Alcohol Metabolism: An Update from the National Institute of Alcohol Abuse and Alcoholism

Alcohol Metabolism: An Update from the National Institute of Alcohol Abuse and Alcoholism

Silne picie alkoholu naraża ludzi na wiele niekorzystnych konsekwencji zdrowotnych, w tym alkoholizm, uszkodzenie wątroby i różne nowotwory. Jednak wydaje się, że niektórzy ludzie są bardziej niż inni narażeni na ryzyko wystąpienia tych problemów. Dlaczego niektórzy ludzie piją więcej niż inni? I dlaczego u niektórych osób pijących pojawiają się problemy, a u innych nie?

Badania wykazują, że na używanie alkoholu i problemy z nim związane mają wpływ indywidualne różnice w metabolizmie alkoholu, czyli sposobie, w jaki alkohol jest rozkładany i eliminowany przez organizm. Metabolizm alkoholu jest kontrolowany przez czynniki genetyczne, takie jak zmiany w enzymach rozkładających alkohol, oraz czynniki środowiskowe, takie jak ilość alkoholu spożywanego przez daną osobę i jej ogólne odżywianie. Różnice w metabolizmie alkoholu mogą sprawić, że niektórzy ludzie są bardziej narażeni na problemy alkoholowe, podczas gdy inni mogą być przynajmniej w pewnym stopniu chronieni przed szkodliwym działaniem alkoholu.

Ten Alert Alkoholowy z Narodowego Instytutu Nadużywania Alkoholu i Alkoholizmu opisuje podstawowe procesy związane z rozkładem alkoholu, w tym jak toksyczne produkty uboczne metabolizmu alkoholu mogą prowadzić do problemów takich jak alkoholowa choroba wątroby, rak i zapalenie trzustki. Alert opisuje również populacje, które mogą być szczególnie narażone na problemy wynikające z metabolizmu alkoholu, jak również ludzi, którzy mogą być genetycznie „chronieni” przed tymi niekorzystnymi skutkami.

THE CHEMICAL BREAKDOWN OF ALCOHOL

Alkohol jest metabolizowany przez kilka procesów lub ścieżek. Najpowszechniejszy z nich obejmuje dwa enzymy – dehydrogenazę alkoholową (ADH) i dehydrogenazę aldehydową (ALDH). Enzymy te pomagają rozbijać cząsteczki alkoholu, umożliwiając jego eliminację z organizmu. Najpierw ADH metabolizuje alkohol do aldehydu octowego, wysoce toksycznej substancji i znanego czynnika rakotwórczego (1). Następnie, w drugim etapie, aldehyd octowy jest dalej metabolizowany do innego, mniej aktywnego produktu ubocznego zwanego octanem (1), który następnie jest rozkładany na wodę i dwutlenek węgla w celu łatwej eliminacji (2).

Inne enzymy-

Egzymy cytochromu P450 2E1 (CYP2E1) i katalaza również rozkładają alkohol do aldehydu octowego. Jednak CYP2E1 jest aktywny tylko po spożyciu dużej ilości alkoholu, a katalaza metabolizuje tylko niewielki ułamek alkoholu w organizmie (1). Małe ilości alkoholu są również usuwane poprzez interakcję z kwasami tłuszczowymi, tworząc związki zwane estrami etylowymi kwasów tłuszczowych (FAEE). Wykazano, że związki te przyczyniają się do uszkodzenia wątroby i trzustki (3).

Rozkład chemiczny alkoholu

Nazwa chemiczna alkoholu to etanol (CH3CH2OH). Organizm przetwarza i eliminuje etanol w oddzielnych etapach. Substancje chemiczne zwane enzymami pomagają rozłożyć cząsteczkę etanolu na inne związki (metabolity), które mogą być łatwiej przetwarzane przez organizm. Niektóre z tych pośrednich metabolitów mogą mieć szkodliwy wpływ na organizm.

