Annals of Clinical Hypertension

Rola nerek w regulacji ciśnienia krwi wewnątrz- i zewnątrzwydzielniczej

Seriki A Samue1*, Adebayo O Francis1 i Odetola O Anthony2

1Department of Human Physiology, College of Medicine, Bingham University, Karu, Nigeria
2Department of Human Physiology, Faculty of Medicine, Nnamdi Azikiwe University, Awka, Nigeria

*Adres do korespondencji: Seriki A. Samuel, Department of Human Physiology, College of Medicine, Bingham University, Karu, Nigeria, Tel: +2348036041121; Email: [email protected]

Daty: Zgłoszono: 05 lipca 2018 r.; Zatwierdzono: 16 lipca 2018; Opublikowano: 17 lipca 2018

Jak cytować ten artykuł: Samuel SA, Francis AO, Anthony OO. Role of the Kidneys in the Regulation of Intra- and Extra-Renal Blood Pressure. Ann Clin Hypertens. 2018; 2: 048-058. DOI: 10.29328/journal.ach.1001011

Copyright: © 2018 Samuel SA, et al. This is an open access article distributed under the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Keywords: Hypertension; Renin Angiotensin System; Natriuresis; Sodium balance homeostasis

To, że nerki odgrywają rolę w nadciśnieniu tętniczym jest wiedzą, która sięga prawie 200 lat wstecz, gdy pewien badacz postulował, że nieprawidłowości w produkcji moczu przez nerki zmieniają krew w taki sposób, że ma ona tendencję do zwiększania oporu naczyniowego, co prowadzi do wysokiego ciśnienia krwi i zwiększonej masy serca. Wiele lat później, Harry Goldblatt również wywołał złośliwe nadciśnienie u psów poprzez zablokowanie jednej z tętnic nerkowych. Arthur Guyton i współpracownicy również wysunęli hipotezę sugerującą, że nerka reguluje poziom ciśnienia krwi poprzez regulację objętości płynu pozakomórkowego w 1970 roku. Twierdzili oni, że równowaga jest normalnie osiągana przez dopasowanie wydalania soli i wody z moczem do spożycia, utrzymując w ten sposób stałą objętość płynu pozakomórkowego i ciśnienie krwi. Wyjaśnili, że kiedy ciśnienie krwi wzrasta z jakiegokolwiek powodu, ciśnienie perfuzyjne nerek również wzrasta, zwiększając w ten sposób wydalanie sodu i wody, co Guyton określił jako pressure-natriuresis.

Based on the capacity for the kidney to excrete sodium, this blood pressure-altering mechanism should have sufficient advantage to limit intravascular volume and consequently lower blood pressure in response to a range of stimuli from elevated heart rate to increase peripheral vascular resistance . Co więcej, permisywna modyfikacja odpowiedzi ciśnienie-natriuresis była przewidywalnie wymagana do utrwalenia przewlekłego wzrostu ciśnienia wewnątrztętniczego, przy czym punkt równowagi dla wydalania soli i wody jest przesunięty na wyższy poziom ciśnienia tętniczego krwi. Również szereg badań nad krzyżowym przeszczepem nerek potwierdziło kluczową rolę wewnętrznych funkcji nerek w patogenezie nadciśnienia tętniczego. Genetycznie zgodne szczepy dawcy i biorcy zostały użyte w celu obejścia odrzucenia, z usuniętymi obiema rodzimymi nerkami, tak aby pełny zakres funkcji wydalniczych był zapewniony przez nerkę przeszczepioną .

Podobnie, badania na szczurach z nadciśnieniem samoistnym i szczurach z nadciśnieniem w Mediolanie odtworzyły te odkrycia. Ta sama zasada wydaje się również obowiązywać u ludzi, gdzie oporne nadciśnienie może być złagodzone po udanym przeszczepie nerki. Łącznie, badania te wskazują na fakt, że defekt w wydalaniu sodu przez nerki powoduje podatność na podwyższone ciśnienie krwi.

