Pasgeborene presenteert zich met kriebels en trillen na bevalling

De casus

Een voldragen mannelijk kind werd geboren bij 40,3 weken zwangerschapsduur via een vaginale bevalling bij een 29-jarige alleenstaande G6 P30204 moeder met beperkte prenatale zorg (3 bezoeken) en een korte zwangerschapsinterval. De bevalling verliep vlot: de vliezen braken na 3 uur met heldere vloeistof; er werden geen intrapartummedicijnen toegediend; en de Apgar-scores van het kind waren 9 en 9 na respectievelijk 1 en 5 minuten.

In de verloskamer werd opgemerkt dat het kind erg schokkerig was met oscillerende tremor van zowel de bovenste als de onderste ledematen. Bij verdere ondervraging zei de moeder dat ze van haar tandarts Percocet had voorgeschreven gekregen, dat ze de afgelopen 3 weken ongeveer tweemaal daags had gebruikt tegen tandpijn. Ze verklaarde ook tabak te roken (4 tot 5 sigaretten per dag), maar ontkende alcohol of ander voorgeschreven of illegaal drugsgebruik. Haar intrapartum drugscreening in de urine was negatief.

Een volledig prenataal laboratoriumprofiel voor het kind was bij de bevalling niet beschikbaar, maar de prenatale labuitslagen bleken later te zijn: AB positieve bloedgroep met negatieve antilichaamscreening; HIV negatief; RPR niet-reactief; HBsAg negatief; MRSA kweek negatief; sikkeltest negatief; en rubella immuun. Er werden geen gonorroe/chlamydia- en groep B Streptokokken (GBS)-kweken afgenomen.

Het kind woog 3240 g, het onderzoek van de zwangerschapsleeftijd kwam overeen met een voldragen status, en alle andere groeiparameters op de groeigrafiek waren goed (gewicht, 45%; hoofdomtrek, 50%; lengte, 50%).

De eerste glucosetest van het kind was normaal (83 mg/dL) en hij werd bij de moeder gelaten voor huid-op-huid-tijd en borstvoeding. Zes uur later, tijdens een routine ronde, toonde het onderzoek van het kind significante hypertonie, prikkelbaarheid en nervositeit (hoogfrequente ritmische tremoren die alle ledematen betroffen en gestopt konden worden met stevige maar zachte druk op de ledematen). Zijn moeder verklaarde ook dat hij niet goed aan de borst klikte en slechts 10 ml flesvoeding had ingenomen.

Differentiële diagnose

De differentiële diagnose voor een pasgeborene met schrikkerigheid staat in tabel 1.

De meest voorkomende afwijking van de elektrolyten die bij baby’s met schrikkerigheid wordt gezien, is hypoglykemie. De glucosetests op deze zuigeling bleven normaal, en hij had geen van de andere voor de hand liggende risicofactoren voor hypoglykemie (zoals groot zijn voor de zwangerschapsduur of klein voor de zwangerschapsduur). Andere elektrolyttesten waren binnen de normale grenzen.1

Neonataal onthoudingssyndroom wordt meestal gezien bij ontwenning van opiaten, maar het omvat ontwenning van een breed scala van zowel illegale (heroïne, cocaïne, amfetaminen, fencyclidine , ethylalcohol ) en receptgeneesmiddelen (waaronder receptgeneesmiddelen opiaten, benzodiazepinen, barbituraten, en selectieve serotonine heropname-remmers antidepressiva).

Nerveusheid en toevallen kunnen beide tekenen zijn van neonatale sepsis, maar meestal in combinatie met ademnood, hartritme en temperatuurinstabiliteit. Risicofactoren voor sepsis zijn onder meer een prematureruptuur van de vliezen (PROM) die tot 18 uur voor de geboorte optreedt; intra-amniotische infectie bij de moeder die zich vaak manifesteert als kraamvrouwenkoorts; kolonisatie met GBS; en vroeggeboorte.

