A New Target in CTCL: Treating the Skin, Blood, and Lymph Nodes

H&O Jakie są główne podtypy skórnego chłoniaka T-komórkowego?

Szeroki chłoniak skórny T-komórkowy (CTCL) odnosi się do grupy chłoniaków nieziarniczych, które występują głównie lub wyłącznie w skórze. Najczęstsze podtypy to ziarniniak grzybiasty, który jest często używany jako synonim CTCL, oraz zespół Sézary’ego.

Ziarniniak grzybiasty jest chłoniakiem T-komórkowym epidermotropowym; złośliwe komórki T znajdują się w pobliżu naskórka w połączeniu skórno-naskórkowym. Pacjenci mogą mieć zmiany skórne w postaci plam, blaszek lub guzów, lub rozproszoną czerwoną skórę określaną jako erytrodermia.

Zespół Sézary’ego był dawniej uważany za białaczkową odmianę ziarniniaka grzybiastego, ale obecnie jest uznawany za odrębny podtyp CTCL. Komórki złośliwe związane z ziarniniakiem grzybiastym i zespołem Sézary’ego są podobne, ale nie identyczne. Zespół Sézary’ego jest często związany z erytrodermią.

W Stanach Zjednoczonych, częstość występowania ziarniniaka grzybiastego i zespołu Sézary’ego wynosi około 2000 nowych przypadków rocznie. Częstość występowania jest prawdopodobnie znacznie wyższa, ponieważ wielu pacjentów z chorobą we wcześniejszym stadium lub tych, którzy odnoszą korzyści z nowszych metod leczenia, często ma długoterminowe lub nawet normalne wskaźniki przeżycia.

H&O Czy rokowanie jest różne?

SH Rokowanie różni się w zależności od stadium choroby. Stopień zaawansowania opiera się na rodzaju zmian skórnych (plamy i blaszki, guzy, erytrodermia), wielkości powierzchni ciała (mniejszej lub większej niż 10%), braku lub obecności zmian pozaskórnych, a jeśli są obecne, rodzaju zmian pozaskórnych. Na przykład, pacjenci z plamami i/lub blaszkami pokrywającymi mniej niż 10% powierzchni ciała są klasyfikowani jako 1A, a ci z plamami i/lub blaszkami pokrywającymi ponad 10% powierzchni ciała są klasyfikowani jako 1B. Pacjenci z chorobą nowotworową (2B) lub objawami pozaskórnymi obejmującymi krew, węzły chłonne lub narządy są uważani za pacjentów z bardziej zaawansowaną chorobą.

Większość pacjentów z ziarniniakiem grzybiastym występuje we wczesnym stadium choroby, a rokowanie u tych pacjentów jest zazwyczaj dobre lub normalne. Pacjenci z chorobą w stadium 1A i wielu pacjentów z chorobą 1B będą mieli taką samą oczekiwaną długość życia jak osoby w podobnym wieku i o podobnym stanie zdrowia bez ziarniniaka grzybiastego. Częściowo wynika to z niskiego wskaźnika progresji do wyższego stadium choroby, co można częściowo przypisać sukcesowi terapii ukierunkowanej na skórę.

Pacjenci z chorobą w zaawansowanym stadium (2B lub wyższym) często mają krótszą oczekiwaną długość życia. Nasza wiedza na temat ich rokowania opiera się jednak w dużej mierze na danych historycznych. W ostatniej dekadzie opracowano kilka nowych terapii systemowych i możliwe jest, że rokowanie dla pacjentów z chorobą w zaawansowanym stadium poprawia się.

H&O Jaki jest cel leczenia?

Celem leczenia jest najczęściej skuteczne leczenie chłoniaka w celu złagodzenia objawów (poprawa jakości życia) i zminimalizowania ryzyka progresji (miejmy nadzieję, wydłużenie życia). Chociaż nie ma jednoznacznych danych wskazujących na to, że jakakolwiek terapia może poprawić przeżycie całkowite, istnieje nadzieja, że dzięki długotrwałej, bezpiecznej kontroli choroby (często za pomocą terapii ciągłej lub podtrzymującej), możliwe jest maksymalne wydłużenie przeżycia przy jednoczesnym zminimalizowaniu codziennych objawów choroby i efektów ubocznych terapii.

H&O Jak dermatolodzy i onkolodzy współpracują w leczeniu pacjentów z CTCL?