Większość etanolu w organizmie jest rozkładana w wątrobie przez enzym zwany dehydrogenazą alkoholową (ADH), który przekształca etanol w toksyczny związek zwany aldehydem octowym (CH3CHO), znany czynnik rakotwórczy. Jednak aldehyd octowy jest na ogół krótkotrwały; jest szybko rozkładany do mniej toksycznego związku zwanego octanem (CH3COO-) przez inny enzym zwany dehydrogenazą aldehydową (ALDH). Octan jest następnie rozkładany do dwutlenku węgla i wody, głównie w tkankach innych niż wątroba.

Acetaldehyd: toksyczny produkt uboczny-Większość badań nad metabolizmem alkoholu koncentruje się na pośrednim produkcie ubocznym, który powstaje na wczesnym etapie procesu rozkładu – acetaldehydzie. Chociaż aldehyd octowy jest krótkotrwały, zwykle istnieje w organizmie tylko przez krótki czas, zanim zostanie dalej rozłożony do octanu, ma potencjał, aby spowodować znaczne szkody. Jest to szczególnie widoczne w wątrobie, gdzie odbywa się większość metabolizmu alkoholu (4). Niektóre metabolizmy alkoholu zachodzą również w innych tkankach, w tym w trzustce (3) i mózgu, powodując uszkodzenia komórek i tkanek (1). Dodatkowo, niewielkie ilości alkoholu są metabolizowane do aldehydu octowego w przewodzie pokarmowym, narażając te tkanki na szkodliwe działanie aldehydu octowego (5).

Oprócz jego toksycznego działania, niektórzy badacze uważają, że aldehyd octowy może być odpowiedzialny za niektóre z behawioralnych i fizjologicznych efektów wcześniej przypisywanych alkoholowi (6). Na przykład, kiedy aldehyd octowy jest podawany zwierzętom laboratoryjnym, prowadzi do braku koordynacji, upośledzenia pamięci i senności, efektów często kojarzonych z alkoholem (7).

Z drugiej strony, inni badacze donoszą, że stężenie aldehydu octowego w mózgu nie jest wystarczająco wysokie, aby wywołać te efekty (7). Dzieje się tak, ponieważ mózg posiada unikalną barierę komórkową (barierę krew-mózg), która pomaga chronić go przed toksycznymi produktami krążącymi w krwiobiegu. Możliwe jest jednak, że aldehyd octowy może być wytwarzany w samym mózgu, kiedy alkohol jest metabolizowany przez enzymy katalazę (8,9) i CYP2E1 (10).

THE GENETICS BEHIND METABOLISM

Niezależnie od tego, ile dana osoba spożywa, organizm może metabolizować tylko pewną ilość alkoholu na godzinę (2). Ilość ta różni się znacznie u poszczególnych osób i zależy od wielu czynników, w tym wielkości wątroby (1) i masy ciała.

W dodatku badania wykazują, że różni ludzie są nosicielami różnych wariantów enzymów ADH i ALDH. Te różne wersje mogą wynikać z różnic w tym samym genie. Niektóre z tych wariantów enzymów działają bardziej lub mniej wydajnie niż inne; oznacza to, że niektórzy ludzie mogą rozkładać alkohol na aldehyd octowy lub aldehyd octowy na octan, szybciej niż inni. Szybki enzym ADH lub wolny enzym ALDH może powodować gromadzenie się toksycznego aldehydu octowego w organizmie, tworząc niebezpieczne i nieprzyjemne efekty, które mogą również wpływać na indywidualne ryzyko wystąpienia różnych problemów związanych z alkoholem, takich jak rozwój alkoholizmu.

