dei farmaci è nota come sensibilizzazione comportamentale. Per esempio, se a un ratto viene data una piccola dose di anfetamina, inizialmente mostrerà un piccolo aumento dell’attività motoria (per esempio, locomozione, impennata). Quando al ratto viene somministrata la stessa dose in occasioni successive, tuttavia, l’aumento dell’attività motoria aumenta, o si sensibilizza, e l’animale può rimanere sensibilizzato per settimane, mesi o addirittura anni, anche se il trattamento farmacologico viene interrotto.

I cambiamenti nel comportamento che si verificano come conseguenza dell’esperienza passata, e possono persistere per mesi o anni, come i ricordi, si pensa siano dovuti a cambiamenti nei modelli di organizzazione sinaptica. Il parallelo tra la sensibilizzazione indotta da droghe e la memoria ci ha portato a chiedere se i neuroni degli animali sensibilizzati alle droghe d’abuso mostrano cambiamenti di lunga durata simili a quelli associati alla memoria (per esempio, Robinson & Kolb, 1999). Un confronto degli effetti dei trattamenti con anfetamina e soluzione salina sulla struttura dei neuroni in una regione del cervello nota come nucleo accumbens, che media gli effetti psicomotori di attivazione dell’anfetamina, ha mostrato che i neuroni nei cervelli trattati con anfetamina avevano un materiale dendritico maggiore, oltre a spine più densamente organizzate. Questi cambiamenti plastici non si trovavano in tutto il cervello, tuttavia, ma piuttosto erano localizzati in regioni come la corteccia prefrontale e il nucleo accumbens, entrambi i quali si pensa abbiano un ruolo nelle proprietà gratificanti di queste droghe. Studi successivi hanno dimostrato che questi cambiamenti indotti dalla droga si trovano non solo quando agli animali vengono date iniezioni da uno sperimentatore, ma anche quando gli animali sono addestrati ad auto-somministrare la droga, portandoci a ipotizzare che simili cambiamenti nell’organizzazione sinaptica si trovano nei tossicodipendenti umani.

Altri fattori

Tutti i fattori delineati nella tabella 1 hanno effetti che sono concettualmente simili ai due esempi che abbiamo appena discusso. Per esempio, le lesioni cerebrali distruggono l’organizzazione sinaptica del cervello, e quando c’è un miglioramento funzionale dopo la lesione, c’è una riorganizzazione correlata dei circuiti neurali (per esempio, Kolb, 1995). Ma non tutti i fattori agiscono allo stesso modo in tutto il cervello. Per esempio, estrogeni stimola la formazione di sinapsi in alcuni structuresbut riduce il numero di sinapsi in altre strutture (ad esempio, Kolb, Forgie, Gibb, Gorny, & Rowntree, 1998), un modello di cambiamento che può anche essere visto withsome farmaci psicoattivi, come la morfina. In sintesi, ora sembra che praticamente qualsiasi manipolazione che produce un cambiamento duraturo nel comportamento lascia un’impronta anatomica nel cervello.

CONCLUSIONI E QUESTIONI

Ci sono diverse conclusioni da trarre dai nostri studi. In primo luogo, l’esperienza altera il cervello, e lo fa in modo correlato all’età. In secondo luogo, sia pre che postnatalexperience hanno tali effetti, e questi effetti sono di lunga durata e possono influenzare non solo la struttura del cervello ma anche il comportamento degli adulti. In terzo luogo, esperienze apparentemente simili possono alterare i circuiti neuronali in modi diversi, anche se ognuno delle alterazioni si manifesta in un cambiamento comportamentale. Quarto, una varietà di condizioni comportamentali, che vanno dalla dipendenza ai disturbi neurologici e psichiatrici, sono correlati a cambiamenti localizzati nei circuiti neurali. Infine, le terapie che sono destinati a modificare il comportamento, come il trattamento per la dipendenza, ictus, o la schizofrenia, sono suscettibili di essere più efficace se sono in grado tofurther riorganizzare circuiti cerebrali pertinenti. Inoltre, gli studi della struttura neuronale forniscono un metodo semplice di screening per i trattamenti che sono probabilmente efficaci nel trattamento di disturbi come la demenza. Infatti, i nostri studi dimostrano che la nuova generazione di farmaci antiartritici (noti come inibitori COX-2), che agiscono per ridurre l’infiammazione, possono invertire la perdita sinaptica legata all’età e quindi dovrebbero essere considerati come trattamenti utili per la perdita cognitiva legata all’età.

Anche se ora si sa molto sulla plasticità del cervello e il comportamento, rimangono molte questioni teoriche. Sapere che un’ampia varietà di esperienze e agenti possono alterare l’organizzazione sinaptica e il comportamento è importante, ma porta a una nuova domanda: come avviene questo? Non è una domanda facile a cui rispondere, ed è certo che c’è più di una risposta. Forniamo un singolo esempio per illustrare.

