A Combined Therapy with Myo-Inositol and D-Chiro-Inositol Improves Endocrine Parameters and Insulin Resistance in PCOS Young Overweight Women

Abstract

Wprowadzenie. Oceniono efekty terapii łączącej myo-inozytol (MI) i D-chiro-inozytol (DCI) u młodych kobiet z nadwagą dotkniętych zespołem policystycznych jajników (PCOS), charakteryzującym się oligo- lub anowulacją i hiperandrogenizmem, skorelowanym z insulinoopornością. Metody. Zapisaliśmy 46 pacjentek dotkniętych PCOS i losowo przydzieliliśmy je do dwóch grup, A i B, leczonych, odpowiednio, skojarzeniem MI plus DCI, w stosunku 40 : 1, lub placebo (kwas foliowy) przez sześć miesięcy. Analizowano stężenie FSH, LH, 17-beta-estradiolu, globuliny wiążącej hormony płciowe, androstenedionu, wolnego testosteronu, siarczanu dehydroepiandrosteronu, wskaźnik HOMA oraz stężenie glukozy i insuliny na czczo. Wyniki. Odnotowano istotne statystycznie obniżenie stężenia LH, wolnego testosteronu, insuliny na czczo oraz wskaźnika HOMA tylko w grupie leczonej skojarzoną terapią MI plus DCI; u tych samych pacjentów zaobserwowano istotny statystycznie wzrost stężenia 17-beta-estradiolu. Wnioski. Skojarzona terapia MI plus DCI jest skuteczna w poprawie parametrów endokrynologicznych i metabolicznych u młodych otyłych kobiet z PCOS.

1. Wstęp

Zespół policystycznych jajników (PCOS) jest heterogennym zespołem, dotyczącym coraz większej liczby kobiet w wieku reprodukcyjnym, rozpoznawanym na podstawie trzech różnych czynników: oligo- lub anowulacji, klinicznego/biochemicznego hiperandrogenizmu oraz policystycznych jajników, z obecnością w badaniu ultrasonograficznym ≥12 pęcherzyków w każdym jajniku mierzących mm średnicy i/lub zwiększonej objętości jajników (>10 mL) . PCOS dotyczył pacjentów, którzy mieli nieregularność miesiączkowania, a następnie w wielu przypadkach niepłodność i zaburzenia nastroju, takie jak lęk i depresja . Chociaż patogeneza PCOS nadal pozostaje niejasna, insulinooporność (IR) i wynikająca z niej hiperinsulinemia są uważane za główne czynniki wyzwalające, zarówno u otyłych, jak i szczupłych kobiet z tym zespołem. Rzeczywiście, hiperinsulinemia wywołana IR występuje u około 80% otyłych kobiet z PCOS, podobnie jak u 30-40% szczupłych kobiet z PCOS, co sugeruje, że IR jest niezależna, ale także nasilana przez otyłość; ta ostatnia uważana jest za czynnik wzmacniający, który pozytywnie koreluje z wieloczynnikowym zespołem. Postawiono hipotezę, że u pacjentek z PCOS zmieniona sygnalizacja insulinowa może generować IR, która z kolei powoduje nieprawidłową steroidogenezę jajnikową, dlatego zaproponowano kilka związków uwrażliwiających na insulinę jako potencjalnie bezpieczne i skuteczne długoterminowe leczenie PCOS. Wśród tych leków, metformina okazała się być najczęściej stosowanym i badanym lekiem, nawet jeśli ta cząsteczka jest głównie związana z dyskomfortem żołądkowo-jelitowym, na który składają się wzdęcia, nudności i biegunka. Interesujące i obiecujące wyniki uzyskano skupiając się na dwóch stereoizomerach inozytolu, takich jak mio-inozytol (MI) i D-chiro-inozytol (DCI), działających jak mediatory insuliny. Jako drugie przekaźniki insuliny, obie te cząsteczki są zaangażowane w zwiększanie wrażliwości różnych tkanek na insulinę w celu poprawy funkcji metabolicznych i owulacyjnych. W szczególności, w niskich dawkach, DCI przywraca normalną wrażliwość na insulinę w typowych tkankach docelowych insuliny, zmniejszając krążącą insulinę i androgeny oraz indukując zwiększenie częstotliwości owulacji. Przeciwnie, MI wywiera swoje korzystne działanie głównie na poziomie jajnika, gdzie jest wysoce skoncentrowana, zarówno zwiększając wzorzec insulinowy, jak i działając bezpośrednio na szereg funkcji jajnika, w tym steroidogenezę. Niektórzy autorzy postulowali, że u kobiet z IR, dotkniętych PCOS, dochodzi w jajniku do zaburzenia równowagi w stosunku MI/DCI, co prowadzi do nadprodukcji DCI, a w konsekwencji do niedoboru MI, co tłumaczyłoby nadmierną biosyntezę androgenów. Inni autorzy zaproponowali natomiast, że zwiększone stężenie androgenów u pacjentek z PCOS może być związane z obniżonym MI/DCI. W jednym z ostatnich badań Facchinetti i wsp. odkryli, że fizjologiczny stosunek MI/DCI wynosi 40 : Na podstawie tego odkrycia, jak również na podstawie specyficznego zachowania obu stereoizomerów, zbadaliśmy wpływ terapii, która łączy MI plus DCI w stosunku 40 : 1, w porównaniu z placebo, w celu poprawy niektórych wyników klinicznych u młodych kobiet z PCOS z nadwagą.

