A Quantitative Method for the Characterization of Lytic Metastases of the Bone from Radiographic Images

Abstract

Celem pracy była ocena przydatności diagnostycznej parametrów poziomu szarości do różnicowania zmian osteolitycznych na podstawie obrazów radiologicznych. Materiał i metody. Przeprowadzono badanie retrospektywne. Łącznie wykorzystano 76 zdjęć radiologicznych przerzutów osteolitycznych oraz 67 zdjęć radiologicznych szpiczaka mnogiego. Przypadki podzielono na kości niepłaskie (MM1 i OL1) i płaskie (MM2 i OL2). Obrazy radiologiczne analizowano metodą komputerową. Obliczono parametry takie jak: średnia, odchylenie standardowe i współczynnik zmienności (MGL, SDGL i CVGL) na podstawie analizy histogramu poziomu szarości regionu zainteresowania. Użyteczność diagnostyczną oceniano na podstawie pomiaru parametrów dotyczących przerzutów osteolitycznych i szpiczaka mnogiego, uzyskując kwantyfikację pola powierzchni pod krzywą ROC (receiver operating characteristic) (AUC). Wyniki. W grupach kości płaskiej (MM2 i OL2) stwierdzono istotne różnice w średnich wartościach MGL () i SDGL (). Odpowiadające im wartości AUC wynosiły 0,758 dla MGL i 0,883 dla SDGL w kościach płaskich. W kościach niepłaskich te parametry poziomu szarości nie wykazują zdolności diagnostycznych. Wnioski. Parametry poziomu szarości MGL i SDGL wykazują dobrą zdolność diagnostyczną do odróżniania szpiczaka mnogiego od przerzutów litycznych w kościach płaskich.

1. Wstęp

Jednym z najważniejszych pierwszych kroków przy ocenie zmian litycznych w kościach jest poznanie wieku pacjenta. Niektóre ze zmian litycznych, które są w dużej mierze ograniczone do określonych grup wiekowych, to szpiczak mnogi i przerzuty osteolityczne u osób w średnim i starszym wieku.

Szpikielak mnogi jest złośliwym nowotworem komórek plazmatycznych, który powoduje rozległe lityczne uszkodzenie kości. Jest to najczęstszy pierwotny nowotwór kości, występujący w kręgosłupie, czaszce, żebrach, mostku i miednicy, ale może dotyczyć każdej kości z czerwonym szpikiem krwiotwórczym. Średni wiek pacjenta wynosi ponad pięćdziesiąt lat, a stosunek liczby mężczyzn do liczby kobiet wynosi 3 : 2. Rozpoznanie opiera się na parametrach laboratoryjnych w połączeniu z biopsją lub aspiracją szpiku kostnego. Wygląd radiologiczny szpiczaka mnogiego charakteryzuje się nieregularnymi, litycznymi ubytkami o różnej wielkości. Te obszary lityczne są często opisywane jako „wybite” i nie mają odczynu okostnowego. Ponadto, nie jest łatwo odróżnić na zdjęciach klinicznych szpiczaka mnogiego od litycznych przerzutów do kości. W diagnostyce, ocenie leczenia i rokowaniu u chorych na szpiczaka mnogiego, wykrywanie zmian litycznych w kościach ma decydujące znaczenie. Chociaż wprowadzono nowe techniki obrazowania w celu oceny zakresu i ciężkości szpiczaka mnogiego, większość instytucji nadal wykorzystuje radiografię jako technikę uzupełniającą do oceny stadium choroby (progresja i odpowiedź na leczenie).

Rak przerzutowy jest najczęstszym złośliwym wtórnym nowotworem kości. Przerzuty do kości są klasyfikowane w zależności od ich wyglądu radiologicznego jako osteolityczne, mieszane lub osteoblastyczne. Nowotwory, które najczęściej dają przerzuty do kości to rak piersi, płuc, prostaty, tarczycy i nerki. Średni wiek pacjenta wynosi ponad czterdzieści lat. Rozmieszczenie przerzutów do układu kostnego u dorosłych jest bardzo podobne do rozmieszczenia przerzutów do krwiotwórczego szpiku czerwonego, co pokrywa się z układem trabekularnym i płaskim kości. Dlatego typowy obraz radiologiczny przerzutu litycznego to obszar utraty gęstości mineralnej kości.

Diagnostyka i klasyfikacja tych zmian kostnych jest powszechnie wykonywana za pomocą różnych metod obrazowania, w tym radiografii zwykłej (XR), scyntygrafii szkieletowej (SS), tomografii komputerowej (CT), rezonansu magnetycznego (MRI) i pozytonowej tomografii emisyjnej (PET).

