The diversity of endothelial cells: a challenge for therapeutic angiogenesis

内皮細胞が多様化するメカニズムは何か、そしてそれはいつ起きるのか？ 内皮細胞はプログラムされているのか、それとも多様化とその後の特異性を制御する環境要素があるのか？ 環境因子は明らかに器官形成に影響を与え、内皮細胞とそれを取り囲む周皮細胞、間質細胞、細胞外マトリックスとのクロストークは、それらの協調的機能発現に不可欠である。 この事実は、非脳由来の内皮細胞をアストロサイトと共培養することにより、血液脳関門のような表現型が誘導されることを発見したことにより、浮き彫りにされた。 バリアジェネシスと呼ばれるこの変化は、Src-suppressed C-kinase substrate（SSeCKS）、血小板由来成長因子PDGF-BB、血管新生・抗透過因子angiopoieitin-1とその受容体Tie2、細胞接着分子N-cadherinなどの分子の周辺グリア細胞の発現によって引き起こされる内皮細胞間の密着結合形成が特徴である． 網膜では、血管形成に先立ってアストロサイトの「テンプレート」が構築され、アストロサイト上のRカドヘリン分子と内皮細胞または循環内皮前駆細胞 (CEP) 上のインテグリンおよび/またはNカドヘリンとの相互作用によって、血管内皮の成長と移動が仲介されます。

内皮細胞の特殊化には環境からの合図が重要であると思われますが、遺伝的プログラミングも同様に重要です。 以前は、動脈と静脈は血流力学的な力の違いに応じて異なる発達を遂げると一般に考えられていました。 しかし、最近の研究から、動脈と静脈の区別は血液が循環する前の胚発生時に決定され、Notchシグナルが内皮細胞の表現型を決定する重要なステップの一つであることが分かってきた。 血管の発生過程において、Jagged-1, Jagged-2, Delta-like-4 などのリガンドと Notch-1, Notch-2, Notch-4 などの受容体からなる Notch 経路を介したシグナルの欠陥は、動脈または静脈への正常分化を妨げ、ephrin-B2 などの動脈特異的マーカーの喪失や flt4 など静脈マーカーの大動脈における異常発現に帰結させる … 逆に、Notchの過剰な活性化は、血管から静脈への分化を抑制する。 Chiらは、Notchシグナルによって誘導される転写因子Hey2が、静脈由来の内皮細胞に動脈内皮細胞の遺伝子発現の特徴を与え、ADHA1、EVA1、ケラチン7などの動脈特異的遺伝子を上昇させる一方、GDF、レフティ1、レフティ2などの静脈特異的遺伝子を抑制することを明らかにした。 Fishmanらは、Hey2のホモログであるgridlockの発現が、動脈内皮のアイデンティティーの早期割り当てに必要であり、この経路の欠陥が大動脈の形態形成異常に関連している可能性をゼブラフィッシュで確立した。 これらの知見は、生理学的な手がかりが動脈と静脈の分化に関与しているという仮説を否定するように思われる。 しかし、いくつかの研究から、内皮細胞が胚発生の後期に特定の動脈または静脈の表現型を獲得した後でも、分化の転換が起こり、この過程は部分的に血管壁によって制御されていることが示唆されている 。

遺伝的プログラムと環境要因の間のこの種の相互作用は、動脈と静脈の間の選択だけでなく、他の種類の内皮分化にも当てはまる可能性があります。 心内膜と冠状動脈を覆う細胞は、異なる胚の部位から移動してきた前駆細胞に由来する（総説あり）。 フェイトマップ研究によると、これらのクローン細胞の多様化は、発達中の心臓に移動する前に起こることが示されている。 このことは、冠動脈内皮細胞の運命があらかじめ決まっていることを示唆しているが、移動する細胞が他の細胞や因子と相互作用する機会はかなり多く、したがって、多様化は内在性および外在性の因子によって修飾される動的過程である可能性が高い。

肺の発生に関する研究により、血管を持たない単離肺初生を皮下または腎臓カプセルの下に移植すると、驚くべきことに、血管新生と血管新生の両方によって発達し、特徴的な血管と肺胞ネットワークを持つ肺を形成することが示されています。

内皮細胞の表現型の可塑性と多様性は、胚発生時に現れるだけでなく、いくつかの臓器の正常な機能の中心をなしています。 このことは、卵子が放出された後に卵胞から形成される体である黄体において顕著に示されています。 黄体の微小血管内皮細胞は、その形状（上皮細胞、紡錘細胞、円形、多角形）、細胞質内の空胞の存在、アクチンおよびビメンチンフィラメントのパターンによって、形態的なサブタイプが定義されてきた。 これらの細胞集団は、黄体形成と退行の月周期の様々な段階で、多かれ少なかれ顕著である。 黄体の形成には、サイトケラチン、N-カドヘリン、E-カドヘリンを高レベルで発現する内皮細胞の成長と増殖を伴う一過性の血管新生が含まれ、連続したタイトジャンクションの血管網が確立する。この過程は、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、血管作用ペプチド、サイトカインによって調節されている。 その後、黄体が退縮すると、内皮が分化し、細胞間結合が破壊され、不連続となるため、血管網は解消される。 透水性が高まり、内皮細胞はアポトーシスを起こし、毛細血管は退縮し、閉塞し、黄体は退縮して次の周期に備える。

リンパ循環は、体液、高分子、免疫細胞を運ぶ、薄壁で不連続な毛細血管のネットワークで構成されています。 リンパ管内皮細胞の多様性の程度はまだ評価されていませんが、これに関するいかなる知識も、免疫監視や腫瘍細胞がリンパ管を介してどのように転移するかを理解する上で重要であると考えられます . リンパ管の形成とリンパ系器官・組織の指定を制御する外因性および内因性因子はほとんど分かっていないが、Prox1転写因子の発現が、静脈内皮表現型からリンパ系表現型へのコミットメントの切り替えをシグナルするようである … 単離細胞の転写プロファイリング研究により、Prox1、LYVE-1（機能不明マーカー）、ケモカインCCL21とRANTES、間質細胞由来因子-1、血管新生制御因子アンジオポエチン-2など、血液内皮細胞と比較してリンパ系内皮細胞で著しく発現が上昇するいくつかのマーカーが同定されている

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