2. Metody

2.1. Pacjenci i projekt badania

To randomizowane, kontrolowane badanie objęło 46 otyłych kobiet z PCOS według kryteriów rotterdamskich. Wszystkie kobiety zostały zapisane na Wydział Medycyny Klinicznej i Eksperymentalnej Uniwersytetu w Pizie. Pacjentki z cukrzycą, palaczki i osoby spożywające alkohol zostały wykluczone z badania. Po wyrażeniu przez wszystkie pacjentki pisemnej świadomej zgody na udział w badaniu, zostały one losowo przydzielone do dwóch grup, A i B. Na poziomie wyjściowym, pacjentki w grupach A i B nie różniły się istotnie. W grupie A, 21 kobiet otrzymało leczenie skojarzone MI plus DCI w stosunku 40 : 1 (fizjologiczna proporcja obu izomerów w organizmie) w miękkiej kapsułce żelowej zawierającej 550 mg MI, 13,8 mg DCI i 200 μg kwasu foliowego (INOFOLIC® COMBI, LO.LI.PHARMA) dwa razy dziennie. Grupa B, licząca 25 kobiet, otrzymywała taką samą ilość kwasu foliowego (200 μg) jak placebo dwa razy dziennie. Leczenie prowadzono przez sześć miesięcy. Na początku badania wszystkie pacjentki były w fazie folikularnej cyklu miesiączkowego.