I fattori neurotrofici sono una classe di sostanze chimiche che sono note per influenzare l’organizzazione sinaptica. Un esempio è il fattore di crescita dei fibroblasti-2 (FGF-2). La produzione di FGF-2 è aumentata da varie esperienze, come l’alloggiamento complesso e la carezza tattile, così come da farmaci come l’anfetamina. Quindi, è possibile che l’esperienza stimoli la produzione di FGF-2 e questo, a sua volta, aumenta la produzione di sinapsi. Ma ancora una volta, la domanda è come. Un’ipotesi è che FGF-2 in qualche modo altera il modo in cui diversi geni sono espressi da neuroni specifici e questo, a sua volta, influenza il modo in cui le sinapsi sono generate o perse. In altre parole, i fattori che alterano il comportamento, inclusa l’esperienza, possono farlo alterando l’espressione genica, un risultato che rende le tradizionali discussioni gene-versus-ambiente prive di significato.

Altre questioni riguardano i limiti e la permanenza dei cambiamenti plastici. Dopo tutto, le persone incontrano e imparano nuove informazioni ogni giorno. C’è un limite a quanto le cellule possono cambiare? Sembra improbabile che le cellule possano continuare a ingrandire e aggiungere sinapsi all’infinito, ma cosa controlla questo? Abbiamo visto nei nostri studi sui cambiamenti dipendenti dall’esperienza nei neonati, nei giovani e negli adulti che l’esperienza aggiunge e pota le sinapsi, ma quali sono le regole che governano quando si può verificare l’una o l’altra? Questa domanda porta ad un altro, che è se plasticchanges in risposta a diverse esperienze potrebbero interagire. Per esempio, l’esposizione a una droga come la nicotina influenza il modo in cui il cervello cambia nell’apprendimento di un’abilità amotoria come suonare il pianoforte? Consideriamo anche la questione della permanenza dei cambiamenti plastici. Se una persona smette di fumare, per quanto tempo persistono i cambiamenti plastici indotti dalla nicotina, e influenzano i cambiamenti successivi?

Un’ulteriore questione circonda il ruolo dei cambiamenti plastici nel comportamento disordinato. Così, anche se la maggior parte degli studi di plasticità implica che il rimodellamento del circuito neurale è una buona cosa, è ragionevole chiedersi se i cambiamenti plastici potrebbero anche essere la base del comportamento patologico. Si sa meno di questa possibilità, ma sembra probabile. Per esempio, i tossicodipendenti spesso mostrano deficit cognitivi, e sembra ragionevole proporre che almeno alcuni dei deficit potrebbero derivare da circuiti anormali, soprattutto nel lobo frontale.

In sostanza, la struttura del cervello cambia costantemente in risposta a una vasta gamma di fattori esperienziali. Capire come il cervello cambia e le regole che governano questi cambiamenti è importante non solo per comprendere il comportamento normale e anormale, ma anche per progettare trattamenti per i disturbi comportamentali e psicologici che vanno dalla dipendenza al ictus.

Lettura consigliata

Kolb, B., & Whishaw, I.Q. (1998). Plasticità cerebrale e comportamento. Annual Review of Psychology, 49, 43-64.

Robinson, T.E., & Berridge, K.C. (in press). Addiction.Annual Review of Psychology.

Shaw, C.A., & McEachern, J.C.(2001). Verso una teoria della neuroplasticità. New York: Taylor andFrancis.

Riconoscimenti–Questa ricerca è stata sostenuta da una sovvenzione del Natural Sciences and Engineering ResearchCouncil a B.K. e una sovvenzione del National Institute on Drug Abuse a T.R..

Note

1. Indirizzare la corrispondenza a BryanKolb, CCBN, Università di Lethbridge, Lethbridge, Canada, T1K 3M4.

Greenough, W.T., & Chang, F.F. (1989). Plasticità della struttura e del modello delle sinapsi nella corteccia cerebrale. In A. Peters & E.G. Jones(Eds.), Corteccia cerebrale: Vol. 7 (pp. 391-440). New York: Plenum Press.

Kolb, B. (1995). Brain plasticity and behavior.Mahwah, NJ: Erlbaum.

Kolb, B., Forgie, M., Gibb, R., Gorny, G., & Rowntree,S. (1998). Età, esperienza e il cervello che cambia. Neuroscience andBiobehavioral Reviews, 22, 143-159.

Kolb, B., Gibb, R., & Gorny, G. (2000). Corticalplasticity e lo sviluppo del comportamento dopo le prime lesioni corticali frontali.Developmental Neuropsychology, 18, 423-444.

Kolb, B., Gibb, R., & Gorny, G. (2003).Experience-dependent changes in dendritic arbor and spine density in neocortexvary with age and sex. Neurobiology of Learning and Memory, X,XXX-XXX.

Robinson, T.E., & Kolb, B. (1999). Alterazioni nella morfologia dei dendriti e delle spine dendritiche nel nucleo accumbens e nella corteccia prefrontale dopo un trattamento ripetuto con anfetamina o cocaina. EuropeanJournal of Neuroscience, 11, 1598-1604.