Rentgenografia jest pierwszym badaniem obrazowym stosowanym do wykrywania przerzutów litycznych i uszkodzeń kości spowodowanych szpiczakiem, które wykazuje utratę lub ścieńczenie kości (osteoporozę lub osteopenię), otwory w kości (zmiany lityczne) i/lub złamania. Pomimo niskich kosztów i szerokiej dostępności, promieniowanie rentgenowskie ma ważne ograniczenie: Musi brakować 30% kości, aby można było ujawnić uszkodzenie.

Lityczna choroba kości w szpiczaku mnogim różni się od choroby występującej u innych pacjentów z nowotworami, u których występują lityczne przerzuty do kości. Chociaż w szpiczaku mnogim, w przeciwieństwie do przerzutów osteolitycznych, dochodzi do zwiększonego niszczenia kości przez osteoklasty, to jednak po przekroczeniu 50% miejscowego obciążenia guzem szpiczaka mnogiego aktywność osteoklastów jest stłumiona lub nieobecna.

Celem naszego badania była ocena przydatności diagnostycznej parametrów poziomu szarości do rozróżniania przerzutów osteolitycznych i szpiczaka mnogiego na podstawie obrazów radiograficznych.

2. Materiały i metody

2.1. Imaging Database

Zbieranie danych zostało zaplanowane w dwóch oddzielnych cyklach. W pierwszym cyklu do badania włączono zestaw 76 radiogramów przednio-tylnych z potwierdzonymi przerzutami osteolitycznymi (OL) określonymi na podstawie scyntygrafii kości z użyciem 99mTc i badania PET z użyciem 18F-FDG. U chorych z rozpoznaniem gruczolakoraka płuca z obecnością przerzutów odległych (M1) nie stosowano wcześniejszego leczenia. Ich średni wiek wynosił 61 lat (zakres 43-81 lat, 18 mężczyzn i 27 kobiet). Do drugiego cyklu włączono 67 pacjentów z potwierdzonym szpiczakiem mnogim (MM) na podstawie badania 18F-FDG PET i parametrów laboratoryjnych. Mediana wieku wynosiła 63 lata (zakres 51-72 lata, 17 mężczyzn i 14 kobiet).

Radiogramy wykonywano przy następujących ustawieniach: 70-80 kVp, odległość ogniska od błony 100 cm oraz użycie szybkiego ekranu i kasety z filmem (30 cm × 40 cm).

Institutional Review Boards uczestniczących ośrodków zatwierdziły to retrospektywne badanie. Obrazy radiologiczne wykorzystane w niniejszym opracowaniu uzyskano z bazy danych Laboratorium „Medical Imaging Research” na Wydziale Nauk Fizjologicznych II, Wydział Medycyny, Uniwersytet w Barcelonie. Pacjenci byli objęci ochroną poufności.

2.2. Metody

W jednej z wcześniejszych prac wprowadzono metodę przetwarzania i analizy obrazów w celu scharakteryzowania zdigitalizowanych radiogramów układu kostnego. W ten sposób, za pomocą parametrów poziomu szarości na zdigitalizowanych radiogramach, sklasyfikowano zdrową kość według cech histologicznych i anatomicznych. Przedstawiono zoptymalizowaną klasyfikację zdrowych kości na dwie grupy: kości płaskie i niepłaskie (trabecularne, korowe).

Obrazy były przetwarzane i charakteryzowane komputerową metodą opracowaną przez naszą grupę we wcześniejszej pracy. Przebieg analizy przetwarzania obrazów obejmuje następujące etapy: (1) akwizycja obrazu, (2) wybór regionu zainteresowania (ROI), (3) filtrowanie w celu redukcji szumów, (4) histogram poziomu szarości (parametry wyjściowe) oraz (5) analiza statystyczna w celu rozróżnienia grup.

Radiogramy były digitalizowane przy użyciu skanera laserowego (KFDR-S; Konica, Tokio, Japonia) o rozmiarze piksela 0,175 mm, rozmiarze matrycy 2,048 × 2,048 i 12-bitowych poziomach skali szarości. Wydajność digitalizatora została oceniona przy użyciu protokołu kontroli jakości .

Obrazy zostały przetworzone przy użyciu oprogramowania ImageJ (NIH image program). Przypadki zostały uzyskane z regionów zainteresowania o wymiarach 40 × 50 pikseli nakreślonych ręcznie na każdym radiogramie. Używano tylko jednego ROI z każdego radiogramu. Klasyfikowano je do dwóch grup, kości płaskich lub niepłaskich, zgodnie z histologicznymi i anatomicznymi cechami kości. Ostateczny zestaw zawierał 67 ROI z choroby szpiczaka mnogiego (kość płaska: 36; kość niepłaska: 31) i 45 ROI z przerzutów osteolitycznych (kość płaska: 41; kość niepłaska: 35).