SH CTCL, moim zdaniem, najlepiej leczy się w warunkach interdyscyplinarnych. Dla większości pacjentów pierwszą przeszkodą jest postawienie dokładnej diagnozy. Rozpoznanie ziarniniaka grzybiastego jest zwykle stawiane przez dermatologa, który wykonał biopsję klinicznie podejrzanych zmian (często mnogich), we współpracy z patologiem (dermatopatologiem lub hematopatologiem) mającym doświadczenie w chłoniakach skórnych. W zespole Sézary’ego diagnostyka polega na badaniu biopsji skóry, a także krwi obwodowej, jeśli choroba jest podejrzewana klinicznie. W wielu przypadkach rozpoznanie nie może być postawione jedynie na podstawie biopsji skóry, ale wymaga korelacji kliniczno-patologicznej w celu wykluczenia innych procesów, takich jak reakcje na leki i inne rodzaje wysypek, chłoniaków lub ich naśladowców.

Wielu pacjentów z chorobą we wczesnym stadium będzie leczonych wyłącznie za pomocą terapii ukierunkowanej na skórę, takiej jak miejscowe kortykosteroidy, fototerapia lub inne leki. Tacy pacjenci są odpowiednio prowadzeni przez samych dermatologów. Jednak wraz z wprowadzeniem do wcześniejszych linii leczenia większej liczby bezpiecznych i skutecznych leków ogólnoustrojowych, onkolodzy odgrywają obecnie integralną rolę na wcześniejszych etapach leczenia, w przeciwieństwie do przepisywania chemioterapii pacjentom z bardzo zaawansowaną chorobą. Onkolodzy mogą przepisywać doustne retinoidy, interferony, inhibitory deacetylazy histonowej (HDAC), koniugaty leków z przeciwciałami, nowe przeciwciała, inne immunoterapie i w końcu chemioterapię. Oczywiście, w każdym środowisku klinicznym, zainteresowania, komfort i doświadczenie danego lekarza poza jego specyficznym wykształceniem (onkologia vs dermatologia) mogą dyktować, kto przede wszystkim prowadzi i zarządza jakimi metodami leczenia. Nawet jeśli onkolog prowadzi przede wszystkim terapię systemową, dermatolodzy wnoszą istotną wiedzę specjalistyczną, aby zająć się objawami skórnymi, które często silnie korelują z jakością życia pacjenta. Ponadto, ponieważ immunoterapia jest coraz częściej włączana do standardowej terapii, identyfikacja wysypki związanej z leczeniem i odróżnienie jej od progresji chłoniaka staje się istotną częścią leczenia CTCL.

H&O Jak dobierana jest terapia?

SH Początkowo wybór terapii jest w dużej mierze oparty na stadium choroby. U większości pacjentów choroba będzie kontrolowana przez długi czas, zwykle za pomocą terapii sekwencyjnych.

Choroba dotycząca wyłącznie skóry może być dobrze kontrolowana za pomocą terapii ukierunkowanej na skórę, z lub bez łagodniejszego środka ogólnoustrojowego. Dostępnych jest wiele terapii i istnieje niewiele danych pozwalających na określenie preferowanej sekwencji. Jednak pacjenci najczęściej rozpoczynają leczenie od najbezpieczniejszej lub najmniej toksycznej terapii, która ma szansę na opanowanie choroby. U pacjentów z chorobą we wcześniejszym stadium lub mniej objawową, wybrana terapia nie zawsze jest najsilniejszą opcją. Często u tych pacjentów celem jest zapewnienie długotrwałej kontroli choroby przy jednoczesnym zminimalizowaniu ciężkich działań niepożądanych i uniknięciu kumulacji toksyczności. Przykładem takiej strategii są pacjenci z chorobą skóry we wczesnym stadium, którzy otrzymują fototerapię, np. wąskim pasmem ultrafioletu B, lub pacjenci z zespołem Sézary’ego o niskim obciążeniu, którzy otrzymują fotoferezę pozaustrojową. W przypadku obu tych metod leczenia może być potrzebny dłuższy czas do uzyskania odpowiedzi, ale mogą one być bezpiecznie podawane, często przez wiele lat, bez kumulacji toksyczności. Oczywiście, w przypadku pacjentów z bardzo objawową lub szybko postępującą chorobą, podejście „slow go” może nie być odpowiednie. Plany leczenia muszą być zindywidualizowane i często ponownie oceniane.