Rodzaj ADH i ALDH u danej osoby ma wpływ na to, ile pije, co z kolei wpływa na ryzyko rozwoju alkoholizmu (11). Na przykład, wysoki poziom aldehydu octowego sprawia, że picie staje się nieprzyjemne, powodując zaczerwienienie twarzy, mdłości i szybkie bicie serca. Ta reakcja „zaczerwienienia” może wystąpić nawet po spożyciu umiarkowanej ilości alkoholu. W związku z tym, osoby posiadające odmiany genów dla szybkiej ADH lub wolnej ALDH, które opóźniają przetwarzanie aldehydu octowego w organizmie, mogą mieć tendencję do picia mniejszej ilości alkoholu i w ten sposób są w pewien sposób „chronione” przed alkoholizmem (chociaż, jak omówiono później, mogą być bardziej narażone na inne konsekwencje zdrowotne, kiedy piją).

Różnice genetyczne w tych enzymach mogą pomóc wyjaśnić, dlaczego niektóre grupy etniczne mają wyższe lub niższe wskaźniki problemów związanych z alkoholem. Na przykład, jedna wersja enzymu ADH, zwana ADH1B*2, jest powszechna u osób pochodzenia chińskiego, japońskiego i koreańskiego, ale rzadka u osób pochodzenia europejskiego i afrykańskiego (12). Inna wersja enzymu ADH, zwana ADH1B*3, występuje u 15 do 25 procent Afroamerykanów (13). Enzymy te chronią przed alkoholizmem (14) poprzez bardzo wydajne metabolizowanie alkoholu do aldehydu octowego, co prowadzi do podwyższonego poziomu aldehydu octowego, który sprawia, że picie alkoholu jest nieprzyjemne (15). Z drugiej strony, ostatnie badanie przeprowadzone przez Spence’a i współpracowników (16) wykazało, że dwa warianty enzymu ALDH, ALDH1A1*2 i ALDH1A1*3, mogą być związane z alkoholizmem u Afroamerykanów.

Ale chociaż te czynniki genetyczne wpływają na wzorce picia, czynniki środowiskowe są również ważne w rozwoju alkoholizmu i innych konsekwencji zdrowotnych związanych z alkoholem. Na przykład Higuchi i współpracownicy (17) stwierdzili, że wraz ze wzrostem spożycia alkoholu w Japonii w latach 1979-1992, odsetek japońskich alkoholików, którzy nosili ochronną wersję genu ADH1B*2 wzrósł z 2,5 do 13 procent. Dodatkowo, pomimo faktu, że więcej rdzennych Amerykanów umiera z przyczyn związanych z alkoholem niż jakakolwiek inna grupa etniczna w Stanach Zjednoczonych, badania wykazują, że nie ma różnicy w tempie metabolizmu alkoholu i wzorcach enzymatycznych pomiędzy rdzennymi Amerykanami a białymi (18). Sugeruje to, że na wskaźniki alkoholizmu i problemów związanych z alkoholem mają wpływ inne czynniki środowiskowe i/lub genetyczne.

ZDROWOTNE KONSEKWENCJE UŻYWANIA ALKOHOLU

Metabolizm alkoholu a rak – Spożywanie alkoholu może przyczynić się do zwiększenia ryzyka rozwoju różnych nowotworów, w tym nowotworów górnych dróg oddechowych, wątroby, okrężnicy lub odbytnicy oraz piersi (19). Dzieje się to na kilka sposobów, w tym poprzez toksyczne działanie aldehydu octowego (20).

Gdzie odbywa się metabolizm alkoholu

Alkohol jest metabolizowany w organizmie głównie przez wątrobę. Mózg, trzustka i żołądek również metabolizują alkohol.

Wiele osób pijących duże ilości alkoholu nie choruje na raka, a u niektórych osób pijących umiarkowanie rozwijają się nowotwory związane z alkoholem. Badania sugerują, że tak jak niektóre geny mogą chronić jednostki przed alkoholizmem, genetyka może również określać, jak bardzo dana osoba jest podatna na rakotwórcze działanie alkoholu (5).