Vitamine D-deficiëntie is onlangs naar voren gekomen als oorzaak voor aanhoudende schrikkerigheid of trillende kin na de leeftijd van één week bij zuigelingen met een donkere huidskleur, die uitsluitend borstvoeding krijgen. Veel moeders met een donkere huidskleur, vooral in noordelijke klimaten, hebben zelf een laag vitamine D-gehalte ondanks prenatale vitamine-suppletie.2

Bij gezonde pasgeborenen kan gedurende de eerste 2 weken van het leven een normaal trillen van de kin optreden. Het is meestal een ritmische tremor van hoge frequentie en lage amplitude, waarbij de kin en de extremiteiten betrokken zijn, stimulusgevoelig en verergerd door huilen, met normale neurologische bevindingen en geassocieerd met een normale ontwikkeling en neurologische uitkomst.3

Hyperthyreoïdie bij de pasgeborene kan voorkomen in de context van de ziekte van Graves van de moeder of een andere auto-immuun hyperthyreoïdie en moet worden vermoed bij zuigelingen die zich presenteren met tachycardie, jitterigheid, diarree en mogelijk goiter.

Neonatale aanvallen kunnen subtiel zijn en moeten worden onderscheiden van jitterigheid, hoewel de etiologie van beide vergelijkbaar kan zijn. Toevallen moeten worden vermoed als er geassocieerde autonome veranderingen zijn, zoals apneu, abnormale oogverschijnselen of lipmaculaire bewegingen, en niet kunnen worden onderdrukt door het getroffen lichaamsdeel in bedwang te houden. De onderliggende oorzaken van aanvallen zijn talrijk, maar achterdocht is gewekt bij zuigelingen met hypoxische ischemische encefalopathie (die tot uiting komt in lage Apgar-scores bij de bevalling) en met abnormale aangeboren stofwisselingsstoornissen. (Bij dit kind was de screening van het metabolisme bij de pasgeborene normaal.) Bij zuigelingen bij wie epileptische aanvallen worden vermoed, is controle van het elektro-encefalogram (EEG) nodig, gecombineerd met craniale beeldvorming, meestal magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) en anticonvulsiva.4,5

Bij zuigelingen met aanhoudende schrikkerigheid zonder duidelijke acute etiologie moet samen met een kinderneuroloog naar onderliggende zeldzamere neurologische oorzaken worden gezocht.6

Hospitaalverloop

De zuigeling werd vervolgens overgeplaatst naar de Overgangskwekerij voor verdere controle van zijn significante neurologische verschijnselen en symptomen. Uitgebreide metabolische paneltesten toonden normale elektrolytwaarden (Na, 138; K, 5,5; Ca, 10,6; BUN, 8; Cr, 0,36; glucose, 57; chloride, 106; CO2, 22; anion gap, 16; proteïne, 5,6; albumine, 3,8; ALP, 168; ALT, 14; AST, 33). Verdere preprandiale point-of-care glucosetests werden gestart en bleven normaal (>70 mg/dL) en partiële sepsis screening was negatief.

De differentiaaldiagnose van een jitterende zuigeling is uitgebreid. Op basis van de anamnese en de klinische bevindingen werden urine- en meconiumtesten gestuurd met een werkdiagnose neonataal abstinentiesyndroom (NAS).

De NAS-score met behulp van het gemodificeerde Finnegan-scoresysteem plaatste de eerste 24-uursscores van de zuigeling op een bereik van 16 tot 21 vanwege:

1. Symptomen van het centrale zenuwstelsel (CZS): voortdurend hoog gehuil, minder dan 1 uur slaap tussen voedingen, zeer overactieve Moro-reflex, onverstoorde tremoren, verhoogde spiertonus;

2. Metabole/respiratoire/vasomotorische symptomen: temperatuur hoger dan 99.4°F, frequent geeuwen en niezen; en

3. Gastro-intestinale (GI) stoornissen: overmatig zuigen en slechte voeding.

Oraal werd morfine gestart in een dosis van 0,1mg/kg/dosis om de 4 uur. Op de tweede levensdag namen de scores van de patiënt af tot 12 tot 14 en op de leeftijd van 48 uur was er klinische verbetering tot scores lager dan 8. De zuigeling werd gevoed met 22 kcal per oz flesvoeding in afwachting van zijn toegenomen behoefte aan calorieën.