Z uwagi na obecność niejednorodności intensywności i szumów na radiogramach, nieodłącznie związanych z procesem obrazowania, ROI poddano działaniu anizotropowego filtru dyfuzyjnego, który wygładził szumy, zachowując jednocześnie krawędzie i kontrast związany ze strukturą kości.

Parametry obliczone z radiogramów zostały oparte na analizie histogramu poziomu szarości ROI (patrz rysunek 1): średni poziom szarości (MGL), odchylenie standardowe poziomu szarości (SDGL) oraz współczynnik zmienności (CVGL). Średni poziom szarości jest definiowany jako wartość średnia poziomu szarości każdego piksela ROI. MGL daje 4096 poziomów szarości, ponieważ używamy obrazów o 12-bitowej skali szarości (0-4096, gdzie 0 odpowiada czerni, a 4096 bieli). Odchylenie standardowe poziomu szarości piksela ROI oblicza rozproszenie wartości szarości od średniej (MGL). SDGL może być wyrażone w stosunku do MGL jako współczynnik zmienności (w %) i wyraża się jako .

Rysunek 1

Dwa powiększenia różnych radiogramów zwykłych pokazujące osteolityczne regiony zainteresowania (ROI). Histogram poziomu szarości dla zakreślonego ROI jest pokazany po prawej stronie dla każdego przypadku. (a) szpiczak mnogi (przypadek 3, czaszka); (b) przerzut lityczny (przypadek 7, czaszka).

2.3. Analiza statystyczna

Dane analizowano przy użyciu programu SPSS 16.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL). Do przedstawienia ogólnych trendów w danych wykorzystano standardowe opisowe statystyki podsumowujące. Porównanie danych pomiędzy grupami kości przeprowadzono za pomocą sparowanego testu Studenta. W celu oceny zdolności diagnostycznej każdego z parametrów (MGL, SDGL i CVGL) w szpiczaku mnogim i przerzutach osteolitycznych przeprowadzono nieparametryczną estymację obszarów pod krzywą ROC (AUC). Significance was considered to be reached at .

3. Results

Table 1 shows the descriptive statistics for mean gray level, standard deviation gray level, and coefficient of variation gray level parameters for the groups: osteolytic metastases (nonflat bone: OL1; flat bone: OL2) and multiple myeloma (nonflat bone: MM1; flat bone: MM2). When comparing the gray level parameters between nonflat bone groups (MM1 and OL1) there were no significant differences. In contrast, flat bone groups (MM2 and OL2) showed significant differences in mean values of MGL () and SDGL ().

Table 2 shows the AUC values for the groups studied. There were significant values of AUC when comparing flat bone groups of multiple myeloma and osteolytic metastases (MM2 and OL2) for the MGL and SDGL parameters (AUC values: MGL = 0.758; SDGL = 0.883). These results are illustrated in Figure 2: AUC values correspond to the ROC curve when comparing gray level parameters for flat bone groups. Nevertheless, when comparing nonflat bone groups (MM1 and OL1) there were no significant values of AUC for gray level parameters.

Figure 2

ROC curve for the three parameters considered (mean (MGL), standard deviation (SDGL), and coefficient of variation of gray level (CVGL)) when comparing flat bone groups (multiple myeloma MM2 versus osteolytic metastases OL2).

4. Dyskusja

W niniejszym badaniu podjęto próbę oceny dokładności diagnostycznej parametrów poziomu szarości w celu odróżnienia zmian osteolitycznych z dwóch różnych patologii (przerzutów i szpiczaka mnogiego) przy użyciu radiogramów.

Jak dla kości niepłaskich, parametry poziomu szarości nie były w stanie rozróżnić grup szpiczaka mnogiego i przerzutów osteolitycznych.

Jeśli chodzi o kości płaskie, szpiczak mnogi miał poziomy szarości niższe niż przerzuty lityczne dla parametrów MGL i SDGL ( i , resp.). Z kolei parametr CVGL nie był w stanie rozróżnić tych grup (). Porównując szpiczaka mnogiego i przerzuty osteolityczne, SDGL okazał się mieć najlepszą zdolność dyskryminacyjną (), a MGL dobrą zdolność dyskryminacyjną (). Jest to istotne dla ustalenia rozpoznania różnicowego w tych dwóch grupach, ponieważ rozmieszczenie przerzutów do układu kostnego i choroby kostnej szpiczaka mnogiego jest ściśle związane z lokalizacją kości płaskich (np. czaszki, żeber, mostka i miednicy). Histologicznie kość płaska zbudowana jest z dwóch cienkich blaszek korowych, z niewielkim udziałem tkanki trabekularnej (diploe: miękki materiał gąbczasty zawierający szpik kostny). Stwierdzenie, że zmiany szpiczakowe w kościach płaskich wykazują niższe wartości poziomu szarości, można wyjaśnić w następujący sposób: w szpiczaku mnogim osteoklasty gromadzą się tylko na powierzchniach resorbujących kość, przylegających do komórek szpiczaka; ich poziom nie jest zwiększony w obszarach nieobjętych nowotworem. Dodatkowo, oprócz wzrostu resorpcji kości, zahamowane jest tworzenie kości, tak że zmiany kostne u pacjentów ze szpiczakiem stają się czysto lityczne (nie ma odpowiedzi osteoblastycznej). W przerzutach osteolitycznych mechanizmy odpowiedzialne za wzrost guza w kości są złożone i obejmują stymulację osteoklastu i osteoblastu przez nowotwór, a także odpowiedź mikrośrodowiska kostnego.