Ciśnienie krwi i nadciśnienie

Nadciśnienie jest jedną z najczęstszych chorób przewlekłych człowieka, dotykającą ponad miliard ludzi na całym świecie. Chociaż podwyższone ciśnienie krwi zazwyczaj nie powoduje jawnych objawów, konsekwencje przewlekłego nadciśnienia, w tym przerost serca, niewydolność serca, udar mózgu i choroby nerek, są odpowiedzialne za znaczną zachorowalność i śmiertelność. Leczenie, które skutecznie obniża ciśnienie krwi może zapobiec tym powikłaniom. Jednak w ostatnich czasach ciśnienie tętnicze zostało obniżone do poziomu docelowego u mniej niż 50% pacjentów leczonych z powodu nadciśnienia tętniczego, a wskaźnik ten wynosił poniżej 40% u osób, u których występowała również przewlekła choroba nerek (CKD).

Przyczyny tych złych wyników obejmują problemy związane z procesami opieki zdrowotnej, przestrzeganiem zaleceń i edukacją pacjentów. Co więcej, dokładna przyczyna nadciśnienia nie jest oczywista u większości pacjentów z nadciśnieniem. Ograniczenia w zrozumieniu patogenezy nadciśnienia u poszczególnych pacjentów stanowią przeszkodę w stosowaniu zindywidualizowanych metod zapobiegania i leczenia oraz w określaniu nowych, specyficznych terapii.

Nerki i ich wpływ na ciśnienie tętnicze

Nerki odgrywają centralną rolę w regulacji ciśnienia tętniczego. Wiele dowodów doświadczalnych i fizjologicznych wskazuje na to, że nerkowa kontrola objętości pozakomórkowej i ciśnienia perfuzyjnego w nerkach jest ściśle związana z utrzymaniem krążenia tętniczego i ciśnienia krwi. Ciśnienie perfuzyjne tętnic nerkowych bezpośrednio reguluje wydalanie sodu, proces znany jako natriureza ciśnieniowa, oraz wpływa na aktywność różnych układów wazoaktywnych, takich jak układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAS). Obok morfologii naczyń, lepkość krwi jest jednym z kluczowych czynników wpływających na opór naczyniowy, a tym samym na ciśnienie krwi. Kluczowym modulatorem lepkości krwi jest układ renina-angiotensyna (RAS) lub układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS), system hormonalny, który reguluje ciśnienie krwi i równowagę wodną.

Ciśnienie krwi w organizmie zależy od:

– Siły, z jaką serce wypompowuje krew z komór serca – a to zależy od tego, jak bardzo mięsień sercowy zostaje rozciągnięty przez napływającą do komór krew.

– Stopnia zwężenia tętnic i tętniczek – zwiększa opór dla przepływu krwi, co wymaga wyższego ciśnienia krwi.

– Objętość krwi krążącej w organizmie; jeśli objętość jest duża, komory są bardziej wypełnione, a mięsień sercowy bardziej rozciągnięty.

Nerki wpływają na ciśnienie krwi poprzez:

-Powodowanie zwężenia tętnic i żył

-Zwiększanie objętości krwi krążącej

Wyspecjalizowane komórki zwane plamką gęstą (macula densa) znajdują się w części kanalika dystalnego, w pobliżu i w ścianie tętniczki dośrodkowej. Komórki te wyczuwają zawartość Na w przesączu, podczas gdy komórki tętnicze (komórki kłębuszka nerkowego) wyczuwają ciśnienie krwi. Kiedy ciśnienie krwi spada, spada również ilość filtrowanego Na. Komórki tętnicze wyczuwają spadek ciśnienia krwi, a informacja o spadku stężenia Na jest im przekazywana przez komórki plamki żółtej (macula densa). Komórki kłębuszków nerkowych uwalniają wtedy enzym zwany reniną.

Renina przekształca angiotensynogen (peptyd, czyli pochodną aminokwasu) w angiotensynę-1. Angiotensyna-1 jest następnie przekształcana w angiotensynę-2 przez enzym konwertujący angiotensynę (ACE), znajdujący się w płucach. Angiotensyna-2 powoduje skurcz naczyń krwionośnych – zwiększone zwężenie naczyń krwionośnych podnosi ciśnienie krwi. Kiedy objętość krwi jest niska, komórki tętnicze w nerkach wydzielają reninę bezpośrednio do krążenia. Następnie renina osoczowa przeprowadza konwersję angiotensynogenu uwalnianego przez wątrobę do angiotensyny-1. Angiotensyna-1 jest następnie przekształcana w angiotensynę-2 przez enzym konwertujący angiotensynę znajdujący się w płucach. Angiotensyna-2m silny wazoaktywny peptyd powoduje zwężenie naczyń krwionośnych, co prowadzi do wzrostu ciśnienia krwi. Angiotensyna-2 stymuluje również wydzielanie hormonu aldosteronu z kory nadnerczy .