2.2. Study Measurements

Wszystkie pacjentki zostały ocenione pod kątem poziomu FSH, LH, 17-beta-Estradiolu (E), Globuliny Wiążącej Hormony Seksualne (SHBG), androstenedionu, wolnego testosteronu i siarczanu dehydroepiandrosteronu (DHEAS) na poziomie wyjściowym i po sześciu miesiącach terapii skojarzeniem MI plus DCI lub placebo. Poziomy FSH i LH w surowicy były wykrywane za pomocą testu immunoenzymatycznego (Access Immunoassay System, hLH, hFSH, Beckman Coulter, Brea, CA, USA). Poziom estradiolu mierzono metodą immunoenzymatyczną kompetycyjną (Access Immunoassay System, Estradiol, Beckman Coulter, Brea, CA, USA). Poziom SHBG był wykrywany metodą immunologiczną (Access Immunoassay System, SHBG, Beckman Coulter, Brea, CA, USA). Poziom androstenedionu w surowicy był mierzony za pomocą konwencjonalnego testu immunoenzymatycznego (Access Immunoassay System, androstenedione, Beckman Coulter, Brea, CA, USA). Poziom wolnego testosteronu w surowicy mierzono metodą immunoenzymatyczną (Access Immunoassay System, free testosterone, Beckman Coulter, Brea, CA, USA). Poziom DHEAS mierzono za pomocą konwencjonalnego testu immunologicznego (Access Immunoassay System, DHEAS, Beckman Coulter, Brea, CA, USA). Insulinooporność mierzono za pomocą metody Homeostasis Model Assessment (HOMA), oprócz oznaczania glukozy i insuliny na czczo, przy użyciu tego samego schematu czasowego i tych samych metod. Próbki krwi, pobrane na linii podstawowej i po sześciomiesięcznym okresie leczenia w podobnych warunkach, zostały oddzielone przez wirowanie przy 2000 ×g przez 15 minut w temperaturze 4°C, a uzyskana surowica była przechowywana w temperaturze -20°C w ciągu godziny od pobrania. Przed analizą, wszystkie próbki surowicy zostały rozmrożone i całkowicie wymieszane.

2.3. Analiza statystyczna

Dane w raporcie wskazują wartości średnie ± odchylenie standardowe (SD). Do identyfikacji różnic między zmiennymi na poziomie wyjściowym i po sześciu miesiącach leczenia MI plus DCI lub placebo, odpowiednio, użyto testu parami. Różnice uznano za istotne statystycznie przy wartości <0.05.

