Brain Plasticity and Behavior

行動神経科学における最も興味深い問題の1つは、神経系が個人の生涯を通じてその組織と最終的に機能を変更できる方法、しばしば可塑性と呼ばれる特性に関するものです。 神経系が変化する能力は、神経系の基本的な特性であり、神経系が302個の細胞しかない線虫のような最も単純な生物にさえ見られるものである。 神経系が変化すると、多くの場合、行動や心理的機能に相関的な変化が生じます。 このような行動の変化は、学習、記憶、中毒、成熟、回復などの名前で知られています。 例えば、楽器の演奏など新しい運動技能を習得するとき、その基礎となる神経系の細胞の構造に可塑的な変化が起こります。 もし、この可塑的な変化が何らかの形で妨げられると、運動学習は行われない。 心理学者は、神経系は発達中の経験に特に敏感であると仮定してきたが、成人の脳における可塑的変化の可能性を評価し始めたのはごく最近のことである。 脳の可塑性を理解することは、脳と行動の発達を理解するための窓を提供すると同時に、正常な行動と異常な行動の原因を洞察することができるため、明らかに大きな関心を集めている。

脳の可塑性の性質

脳と行動の可塑性に関する研究の基本的な前提は、もし行動が変化するなら、その行動を生み出す神経回路の組織や性質に何らかの変化があるはずだ、ということです。 逆に、もし神経回路が経験によって変化するならば、その神経回路によって媒介される機能にも何らかの変化があるに違いない。 脳回路、ひいては行動を変化させる要因を理解しようとする研究者にとって、その変化を見出し、定量化することが大きな課題となっています。 原理的には、神経回路の可塑的な変化は、既存の回路の修正または新しい回路の生成のいずれかを反映していると考えられる。 しかし、どのようにして神経回路の変化を測定するのだろうか？ 神経ネットワークは個々のニューロンから構成され、各ニューロンが他のニューロンの一部と結合して相互接続ネットワークを形成しているため、可塑的変化を調べるには、ニューロン間の接合部、すなわちシナプスで行うのが論理的である。 しかし、人間の脳には約1000億個のニューロンがあり、各ニューロンが平均して数千個のシナプスを作ることを考えると、特定の領域でシナプスが追加されたか失われたかを判断することは困難な作業である。 脳をスキャンして変化したシナプスを探すのは明らかに非現実的なので、ごく一部を特定し、詳細に調べる必要がある。 しかし、どのようなシナプスを研究すべきなのだろうか？ 神経科学者は、脳のどの領域が特定の行動に関与しているかについてのかなり良いアイデアを持っているので、可能性の高い領域に検索を絞り込むことができますが、それでも調査すべき非常に複雑なシステムが残されています。 しかし、この作業を容易にする手順がある。

1800年代後半、カミロ・ゴルジは、個々の細胞の細胞体と樹状突起を視覚化できるように、ニューロンのランダムな部分集合（1～5％）を染色する技術を発明した（図1）。 細胞の樹状突起は、木の枝が葉を伸ばし、日光を浴びる場所を提供するのと同じように、シナプスの足場として機能する。 ゴルジの技術の有用性は、この樹木の比喩を追求することによって理解することができる。 葉を一枚一枚数えなくても、木の葉の数を推定する方法はいくつもある。 そこで、木の枝の長さを測り、代表的な枝の葉の密度を測ることができる。 そして、枝の長さと葉の密度を掛け合わせることで、葉の枚数を推定することができる。 同様の手順でシナプスの数を推定することができる。 細胞のシナプスの約95％はその樹状突起（ニューロンの枝）上にある。 さらに、シナプスに利用可能な空間（樹状突起表面）とシナプスの数の間にはほぼ直線関係があるため、樹状突起表面の増減はシナプスの組織変化を反映していると推定される。

FACTORS AFFECTING BRAIN PLASTICITY

Golgi-staining procedureを使用して、さまざまな研究者が、動物を複雑な環境と単純な環境で飼育すると、特定の脳領域のシナプスの数に幅広い違いが生じることを示しています。 一般に、このような実験では、特定の経験が回路を飾るのに対し、そのような経験がないとそうならないことが示されている（例えば、Greenough & Chang、1989）。 最近まで、これらの神経心理学的実験の影響は驚くほど限られていたが、その理由の一つは、環境処理が極端で、したがって、正常な脳が経験する事象の特徴ではないと認識されていたためである。 しかし、シナプスの構成が経験によって変化するだけでなく、これを引き起こす要因の範囲が、誰もが予想していたよりもはるかに広範であることが明らかになってきた。 Factors that are now known to affect neuronal structureand behavior include the following:

§ experience (both pre- andpostnatal)

§ psychoactive drugs (e.g.,amphetamine, morphine)

§ gonadal hormones (e.g.,estrogen, testosterone)

§ anti-inflammatory agents(e.g., COX-2 inhibitors)

§ growth factors (e.g., nervegrowth factor)

§ dietary factors (e.g.,vitamin and mineral supplements)

§ genetic factors (e.g., straindifferences, genetically modified mice)

§ disease (e.g., Parkinson’sdisease, schizophrenia, epilepsy, stroke)

• stress
• brain injury and disease

We discuss two examples toillustrate.