Pacjenci z istotną chorobą wykraczającą poza skórę wymagają leczenia systemowego, często w połączeniu z terapią ukierunkowaną na skórę. W naszym ośrodku leczenie systemowe we wczesnej linii, jeśli jest wskazane, często składa się z łagodniejszych środków, takich jak doustne retinoidy lub doustny metotreksat w małej dawce. W wielu ośrodkach u pacjentów z wczesnym stadium choroby stosuje się interferon. W przypadku pacjentów z większym obciążeniem chorobą, inhibitory HDAC, takie jak romidepsin (Istodax, Celgene), mogą mieć szybszy czas do uzyskania odpowiedzi.

Nowe dane dotyczące terapii o wysokiej skuteczności, takich jak mogamulizumab-kpkc (Poteligeo, Kyowa Kirin) i brentuksymab vedotin (Adcetris, Seattle Genetics), potwierdzają znaczenie włączenia tych leków do rutynowej opieki. Te terapie były początkowo badane w warunkach wielokrotnej wznowy, ale niektóre z nich są obecnie stosowane na wcześniejszym etapie leczenia w oparciu o wykazanie wysokich wskaźników odpowiedzi w randomizowanych badaniach porównujących je z innymi standardowymi lekami. Bardziej tradycyjne chemioterapie cytotoksyczne rezerwujemy dla późniejszych linii leczenia, ponieważ te środki niekoniecznie są bardziej skuteczne niż inne terapie i mogą prowadzić do bardziej znaczącej immunosupresji.

H&O jakim typie leku jest mogamulizumab?

SH Mogamulizumab jest przeciwciałem monoklonalnym, które celuje w receptor chemokinowy typu 4 (CCR4), a jego podstawowym mechanizmem działania jest zwiększona cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał. Mogamulizumab jest podawany w postaci wlewu dożylnego początkowo raz w tygodniu, a następnie co drugi tydzień. Po raz pierwszy był badany w Japonii u pacjentów z chłoniakiem związanym z ludzkim wirusem białaczki/chłoniaka T-komórkowego typu 1 (HTLV-1). CCR4 wykazuje wysoką ekspresję na wielu komórkach T, a większość pacjentów z ziarniniakiem grzybiastym lub zespołem Sézary’ego jest CCR4-dodatnia. We wczesnych badaniach mogamulizumab wykazywał aktywność u pacjentów z tymi chorobami, ze szczególnie wysokim odsetkiem odpowiedzi u pacjentów z zespołem Sézary’ego.

H&O Czym świadczą dane z badań fazy 3?

Wyniki tych wczesnych badań doprowadziły do dużego, randomizowanego badania fazy 3 MAVORIC (Mogamulizumab Anti-CCR4 Antibody Versus Comparator in CTCL). W tym badaniu pacjenci zostali losowo przydzieleni do leczenia mogamulizumabem (n=186) lub doustnym inhibitorem HDAC worinostatem (Zolinza, Merck; n=186). Kwalifikujący się pacjenci mieli wcześniej leczoną grzybicę ziarniniakową lub zespół Sézary’ego. Pacjenci byli wykluczani, jeśli mieli transformację wielkokomórkową ziarniniaka grzybiastego. Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie wolne od progresji choroby. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały całkowity odsetek odpowiedzi, czas trwania odpowiedzi, bezpieczeństwo, poprawę jakości życia i odpowiedź w zależności od przedziału (skóra, krew, węzły chłonne i trzewia).

Przeżycie wolne od progresji było ponad dwukrotnie dłuższe w przypadku stosowania mogamulizumabu niż worinostatu, 7,7 miesiąca vs 3,1 miesiąca (współczynnik zagrożenia, 0,53; 95% CI, 0,41-0,69; stratyfikowany log-rank P<.0001). Ogólny odsetek odpowiedzi wyniósł 28% dla mogamulizumabu vs 5% dla worinostatu, co stanowi istotną różnicę. Mogamulizumab był szczególnie skuteczny u pacjentów z zespołem Sézary’ego, z odsetkiem odpowiedzi wynoszącym 37% (vs 2% w przypadku worinostatu). U pacjentów z ziarniniakiem grzybiastym odsetek odpowiedzi wynosił 21% dla mogamulizumabu vs 7% dla worinostatu.