Aldosteron powoduje, że kanaliki nerkowe zwiększają wchłanianie zwrotne sodu i wody do krwi. To zwiększa objętość płynu w organizmie, co również zwiększa ciśnienie krwi. Jeśli układ renina-angiotensyna-aldosteron jest zbyt aktywny, ciśnienie krwi będzie zbyt wysokie. Wiele leków przerywa różne etapy tego systemu, aby obniżyć ciśnienie krwi. Leki te są jednym z głównych sposobów kontroli wysokiego ciśnienia krwi (nadciśnienia), niewydolności serca, niewydolności nerek oraz szkodliwych skutków cukrzycy. Uważa się, że angiotensyna-1 może mieć pewną niewielką aktywność, ale angiotensyna-2 jest głównym produktem bioaktywnym. Angiotensyna-2 wywiera różnorodny wpływ na organizm: w całym organizmie jest silnym środkiem zwężającym naczynia tętnicze.

Jak nerki zwiększają objętość krwi krążącej

Angiotensyna-2 stymuluje również gruczoł nadnerczy do wydzielania hormonu zwanego aldosteronem. Aldosteron stymuluje większą reabsorpcję Na w kanaliku dystalnym, a woda jest reabsorbowana razem z Na. Zwiększone wchłanianie zwrotne Na i wody z kanalika dystalnego zmniejsza wydalanie moczu i zwiększa objętość krwi krążącej. Zwiększona objętość krwi pomaga rozciągnąć mięsień sercowy i powoduje, że wytwarza on większe ciśnienie przy każdym uderzeniu, zwiększając w ten sposób ciśnienie krwi. Objętość krwi krążącej jest wprost proporcjonalna do rozciągnięcia mięśnia sercowego.

Działania podejmowane przez nerki w celu regulacji ciśnienia krwi są szczególnie ważne podczas urazów, kiedy są one niezbędne do utrzymania ciśnienia krwi i zachowania utraty płynów. Organizm magazynuje wapń w kościach, ale również utrzymuje stały poziom wapnia we krwi. Jeśli poziom wapnia we krwi spada, wtedy gruczoły przytarczyczne w szyi uwalniają hormon zwany hormonem przytarczyc. Hormon przytarczyc zwiększa wchłanianie zwrotne wapnia z kanalika dystalnego nefronu, aby przywrócić poziom wapnia we krwi. Hormon przytarczyc oprócz stymulowania uwalniania wapnia z kości powoduje również wchłanianie wapnia z jelit.

Witamina D jest również wymagana przez organizm do stymulowania wchłaniania wapnia z nerek i jelit. Witamina D znajduje się w produktach mlecznych. Prekursor witaminy D (cholekalcyferol) jest wytwarzany w skórze i przetwarzany w wątrobie. Ostatni etap przekształcania nieaktywnej formy cholekalcyferolu w aktywną witaminę D zachodzi w kanaliku proksymalnym nefronu. Po aktywacji, witamina D stymuluje wchłanianie wapnia z kanalika proksymalnego i z jelita, zwiększając w ten sposób poziom wapnia we krwi.

Kamienie nerkowe to nieprawidłowości spowodowane zazwyczaj problemami w zdolności nerek do radzenia sobie z wapniem. Ponadto rola nerek w utrzymaniu poziomu wapnia we krwi jest istotna w chorobie kości – osteoporozie, która dotyka wielu starszych ludzi, zwłaszcza kobiet.

Nerki funkcjonują w organizmie, aby:

-Kontrolować skład krwi i eliminować odpady poprzez filtrację/reabsorpcję/sekrecję

-Wpływać na ciśnienie krwi poprzez wydzielanie reniny

-Pomagać w regulacji wapnia w organizmie poprzez aktywację witaminy D

Jeśli z jakiegokolwiek powodu nerki nie funkcjonują, wówczas metody dializy nerkowej (metody sztucznej filtracji) stają się jedyną alternatywą, aby pomóc pacjentowi przeżyć poprzez oczyszczenie krwi. Jest to szczególnie konieczne, gdy obie nerki zawodzą.