3. Wyniki i Dyskusja

Celem tego badania było zbadanie, czy terapia łącząca MI i DCI w stosunku 40 : 1 może poprawić profil endokrynologiczny i insulinooporność u otyłych kobiet z rozpoznaniem PCOS. Aby rozwiązać ten problem, 46 młodych otyłych pacjentek dotkniętych tym zespołem, których charakterystykę podsumowano w tabeli 1, zostało losowo włączonych do dwóch grup, a następnie leczonych MI plus DCI w stosunku 40 : 1 z lub placebo przez 6 miesięcy. Insulinooporność, ocenianą jako wskaźnik HOMA, stężenie insuliny na czczo i glukozy na czczo, a także parametry hormonalne, oznaczano na poziomie wyjściowym i po półrocznej terapii. Jak przedstawiono w tabeli 2, zaobserwowano, że w odniesieniu do wartości wyjściowych jedynie terapia skojarzona MI plus DCI istotnie przywróciła równowagę profilu endokrynologicznego i metabolicznego tych pacjentek, poprawiając ich insulinooporność i funkcję owulacyjną, co z powodzeniem odnotowano w badaniu ultrasonograficznym. Po zastosowaniu leczenia skojarzonego obniżyły się poziomy LH i wolnego testosteronu, co spowodowało zmniejszenie hiperandrogenizmu, a nawet wskaźnik HOMA i insulina na czczo, markery insulinooporności, uległy znacznemu obniżeniu. Z drugiej strony, E i SHBG znacząco wzrosły, wskazując na przywrócenie zdolności do owulacji. W grupie B, leczonej placebo, nie odnotowano istotnych zmian w zakresie tych hormonów płciowych, a po zakończeniu kuracji w obu grupach A i B nie zaobserwowano istotnych modyfikacji w zakresie BMI, FSH, androstenedionu, DHEAS i glukozy na czczo. Co ważne, podczas terapii skojarzonej MI plus DCI nie odnotowano żadnego istotnego efektu ubocznego. Ogólnie rzecz biorąc, wyniki te wykazały znaczenie kliniczne terapii skojarzonej MI plus DCI w celu poprawy aspektów metabolicznych i reprodukcyjnych PCOS i są w dużej mierze zgodne z kwestiami omawianymi na dwóch międzynarodowych konferencjach konsensusu na temat MI, DCI i ich związku z PCOS. PCOS jest zespołem chorobowym, którego patogeneza pozostaje nadal w dużej mierze niejasna, mimo że wykazano udział kilku czynników etiologicznych. Istotnie przyczyniają się one zarówno bezpośrednio (zwiększając jajnikowe wytwarzanie androgenów), jak i pośrednio (modulując wątrobową syntezę SHBG) do rozwoju hiperandrogenizmu, który jest jedną z głównych cech pacjentek dotkniętych PCOS, zwłaszcza w przypadku kobiet z nadwagą. Niemniej jednak, wyniki badań literaturowych konsekwentnie wskazują, że niedobór dostępności tkankowej i/lub wykorzystania MI i/lub DCI u kobiet ze zdiagnozowanym PCOS może prawdopodobnie przyczynić się do IR typowego dla tego zespołu. Wykazano, że dwa stereoizomery inozytolu, MI i DCI, działające jako insulinouczulacze, mają pozytywny wpływ na historię kliniczną pacjentek z PCOS, poprawiając ich profil endokrynologiczny i metaboliczny zarówno pojedynczo, jak i w połączeniu. Sam DCI, w niskich dawkach, może przywrócić prawidłową wrażliwość na insulinę w typowych tkankach docelowych insuliny, indukując zwiększenie częstotliwości owulacji, co można przypisać ogólnej poprawie wrażliwości na insulinę oraz zmniejszeniu ilości krążącej insuliny i androgenów. Przeciwnie, MI wywiera swoje korzystne działanie głównie na poziomie jajnika, zarówno zwiększając wzorzec insuliny, jak również bezpośrednio działając na szereg funkcji jajnika, w tym steroidogenezę. Zdolność obu stereoizomerów inozytolu do regulowania metabolizmu glukozy w różny sposób (DCI promuje syntezę glikogenu, podczas gdy MI może wspierać pobieranie glukozy przez komórki) jest odzwierciedlona przez ich różne stężenie w tkankach: podczas gdy DCI jest silnie skoncentrowany w tkankach magazynujących glikogen (wątroba, mięśnie i tłuszcz), MI jest bardziej obfity w tych tkankach, które potrzebują dużej ilości glukozy, takich jak mózg, serce czy jajniki. Z tej wiedzy wynika, że terapia skojarzona MI i DCI w ich fizjologicznym stosunku w osoczu (MI/DCI 40 : 1) wydaje się być najwłaściwszym podejściem klinicznym w celu zintegrowania pozytywnych efektów wywieranych przez oba stereoizomery inozytolu.

4. Conclusions

The data reported are encouraging and they offer therapeutic options to the first-line treatments in PCOS women with moderate or severe hyperandrogenism and/or menstrual abnormalities, which are represented by metformin as well as by oral contraceptives. Związki te skutecznie hamują uwalnianie LH i w konsekwencji produkcję androgenów przez jajnik; Zwiększają również syntezę białek wiążących hormony płciowe, obniżając poziom krążących wolnych androgenów. Niestety, jeśli pacjentka dąży do przywrócenia owulacji w celu poczęcia, środki antykoncepcyjne nie są strategią kliniczną, którą należy stosować. Ponadto, długotrwałe stosowanie środków antykoncepcyjnych może zwiększyć poziom homocysteiny po sześciu miesiącach leczenia, jak również ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Jeśli chodzi o metforminę, po długotrwałym leczeniu wykazano kilka działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (biegunka, nudności, wymioty i wzdęcia brzucha) oraz powikłań metabolicznych. Z tych wszystkich powodów, mimo że potrzebne są dalsze badania na większej liczbie pacjentów i o większej istotności statystycznej, aby potwierdzić te uderzające wyniki po leczeniu, bezpieczne łączne stosowanie stereoizomerów inozytolu powinno być w dużej mierze odpowiednie i może stanowić ważne podejście kliniczne w leczeniu PCOS.

Abbreviations

Competing Interests

The authors declare that there are no competing interests regarding the publication of this paper.