Overige passende niet-farmacologische interventies voor NAS werden tegelijkertijd ingesteld, zoals het werven van een “vrijwillige knuffelaar” wanneer die beschikbaar was om troost te bieden en kangoeroezorg. Het kind kreeg ook fysiotherapie voor de duidelijke hypertonie, die aanzienlijk verbeterde tijdens het ziekenhuisverblijf.

Aanvullende labresultaten/geschiedenis

De urine- en meconiumtests op geneesmiddelen van het kind waren beide negatief voor alle geteste categorieën. In tabel 2 staan de resultaten van de meconium drugstests.

Het onderzoek van de medische gegevens door het team Verloskunde kon niet bevestigen dat de moeder een tandartsrecept voor Percocet had opgegeven. Bij verdere ondervraging werd het verhaal van de moeder inconsistenter over haar drugsgebruik. Het verhaal veranderde van “Percocet voorgeschreven door een tandarts” naar “Percocet gekocht op straat voor pijnbestrijding” en opnieuw naar “een kleine ronde, gele pil gekregen van haar vriendin die onlangs extra pillen had gekregen van een keizersnede” een maand daarvoor.

De moeder vertelde verder dat ze deze gele pillen tegen de pijn gebruikte in combinatie met naproxen, extra sterke Tylenol, en Robitussin. Zoeken in de drugs.com image data base (www.drugs.com/imprints.php) naar “ronde gele pil” in de categorie pijnstillers leverde “C 230 (acetaminophen 325 mg en oxycodone hydrochloride 10 mg)” op, geleverd door Alvogen, en een gele ovale pil “Percocet 10/325”, geleverd door Endo Pharmaceuticals (afbeelding). Beide pillen hadden afdrukken op beide zijden; de moeder verklaarde echter dat zij zich geen afdrukken herinnerde op de pillen die zij innam. Ondanks veelvuldige pogingen om de moeder een monster van de pil of een foto van het pillenflesje van haar vriendin te laten geven, bleef ze weigeren aan de verzoeken van de artsen te voldoen.

Discussie

Neonataal onthoudingssyndroom is een van de snelst groeiende diagnoses in de geneeskunde van pasgeborenen7 en is het gevolg van de plotselinge stopzetting van de blootstelling van de foetus aan stoffen die door de moeder tijdens de zwangerschap werden gebruikt of misbruikt. Volgens een nationaal onderzoek dat in 2012 in de Verenigde Staten werd uitgevoerd, gebruikt 5,9% van de zwangere vrouwen illegale drugs, drinkt 8,5% alcohol en rookt 15,9% sigaretten.8 De meest gebruikte stof tijdens de zwangerschap is nicotine, gevolgd door alcohol, marihuana en cocaïne, met een recente vervijfvoudiging van het gebruik van opiaten tijdens de zwangerschap, samenvallend met misbruik van opiaten op recept.9

Het American College of Obstetrics and Gynecology (ACOG) beveelt een universele drugstest voor zwangere vrouwen aan.10 Als er geen universele drugstest wordt uitgevoerd, zijn de richtlijnen voor medisch geïndiceerde drugstesten bij pasgeborenen als volgt:

1. 1. Zuigelingen van wie de moeder een van de volgende kenmerken heeft: (a) voorgeschiedenis van drugsmisbruik in huidige of vorige zwangerschappen; (b) beperkte prenatale zorg (<5 prenatale bezoeken); (c) voorgeschiedenis van hepatitis B, AIDS, syfilis, gonorroe, prostitutie; (d) onverklaarbare placenta-abruptie; (e) onverklaarbare vroeggeboorte.