Mechanizmy regulacji ciśnienia krwi przez nerki

1.Wewnątrznerkowe działanie układu renina-angiotensyna w regulacji ciśnienia krwi

Układ renina-angiotensyna (RAS) jest silnym modulatorem ciśnienia krwi, a dysregulacja RAS powoduje nadciśnienie tętnicze. Farmakologiczna blokada RAS za pomocą inhibitorów reniny, inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) lub blokerów receptora angiotensyny skutecznie obniża ciśnienie krwi u znacznej części pacjentów z nadciśnieniem, odzwierciedlając ważną rolę aktywacji RAS jako przyczyny nadciśnienia u ludzi. Podczas gdy u gryzoni, delecja genów RAS obniża ciśnienie krwi, nadekspresja powoduje nadciśnienie .

While Komórki kanalików dystalnych (macula densa) wyczuwają Na w przesączu, a komórki tętnicze (juxtaglomerular cells) wyczuwają ciśnienie krwi. Badania wykazały, że przewlekła infuzja małych dawek angiotensyny II bezpośrednio do nerek powodowała nadciśnienie z upośledzoną natriurezą z powodu przesunięcia relacji ciśnienie-natriureza. Uważa się również, że istnienie lokalnej i niezależnej kontroli aktywności RAS w obrębie nerek wpływa na wydalanie sodu i regulację ciśnienia tętniczego. W tej hipotezie zwiększone stężenie krążącej angiotensyny II wiąże się z akumulacją peptydów angiotensyny w nerce, zwiększoną ekspresją angiotensynogenu, głównego substratu RAS, w nabłonku kanalików proksymalnych oraz zwiększonym wydalaniem angiotensynogenu i peptydów angiotensyny z moczem. W tej ścieżce sprzężenia zwrotnego, angiotensyna II działająca przez receptory angiotensyny typu 1 (AT1) w nerce wywołuje lokalną aktywację RAS wewnątrz nerki i zwiększa wytwarzanie angiotensyny II w świetle kanalików nerkowych, powodując autokrynną i parakrynną stymulację transporterów nabłonkowych.

Ostatnie badania wspierające tę ideę zweryfikowały krytyczny wymóg ACE w obrębie nerek do pełnej manifestacji stymulacji ekspresji transporterów sodu, nerkowej reabsorpcji sodu i nadciśnienia w warunkach aktywacji RAS (Ryc. 1,2).

2.Nowe mechanizmy kontrolne i miejsca działania aldosteronu w nadciśnieniu

ReceptoryAT1 w zonie kłębuszkowej nadnerczy stymulują uwalnianie aldosteronu, czyniąc aldosteron efektorem następczym RAS. Aktywacja receptora mineralokortykoidowego (MR) w segmentach nefronu wrażliwych na aldosteron stymuluje gromadzenie i translokację podjednostek ENaC. Mutacje w podjednostkach ENaC, które upośledzają ich degradację, prowadzą do zwiększenia gęstości błony i prawdopodobieństwa otwarcia kanałów, co skutkuje zespołem Liddle’a, charakteryzującym się ciężkim, wczesnym nadciśnieniem przypominającym hiper-aldosteronizm, ale z niskim poziomem aldosteronu. Podobnie, mutacje aktywujące w genie kodującym MR również powodują nadciśnienie, które nasila się pod wpływem zmian hormonów steroidowych w czasie ciąży. Zespoły te mogą podkreślać zdolność dysregulacji szlaku sygnałowego MR/ENaC w nerce do promowania nadciśnienia.

Aldosteron, oprócz stymulacji reabsorpcji sodu, promuje wydzielanie potasu do moczu. Shibata i wsp. wykazali w swoich badaniach, że regulowana fosforylacja MR moduluje odpowiedzi aldosteronu w nerkach. Wykazali, że fosforylacja S843 na MR uniemożliwia wiązanie ligandu. Ta forma MR jest obecna tylko w komórkach interkalacyjnych kanalika zbiorczego nerki, gdzie jej fosforylacja jest różnie regulowana przez zmniejszenie objętości i hiperkaliemię. Na przykład, przy zmniejszeniu objętości, MR w komórkach śródskalowych ulega fosforylacji, co prowadzi do nasilenia reabsorpcji chlorków i sodu, umożliwiając odrębną odpowiedź na zmniejszenie objętości. Chociaż MR jest klasycznie aktywowany przez aldosteron, ostatnie badania sugerują, że mała GTPaza Rac1 może promować nadciśnienie poprzez ścieżkę zależną od MR, nawet w warunkach stłumionego poziomu aldosteronu (Rycina 3).