早期経験

一般に、人生の早期における経験は、人生の後期における同様の経験とは異なる影響を行動に及ぼすと考えられています。 しかし、この違いの理由はわかっていない。 この疑問を解明するため、我々は動物を幼少期、成熟期、老化期のいずれかの時期に複雑な環境に置いた（Kolb,Gibb, & Gorny, 2003）。 経験のシナプス構成への影響には量的な違いがあるだろうと予想していたが、驚いたことに、質的な違いも見つかった。 このように、私たち以前の多くの研究者と同様に、複雑な環境（標準的な実験ケージと比較して）に収容された成体および加齢動物の運動および感覚皮質領域のニューロンにおいて、樹状突起の長さとシナプスの密度が増加することを発見しました。 一方、若年層と同じ環境に置かれた動物では、樹状突起の長さは増加し、スパインドの密度は減少していた。 つまり、同じ環境操作でも、幼体と成体では神経回路の構成に与える影響が質的に異なることがわかった。

この発見を追及するために、その後、生後3週間、毎日45分間、小さな絵筆で触覚刺激を与えた（1日3回、15分間）。 この一見良さそうな初期体験が、成人後の運動能力や認知能力を高めることが行動学的に明らかになった。 さらに、解剖学的研究により、これらの動物では、大脳皮質神経細胞において、棘の強さは減少するが樹状突起の長さは変化しないことが示され、これもまた経験に依存した神経細胞の変化のパターンである。 (並行して、神経化学的変化など他の変化も示されているが、今回は割愛する）。 これらの知見を得て、我々は次に、出生前の経験が成人期の数カ月後の脳の構造も変化させるのではないかと考えた。 実際、そうである。 例えば、妊娠期間中に複雑な環境に置かれたラットの子どもは、成体になって大脳皮質の神経細胞上のシナプス空間が増大することが分かっている。 出生前の経験がどのように脳を変化させるかは不明ですが、ホルモンであれ何であれ、母親による何らかの化学反応が胎盤の関門を通過し、発達中の脳の遺伝子信号を変化させる可能性がありそうです。

経験が発達中の脳に独特な影響を与えることを示す研究結果は、傷ついた幼児の脳を環境治療によって修復できるかもしれないと思わせるものでした。 我々は、そのような経験が脳の発達の強力な調節因子であると信じるようになったので、触覚なでなでなどの損傷後の経験が脳の可塑性と行動の両方を変更できることを発見しても驚かなかった（Kolb, Gibb, & Gorny, 2000）。 しかし、驚くべきことは、複雑な環境に妊娠中の母親を収容するようなprenatal経験は、それが生まれた後まで受信されないであろう傷害に脳がどのように反応するかに影響を与える可能性があるということでした。 つまり、出生前の経験が、その後の傷害に対する脳の反応を変化させたのです。

精神活性剤

ニコチン、アンフェタミン、コカインなどの覚せい剤を服用する人は、その強力な精神活性効果のためにそうしています。 しかし、これらの薬物に繰り返しさらされることによって神経系がどのように変化するかについては、あまり知られていません。 薬物の経験依存的な可塑性のうち、非常に持続的なものが行動感作として実験的に示されている。 例えば、ラットに少量のアンフェタミンを投与すると、最初は運動量（例えば、運動量、後背位）が少し増加する。

過去の経験の結果として起こり、記憶のように何ヶ月も何年も持続する行動の変化は、シナプス組織のパターンが変化するためと考えられています。

薬物による感作と記憶の類似性から、乱用薬物に感作された動物の神経細胞は、記憶に関連するものと同様の長期にわたる変化を示すかどうかが問われました（例：Robinson & Kolb、1999年）。 アンフェタミンの精神運動活性化作用を媒介する側坐核と呼ばれる脳領域のニューロンの構造に対するアンフェタミンと生理食塩水処理の効果を比較すると、アンフェタミン処理脳のニューロンでは、樹状突起が大きくなり、スパインがより密に組織化されていることが示された。 しかし、これらの可塑的変化は脳全体ではなく、これらの薬物の報酬特性に関与すると考えられている前頭前野や側坐核などの領域に局在していた。

その他の要因

表 1 に示した要因はすべて、先ほど説明した 2 つの例と概念的に類似した効果を持ちます。 例えば、脳の損傷は脳のシナプス組織を破壊し、損傷の後に機能的な改善がある場合、神経回路の相関した再編成がある（例えば、Kolb, 1995）。 しかし、すべての因子が脳内で同じように作用するわけではありません。 例えば、エストロゲンはある構造ではシナプス形成を刺激するが、他の構造ではシナプス数を減少させる（例えば、Kolb, Forgie, Gibb, Gorny, & Rowntree, 1998）。この変化のパターンは、モルヒネなどのいくつかの精神活性剤でも見ることが出来る。 つまり、行動に永続的な変化をもたらす操作は、事実上すべて脳に解剖学的な足跡を残すと考えられるのである。