2. Zuigelingen die een van de volgende kenmerken hebben: (a) onverklaarbare neurologische complicaties (bv. intracraniële bloeding of infarct, toevallen); (b) aanwijzingen voor mogelijke ontwenning (bv. hypertonie, prikkelbaarheid, toevallen, tremulentie, spierstijfheid, verminderde of toegenomen stoelgang); (c) onverklaarbare intra-uteriene groeivertraging.11

Het testen van een pasgeborene met NAS kan worden uitgevoerd met behulp van verschillende weefselmonsters (tabel 3).

De gevoeligheid van urinetesten is laag vanwege problemen met urineverzamelingen en de hoge drugsdrempels die in de huidige urinetests worden gebruikt. Meconium, dat zich begint te vormen tussen de 12e en 16e week van de zwangerschap, kan worden gebruikt voor drugstests; het detecteert echter alleen drugsgebruik door de moeder gedurende de laatste 4 tot 5 maanden van de zwangerschap. Hoewel dit onwaarschijnlijk is, kunnen drugs die tijdens de bevalling worden toegediend, in meconium worden opgespoord.

Extra bemonstering kan gebeuren met navelstrengweefsel, dat het voordeel heeft dat het onmiddellijk na de geboorte beschikbaar is, en het afnameproces is eenvoudig. Het nadeel is dat het mechanisme van drugsafzetting in navelstrengweefsel niet goed wordt begrepen, en uit studies is gebleken dat drugs en metabolieten zich niet in dezelfde mate in navelstrengweefsel ophopen als in meconium.12

Haarbemonstering kan bij de geboorte worden gedaan omdat het haar tijdens het derde trimester groeit. De detectie van drugs in het haar van pasgeborenen weerspiegelt daarom het drugsgebruik door de moeder tijdens de laatste drie maanden van de zwangerschap.13 Omdat haaranalyse technisch veeleisend is en verstoord wordt door drugsdeposito’s in het haar, haartype, milieuverontreiniging en de beperkte hoeveelheid haar van pasgeborenen, is de beschikbaarheid van tests op haar van pasgeborenen beperkt tot enkele gespecialiseerde laboratoria.14

In dit geval worden synthetische opioïden (fentanyl en methadon) niet gedetecteerd met immunoassay-urinedrugstests. Semisynthetische opioïden (oxycodon, oxymorfon, buprenorfine en hydromorfon) worden mogelijk niet goed of inconsistent gedetecteerd door immunoassay urinedrugstests. Zowel synthetische als halfsynthetische opioïden worden gedetecteerd met behulp van bevestigende gaschromatografie/massaspectrometrie. Een uitgebreid opiaatpanel is nodig om andere veelgebruikte verdovende middelen op te sporen, waaronder fentanyl (Duragesic), hydrocodon (Hycodan), methadon, oxycodon (Roxicodon, OxyContin), buprenorfine, en tramadol (Ultram).15

De interpretatie van neonatale toxicologieresultaten kan een uitdaging zijn voor artsen die meerdere patiëntresultaten (moeder en pasgeborene) en meerdere soorten specimen (urine, meconium, navelstreng, haar) moeten integreren terwijl ze prenatale voorgeschreven medicatielijsten, intrapartummedicijnen en de zelfgerapporteerde geschiedenis van de moeder moeten evalueren. In dit geval leidde de klinische presentatie van het kind, in combinatie met de latere bewering van de moeder dat zij tot een maand voor de bevalling zelfmedicatie met Percocet had gebruikt, ertoe dat de clinici het kind met morfine behandelden voor een veronderstelde NAS secundair aan opiaatontwenning. De diagnose werd bemoeilijkt door het onvermogen van de artsen om opiaten te detecteren in zowel de drugstests van de moeder als die van de zuigeling.