Jak na ironię, te same geny, które chronią niektóre osoby przed alkoholizmem, mogą zwiększać ich podatność na nowotwory związane z alkoholem. Międzynarodowa Agencja Badań nad Rakiem (21) twierdzi, że aldehyd octowy powinien być klasyfikowany jako czynnik rakotwórczy. Aldehyd octowy sprzyja rozwojowi raka na kilka sposobów – na przykład poprzez zakłócanie kopiowania (tj. replikacji) DNA oraz poprzez hamowanie procesu, w którym organizm naprawia uszkodzone DNA (5). Badania wykazały, że ludzie, którzy są narażeni na duże ilości aldehydu octowego są bardziej narażeni na rozwój niektórych nowotworów, takich jak nowotwory jamy ustnej i gardła (5). Chociaż osoby te często są mniej skłonne do spożywania dużych ilości alkoholu, Seitz i współpracownicy (5) sugerują, że kiedy piją, ich ryzyko rozwoju niektórych nowotworów jest wyższe niż osób pijących, które są narażone na mniejszą ilość aldehydu octowego podczas metabolizmu alkoholu.

Acetaldehyd nie jest jedynym rakotwórczym produktem ubocznym metabolizmu alkoholu. Kiedy alkohol jest metabolizowany przez CYP2E1, wytwarzane są wysoce reaktywne, zawierające tlen cząsteczki – reaktywne formy tlenu (ROS). ROS mogą uszkadzać białka i DNA lub wchodzić w interakcje z innymi substancjami, tworząc związki rakotwórcze (22).

Fetal Alcohol Spectrum Disorder (FASD) – kobiety w ciąży, które dużo piją, są jeszcze bardziej narażone na problemy. Złe odżywianie może spowodować, że matka będzie wolniej metabolizować alkohol, narażając płód na wysokie stężenie alkoholu przez dłuższy czas (23). Zwiększona ekspozycja na alkohol może również uniemożliwić płodowi otrzymanie niezbędnych składników odżywczych przez łożysko (24). U szczurów wykazano, że niedożywienie matki przyczynia się do powolnego wzrostu płodu, co jest jedną z cech FASD, spektrum wad wrodzonych związanych z piciem w czasie ciąży (23). Wyniki te sugerują, że zarządzanie żywieniem u pijących kobiet w ciąży może pomóc w zmniejszeniu nasilenia FASD (25).

Alkoholowa choroba wątroby – jako główny organ odpowiedzialny za rozkład alkoholu, wątroba jest szczególnie podatna na skutki metabolizmu alkoholu. U ponad 90 procent ludzi, którzy dużo piją, rozwija się stłuszczenie wątroby, rodzaj choroby wątroby. Jednak tylko 20 procent z nich rozwinie poważniejszą alkoholową chorobę wątroby i marskość wątroby (26).

Alkoholowe zapalenie trzustki – metabolizm alkoholu zachodzi również w trzustce, narażając ten narząd na wysoki poziom toksycznych produktów ubocznych, takich jak aldehyd octowy i FAEE (3). Mimo to u mniej niż 10 procent osób nadużywających alkoholu rozwija się alkoholowe zapalenie trzustki – choroba, która nieodwracalnie niszczy trzustkę – co sugeruje, że samo spożywanie alkoholu nie wystarczy, by wywołać tę chorobę. Naukowcy spekulują, że czynniki środowiskowe, takie jak palenie tytoniu, ilość i wzór picia oraz nawyki żywieniowe, jak również różnice genetyczne w sposobie metabolizowania alkoholu, również przyczyniają się do rozwoju alkoholowego zapalenia trzustki, chociaż żaden z tych czynników nie został ostatecznie powiązany z chorobą (27).

Podsumowanie

Badacze nadal badają powody, dla których niektórzy ludzie piją więcej niż inni i dlaczego niektórzy rozwijają poważne problemy zdrowotne z powodu swojego picia. Różnice w sposobie, w jaki organizm rozkłada i eliminuje alkohol, mogą być kluczem do wyjaśnienia tych różnic. Nowe informacje pomogą naukowcom w opracowaniu terapii opartych na metabolizmie i dadzą specjalistom od leczenia lepsze narzędzia do określania, kto jest narażony na ryzyko rozwoju problemów związanych z alkoholem.