Obecnie istnieją różne metody obrazowania (radiografia zwykła, scyntygrafia szkieletowa, tomografia komputerowa, rezonans magnetyczny i pozytonowa tomografia emisyjna) umożliwiające rozpoznanie choroby kości lub przerzutów litycznych w szpiczaku mnogim. Dokładna ocena odpowiedzi obu patologii na leczenie wymaga uwidocznienia zmian strukturalnych w kośćcu. W związku z tym każda z wymienionych technik obrazowania ma swoje wady i zalety. Obecnie podstawowa ocena diagnostyczna w celu wykrycia zmian litycznych kości obejmuje również konwencjonalną radiografię. Wczesna identyfikacja bezpośredniej wizualizacji anatomicznej kości lub guza może prowadzić do zmian w postępowaniu z pacjentem i jakości jego życia. Chociaż przerzuty do kości mogą być leczone, ich odpowiedź na leczenie jest uważana za „niemierzalną”, co wyklucza pacjentów z chorobą nowotworową i przerzutami do kości z udziału w badaniach klinicznych nowych metod leczenia. Radiografia jest powszechnie stosowana do oceny miejsc objawowych i jest użytecznym uzupełnieniem scyntygrafii w celu wyjaśnienia niespecyficznych lub nietypowych wyników lub w celu śledzenia przypadków, w których wyniki kliniczne wskazują na ból kości, ale wyniki scyntygrafii są negatywne.

Dokładne wykrywanie zmian litycznych w kości powinno ulec poprawie dzięki ilościowej ocenie tych zmian, co utoruje drogę metodom komputerowym, które umożliwią nam ilościową ocenę wybranych regionów w celu zmniejszenia subiektywności w interpretacji obrazu, obliczenie idealnych parametrów, określenie wzorców normalności i określenie patologii poprzez ocenę odchyleń tych wskaźników. Ponadto, ta cyfrowa metoda może być przydatna do badania ewolucji tych litycznych zmian kostnych w trakcie leczenia, do rozpoznawania nowych zmian i do odróżniania ich od poprzednich zmian.

Zaletami tej metodologii jest jej szerokie rozpowszechnienie, niski koszt i zwiększony komfort pacjenta.

Metodologia ta może być zastosowana do zagadnień o znaczeniu klinicznym. Na przykład, bisfosfoniany są podawane jako leczenie zapobiegawcze powikłań kostnych występujących w szpiczaku mnogim i przerzutach osteolitycznych. Jednak w ostatnich latach ustalono związek między tymi lekami a nowym uszkodzeniem kości: osteonekrozą szczęki. Zmiana ta charakteryzuje się awaskularną martwicą kości, która została wyizolowana z żuchwy. Metodologia ta daje możliwość badania radiologicznych manifestacji tej choroby.

W niniejszym opracowaniu określono wstępne wyniki dotyczące roli parametrów obrazu poziomu szarości na zdigitalizowanym zdjęciu radiologicznym w ilościowym określaniu i różnicowaniu tych dwóch chorób kości. Uzyskane wyniki wskazują, że parametry poziomu szarości pozwalają na dokładną ocenę ilościową szpiczaka mnogiego i przerzutów litycznych w kościach płaskich. Może to być pomocne jako metoda uzupełniająca w diagnostyce różnicowej. Większość przypadków (około 80-90%) przerzutów do kości i zmian kostnych szpiczaka mnogiego jest zlokalizowana w szkielecie osiowym (kręgosłup, żebra, czaszka, kość udowa, miednica), który jest głównie kością płaską.

W podsumowaniu, parametry poziomu szarości MGL i SDGL wykazują dobrą zdolność diagnostyczną do odróżniania szpiczaka mnogiego od przerzutów litycznych w kościach płaskich (i 0,883, odpowiednio).

Konflikt interesów

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów w związku z publikacją tej pracy.