De clinici moeten de beperkingen van drugstests in hun praktijk kennen. Ten eerste is het type assay dat wordt gebruikt van belang, aangezien een immunoassay urine drugscreen vaak niet in staat is synthetische en semisynthetische opiaten goed te detecteren. Ten tweede was het in dit geval door inconsistenties in de anamnese van de moeder moeilijk om precies te weten wat zij gebruikte, en is het testen op “designer drugs” (bv. synthetische cathinonen en cannabinoïden) een uitdaging door de voortdurende veranderingen in synthetische verbindingen en het toenemend aantal nieuwe stoffen.15 Deze stoffen worden gebruikt terwijl er weinig bekend is over hun effecten tijdens de zwangerschap en op de pasgeborene, en het is zeer moeilijk om ze met routinematige laboratoriumtests op te sporen. Ten derde kan met urinemonsters worden geknoeid om een vals-negatief resultaat te verkrijgen, en hoewel de monsters van dit kind in de crèche werden verzameld en dus niet werden misbruikt, is dat wellicht niet het geval bij de verzameling van monsters van de moeder. Ten slotte hangt de opsporing van drugsgebruik af van het patroon en de frequentie van de door de moeder gebruikte drugs. Wanneer ze voor het laatst gebruikte en de duur van de opspoorbaarheid spelen allemaal een rol. Waarschijnlijk was ze een paar dagen voor de bevalling gestopt met gebruiken, omdat het kind vrijwel direct na de geboorte ontwenningsverschijnselen vertoonde.

Samenvattend

In dit geval werd het kind op basis van zijn Finnegan-score van de morfine afgeholpen en naar huis gestuurd, naar zijn moeder, nadat de evaluatie door de kinderbescherming was voltooid. De zuigeling kreeg een vervolgafspraak met zijn kinderarts en er werd een aanbeveling gedaan om hem door te verwijzen naar diensten voor vroegtijdige interventie en mogelijk naar een kinderarts (op basis van het bereiken van mijlpalen door de zuigeling) als een ambulante patiënt.

Nerveusheid is een veel voorkomende aandoening bij pasgeborenen die zich meestal voordoet na de eerste paar uur van het leven. In dit geval werd nervositeit onmiddellijk in de verloskamer opgemerkt bij een kind dat geboren was uit een moeder met als risicofactor recent gebruik van “voorgeschreven” opioïden. Naarmate zijn symptomatologie verslechterde, werd de voorgeschiedenis steeds inconsistenter, waardoor het moeilijk werd om precies te achterhalen welk geneesmiddel de moeder had gebruikt en of het was voorgeschreven. De kennis over welke drug betrokken was bij de klinische symptomen van NAS werd bemoeilijkt door de bijbehorende negatieve drugscreening bij zowel de moeder als de pasgeborene.

Er zijn veel variabelen die invloed hebben op hoe, waarom en wanneer een zuigeling neonatale onthoudingsverschijnselen zal ervaren. Dit zijn onder andere het tijdstip en de frequentie van de recente inname van een drug door de moeder, het metabolisme van de moeder en de placenta, en de aanwezigheid van poly-substantiegebruik, waaronder sigaretten, methadon, SSRI’s en benzodiazepinen. Voor de zuigeling zullen de ontwenningsverschijnselen variëren naar gelang van geslacht, zwangerschapsduur en genetische factoren die van invloed zijn op het metabolisme en de uitscheiding van de drug door de zuigeling. Bovendien worden drugstesten steeds complexer door het gebruik van nieuwere modaliteiten, waardoor de kinderarts zich bewust moet zijn van zowel test- als laboratoriumspecifieke variaties en beperkingen.

Met meerdere synthetische en halfsynthetische opioïden op recept, evenals een groeiende categorie van zogenaamde “designer” synthetische recreatieve drugs die de markt overspoelen, kan er een overweldigende klinische presentatie van NAS zijn ondanks gebrek aan laboratoriumbewijs. In dergelijke gevallen moet de kinderarts zeer waakzaam blijven. Er moet nog steeds worden doorverwezen naar maatschappelijk werk en de kinderbescherming, vooral als de resultaten van de toxicologische screening onverwacht zijn of niet stroken met het algemene klinische beeld.