Worynostat został zatwierdzony w 2006 roku. Badanie fazy 2 przeprowadzone przez Duvica i współpracowników wykazało odsetek odpowiedzi wynoszący 24,2% w populacji intention-to-treat. W kolejnym badaniu fazy 2b, przeprowadzonym przez Olsena i współpracowników, ogólny odsetek odpowiedzi wyniósł 29,7%. Nieco zaskakująco, odsetek odpowiedzi na worinostat w badaniu MAVORIC wyniósł tylko 5%. Tę rozbieżność można częściowo wytłumaczyć bardziej rygorystycznym stosowaniem odpowiedzi globalnej (ocena wszystkich przedziałów) w badaniu MAVORIC w porównaniu z pierwotną oceną skóry w pivotalnym badaniu fazy 2 worinostatu. Przy ocenie tylko przedziału skórnego odsetek odpowiedzi wynosił 42% dla mogamulizumabu vs 16% dla worinostatu. Odpowiedzi we krwi zaobserwowano u 67% pacjentów z ramienia mogamulizumabu i 18% pacjentów z ramienia worinostatu. Odsetek odpowiedzi w węzłach chłonnych wyniósł 15% vs 4%. W obu grupach leczenia odsetek odpowiedzi w trzewiach wyniósł 0%.

W badaniu oceniano również jakość życia. Objawy, funkcjonowanie i ogólna jakość życia uległy poprawie w przypadku stosowania mogamulizumabu w porównaniu z worinostatem we wszystkich punktach badania. Pacjenci z największym nasileniem objawów i upośledzeniem czynnościowym odnieśli największe korzyści w zakresie jakości życia dzięki zastosowaniu mogamulizumabu.

H&O Jakie znaczenie ma fakt, że punktem końcowym w CTCL jest przeżycie wolne od progresji choroby?

Wśród głównych problemów pacjentów z CTCL znajdują się codzienne obciążenia związane z objawami choroby skóry. Poprawa jakości życia jest często uzależniona od odpowiedzi chłoniaka na leczenie. Im dłużej leczenie jest skuteczne, tym dłużej można kontrolować objawy. Natomiast w przypadku pacjentów z zaawansowanym stadium choroby, cele terapii mogą być bardziej skoncentrowane na zminimalizowaniu ryzyka progresji choroby lub śmierci. W obu przypadkach – zakładając, że efekty uboczne leczenia są możliwe do opanowania – dłuższe przeżycie wolne od progresji choroby będzie prawdopodobnie korelowało z dłuższym czasem trwania korzyści klinicznych.

Do tej pory żadna terapia w CTCL nie przyniosła korzyści w zakresie przeżycia całkowitego, chociaż przeprowadzono niewiele badań randomizowanych oceniających ten punkt końcowy. Ponadto pacjenci są zazwyczaj leczeni sekwencyjnie, więc jeśli leczenie nie jest skuteczne, może być trudno określić, jak któraś z terapii wpływa na całkowite przeżycie. Jednakże badanie MAVORIC wykazało, że mogamulizumab zwiększył przeżycie wolne od progresji choroby przy rozsądnym odsetku odpowiedzi, poprawiając jednocześnie jakość życia. Mogamulizumab poprawił zatem zarówno samopoczucie pacjentów, jak i zapewnił długoterminową kontrolę choroby.

H&O Jakie są działania toksyczne związane ze stosowaniem mogamulizumabu?

SH W badaniu MAVORIC działania niepożądane stopnia 3. lub 4. z dowolnej przyczyny występowały z częstością 41% w obu grupach leczenia. Ogólnie rzecz biorąc, mogamulizumab był stosunkowo dobrze tolerowany. Wysypka, znane działanie niepożądane, wystąpiła u 35% pacjentów. Wysypka stopnia 3 lub 4 wystąpiła u 5%. Większość wysypek ustąpiła po zastosowaniu leczenia kortykosteroidami. Rozróżnienie, czy wysypka jest objawem choroby, czy działaniem niepożądanym związanym z leczeniem, może być trudne. Czasami możliwe jest dokonanie takiego osądu klinicznie, ale może być konieczne wykonanie biopsji.

Odsetek wszystkich zakażeń górnych dróg oddechowych wynosił 22% w przypadku stosowania mogamulizumabu vs 16% w przypadku worinostatu. Zakażenia skóry wystąpiły odpowiednio u 19% vs 13%. U 33% pacjentów leczonych mogamulizumabem odnotowano reakcje związane z infuzją, które występują w przypadku innych przeciwciał.