結論と課題

私たちの研究から導き出される結論はいくつもある。 第一に、経験はthebrainを変化させ、それは年齢に関係なく行われる。 第二に、出生前と出生後の両方の経験がそのような効果を持ち、これらの効果は長く続き、脳の構造だけでなく、成人の行動にも影響を与えることができます。 第三に、一見同じように見える経験でも、神経回路は異なる方法で変化するが、その変化はそれぞれ行動変化として現れる。 第四に、依存症から神経疾患や精神疾患に至るまで、様々な行動状態は神経回路の局所的な変化と相関がある。 最後に、依存症、脳卒中、統合失調症の治療など、行動を変化させることを目的とした治療法は、関連する脳回路をさらに再編成することができれば、最も効果的である可能性が高い。 さらに、神経細胞構造の研究は、認知症などの疾患に有効な治療法をスクリーニングする簡単な方法を提供する。

現在、脳の可塑性と行動については多くのことが知られていますが、理論的な問題は多く残されています。

現在、脳の可塑性と行動について多くのことが知られていますが、理論的な問題が多く残っています。 この問いに答えるのは簡単ではなく、答えは一つではないはずです。

神経栄養因子は、シナプス形成に影響を与えることが知られている化学物質の一種です。 例としては、線維芽細胞増殖因子-2（FGF-2）が挙げられます。 FGF-2の産生は、アンフェタミンなどの薬物だけでなく、複雑な住居や触覚的なストロークなど、さまざまな経験によっても増加することが知られている。 したがって、経験がFGF-2の産生を刺激し、それがシナプスの産生を増加させるという可能性がある。 しかし、ここでもまた、問題はその方法である。 ひとつの仮説は、FGF-2が特定のニューロンでさまざまな遺伝子が発現する方法を何らかの形で変え、その結果、シナプスの生成や消失の仕方に影響を与えるというものです。

その他の問題は、可塑的変化の限界と永続性に関わるものである。

その他の問題としては、可塑的変化の限界と永続性がある。

その他の問題として、可塑的変化の限界と永続性があります。

このほかにも、人は日々新しい情報に出会い、学んでいる。 私たちは、幼児、児童、成人の経験依存的変化の研究において、経験によってシナプスが増えたり削れたりすることを見てきました。 この疑問は、異なる経験に対する可塑的な変化が相互に影響し合うかどうかという、もう一つの疑問につながる。 例えば、ニコチンのような薬物にさらされた場合、ピアノを弾くような運動技能を習得する際に脳がどのように変化するのかに影響があるのでしょうか？ また、可塑的変化の永続性の問題も考えてみましょう。 喫煙を止めた場合、ニコチンによって誘発された可塑的変化はどれくらいの期間持続するのか、また、その後の変化に影響を与えるのか？

One additional issue around the role of plastic changes in disordered behavior.Therefore, most studies of plasticity implly that remodeling neuralcircuitry is a good thing, it is reasonable to wonder if plastic changes mayalso be the basis of pathological behavior.The more additional issue is around the plastic changes in disorder behavior.The most topics of plasticity in most most studies of plasticity has imply that remodeling neuralcircuitry is a good thing. この可能性についてはあまり知られていないが、その可能性は高いと思われる。

要するに、脳の構造は、予想外に幅広い経験的な要因に反応して常に変化しているのである。

推薦図書

Kolb, B., & Whishaw, I.Q. (1998)． 脳内可塑性と行動.

Robinson, T.E., & Berridge, K.C. (in press).（共著）。 Addiction.Annual Review of Psychology.

Shaw, C.A., & McEachern, J.C. (2001). 神経可塑性の理論に向けて. New York: Taylor andFrancis.

謝辞–この研究は、B.K.へのNatural Sciences and Engineering ResearchCouncil grantとT.R.へのNational Institute on Drug Abuse grantによって支援されました。

注

1.この研究は、B.K.とT.R.へのNatural Sciences and Engineering ResearchCouncil grantによって支援されました。

Greenough, W.T., & Chang, F.F. （1989）．（注）1． 大脳皮質におけるシナプスの構造とパターンの可塑性。 A. Peters & E.G. Jones(Eds.), Cerebral cortex.による。 第7巻 (pp. 391-440). New York: Plenum Press.

Kolb, B. (1995). Brain plasticity and behavior.Mahwah, NJ: Erlbaum.

Kolb, B., Forgie, M., Gibb, R., Gorny, G., & Rowntree,S. (1998). 年齢、経験、そして変化する脳。 このような状況下において、「己を律し、己に克つ」ことが重要である。

Kolb, B., Gibb, R., & Gorny, G. (2000).

Kolb, B., Gibb, R., & Gorny, G. (2003).Experience-dependent changes in dendritic arbor and spine density in neocortexvary with age and sex.The Developmental Neuropsychology, 18, 423-444.