Acknowledgements: De auteur dankt Dr. Inez Reeves en Dr. Michal Young voor hun beoordeling en redactie van het manuscript.

1. Huntsman RJ, Lowry NJ, Sankaran K. Nonepileptic motor phenomena in the neonate. Paediatr Child Health. 2008;13(8):680-684.

2. Collins M, Young M. Benign neonatal shudders, shivers, jitteriness, or tremors: early signs of Vitamin D deficiency. Pediatrics. 2017;140(2:e20160719.

3. Doummar D. Benigne jitteriness van pasgeborene. Medecine Therapeutique Pediatrie. 2011;14:82-83.

4. Kramer U, Nevo Y, Harel S. Jittery baby’s: een korte-termijn follow-up. Brain Dev. 1994;16(2):112-114.

5. Silverstein FS, Jensen FE. Neonatale toevallen. Ann Neurol. 2007;62(2):112-120.

6. Singer HS, Mink JW, Gilbert DL, Jankovic J. Movement disorders in childhood. 2nd ed. Academic Press; 2016.

7. Tolia VN, Patrick SW, Bennett MM, et al. Toenemende incidentie van het neonatale abstinentiesyndroom in Amerikaanse neonatale ICU’s. N Engl J Med. 2015;372(22):2118-2126.

8. US Department of Health and Human Services; Substance Abuse and Mental Health Services Administration; Center for Behavioral Health Statistics and Quality. National Survey on Drug Use and Health, 2012 (ICPSR 34933). Ann Arbor, MI: Inter-universitair Consortium voor Politiek en Sociaal Onderzoek , Gepubliceerd op 23 november 2015. Geraadpleegd op 15 april 2020. https://doi.org/10.3886/ICPSR34933.v3

9. Hayes MJ, Brown MS. Epidemie van misbruik van opiaten op recept en neonatale abstinentie. JAMA. 2012;307(18):1974-1975.

10. American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) Committee on Obstetric Practice. Advies van het comité: Opioïdengebruik en opioïdengebruiksstoornis in de zwangerschap. Nr. 711. Gepubliceerd augustus 2017. Accessed April 15, 2020. https://www.acog.org/clinical/clinical-guidance/committee-opinion/articles/2017/08/opioid-use-and-opioid-use-disorder-in-pregnancy

11. ARUP Laboratories. Drugstesten bij pasgeborenen-meconium en navelstrengweefsel. ARUP Consult website. Bijgewerkt in maart 2020. Accessed April 15, 2020. https://arupconsult.com/content/newborn-drug-testing

12. Colby JM, Katoen SW. Uitdagingen aangaan bij neonatale medicijntesten: Hoe laboratoriumstewardship de zorg voor een kwetsbare populatie verbetert. Clinical Laboratory News website. Gepubliceerd op 1 maart 2018. Geraadpleegd op 15 april 2020. https://www.aacc.org/publications/cln/articles/2018/march/facing-challenges-in-neonatal-drug-testing

13. Farst KJ, Valentine JL, Hall RW. Drugstesten voor blootstelling van pasgeborenen aan illegale stoffen tijdens de zwangerschap: valkuilen en parels. Int J Pediatr. 2011;2011:951616.

14. Price HR, Collier AC, Wright TE. Screening van zwangere vrouwen en hun neonaten op illegaal drugsgebruik: overweging van de geïntegreerde technische, medische, ethische, juridische en sociale kwesties. Front Pharmacol. 2018;9:961.

15. Moeller KE, Kissack JC, Atayee RS, Lee KC. Klinische interpretatie van urinedrugstesten: wat clinici moeten weten over urinedrugsonderzoeken. Mayo Clin Proc. 2017;92(5):774-796.