W badaniu przeprowadzonym w Japonii zidentyfikowano potencjalne zagrożenie bezpieczeństwa wśród pacjentów leczonych mogamulizumabem z powodu chłoniaka z dorosłych limfocytów T (ATL), u których następnie przeprowadzono allogeniczny przeszczep komórek macierzystych. Retrospektywna analiza sugerowała, że u pacjentów, którzy przeszli przeszczep w ciągu 2 miesięcy od ostatniego wstrzyknięcia mogamulizumabu, częściej występowała choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi o wysokim stopniu złośliwości. W badaniu MAVORIC niewielu pacjentów z CTCL poddawanych było transplantacji, dlatego nie ma danych potwierdzających lub obalających obserwacje zaobserwowane wśród pacjentów z ATL w Japonii. Jednak klinicyści powinni być świadomi tego ryzyka, gdy postępowanie obejmuje leczenie mogamulizumabem, po którym bezpośrednio lub natychmiast następuje przeszczep allogeniczny.

H&O Jakie są Pana wnioski z badania MAVORIC?

SH Na podstawie badania MAVORIC można stwierdzić, że mogamulizumab jest ważną i bardzo potrzebną nową terapią dla CTCL. Najsilniejsza skuteczność mogamulizumabu może występować w przedziale krwi, a najwyższe wskaźniki odpowiedzi obserwuje się u pacjentów z zespołem Sézary’ego. Silna aktywność we krwi stwarza możliwość, że oprócz stosowania jako pojedynczy środek, mogamulizumab może być stosowany w połączeniu z terapiami ukierunkowanymi na skórę lub innymi terapiami, które mogą działać synergicznie z przeciwciałem monoklonalnym.

Ujawnienie informacji

Dr Horwitz otrzymał honoraria za konsultacje i finansowanie badań od firm ADC Therapeutics, Kyowa Hakka Kirin, Millennium/Takeda i Seattle Genetics. Jest konsultantem firm Corvus, Innate, miRagen i Portola. Otrzymał fundusze na badania od Celgene Corporation i Verastem.

Sugerowane lektury

Agar NS, Wedgeworth E, Crichton S, et al. Survival outcomes and prognostic factors in mycosis fungoides/Sézary syndrome: validation of the revised International Society for Cutaneous Lymphomas/European Organisation for Research and Treatment of Cancer staging proposal. J Clin Oncol. 2010;28(31):4730-4739.

Duvic M, Talpur R, Ni X, et al. Phase 2 trial of oral vorinostat (suberoylanilide hydroxamic acid, SAHA) for refractory cutaneous T-cell lymphoma (CTCL). Blood. 2007;109(1):31-39.

Kim YH, Bagot M, Pinter-Brown L, et al; MAVORIC Investigators. Mogamulizumab versus vorinostat in previously treated cutaneous T-cell lymphoma (MAVORIC): an international, open-label, randomised, controlled phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018;19(9):1192-1204.

Olsen EA, Kim YH, Kuzel TM, et al. Phase IIb multicenter trial of vorinostat in patients with persistent, progressive, or treatment refractory cutaneous T-cell lymphoma. J Clin Oncol. 2007;25(21):3109-3115.

Porcu P, Hudgens S, Quaglino P, et al. Quality of life in cutaneous T-cell lymphoma subjects treated with anti-CCR4 monoclonal antibody mogamulizumab versus vorinostat: results from the phase 3 MAVORIC trial . J Clin Oncol. 2018;36(15 suppl).

Prince HM, Gautam A, Kim YH. Brentuximab vedotin: ukierunkowanie na CD30 jako standard w CTCL. Oncotarget. 2018;9(15):11887-11888.

Sato T, Coler-Reilly ALG, Yagishita N, et al. Mogamulizumab (anti-CCR4) in HTLV-1-associated myelopathy. N Engl J Med. 2018;378(6):529-538.

Sekine M, Kubuki Y, Kameda T, et al. Effects of mogamulizumab in adult T-cell leukemia/lymphoma in clinical practice. Eur J Haematol. 2017;98(5):501-507.

Yamauchi J, Coler-Reilly A, Sato T, et al. Mogamulizumab, an anti-CCR4 antibody, targets human T-lymphotropic virus type 1-infected CD8+ and CD4+ T cells to treat associated myelopathy. J Infect Dis. 2015;211(2):238-248.