3.The WNKs: Wiarygodne dowody wskazujące na dominującą rolę nerek w regulacji ciśnienia krwi określiły genetyczne podłoże praktycznie wszystkich znanych zaburzeń mendlowskich związanych z nieprawidłowym fenotypem ciśnienia krwi u ludzi. W każdym przypadku, mutacje te wpływają na reabsorpcję sodu i płynów wzdłuż nefronu. Jednym z tych zaburzeń jest pseudohipoaldosteronizm typu II (PHAII), zespół mendlowski charakteryzujący się niezwykłym połączeniem nadciśnienia i hiperkaliemii, którego przyczyną są mutacje w genach kodujących kinazę WNK1 (bez lizyny) i WNK4 . Odkrycie to zapoczątkowało intensywne badania tych unikalnych kinaz, identyfikując rolę WNK1 i WNK4 w regulacji przepływu sodu i potasu w dystalnym nefronie. Działania te są głównie pośredniczone poprzez kontrolę względnych poziomów i aktywności wrażliwego na tiazydy kotransportera chlorkowo-sodowego (Na) (NCC) i/lub kanału potasowego (K) w rdzeniu zewnętrznym nerki (ROMK). NCC stanowi główny szlak reabsorpcji sodu w dystalnym nefronie i jest celem diuretyków tiazydowych, które są skutecznymi i szeroko stosowanymi środkami przeciwnadciśnieniowymi. Tiazydy są podstawą leczenia PHAII, co jest zgodne z ustaleniami, że nadaktywność NCC jest kluczową cechą tego zaburzenia. Warto zauważyć, że podczas gdy działania WNK4 w celu tłumienia aktywności ROMK były spójne w tych badaniach, obserwowano zmienne efekty WNK4 na aktywność NCC, być może związane z względnymi poziomami WNK4 w systemach eksperymentalnych. W tym względzie, mutacje powodujące akumulację endogennego WNK4 zwiększają aktywność NCC prawdopodobnie poprzez fosforylację kinazy białkowej bogatej w prolinę-alaninę związanej ze STE20/SPS-1 (SPAK), podczas gdy celowa nadekspresja WNK4 wydaje się kierować NCC do degradacji lizosomalnej (Figura 4).

Kinazy z rodziny WNK kontrolują aktywność kotransportera chlorkowo-sodowego (NCC) i nerkowego kanału potasowego zewnętrznego rdzenia (ROMK) w komórkach kanalika dystalnego (DCT) w nerce. WNK1 fosforyluje i stymuluje kinazę białkową SPS1 związaną z proliną/alaniną (SPAK) oraz kinazę białkową 1 reagującą na stres oksydacyjny (OSR1), co z kolei promuje transport sodu zależny od NCC. WNK1 może również hamować ROMK. WNK4 hamuje ROMK, ale opisywano zarówno stymulujące, jak i hamujące działanie na NCC, w zależności od zastosowanego systemu eksperymentalnego. Poziomy WNK4 są regulowane przez aktywność ligazy ubikwitynowej cullin 3-KLHL3, która również może modulować WNK1.

4.Jak regulowany jest przepływ sodu i potasu w dystalnym nefronie.

Zwiększona aktywność NCC poprzez modulację WNKs wydaje się być ostatnią wspólną ścieżką dla rozwoju nadciśnienia w wielu scenariuszach. Na przykład, stymulacja β-adrenergiczna zwiększa ciśnienie krwi poprzez supresję WNK4 i, z kolei, zwiększenie aktywności NCC. Ponadto, inhibitory kalcyneuryny, powszechnie stosowane w leczeniu chorób autoimmunologicznych i zapobieganiu odrzucania przeszczepów, często powodują nadciśnienie. Ostatnie badania Ellisona i wsp. wskazują, że mechanizm nadciśnienia związany ze stosowaniem inhibitorów kalcyneuryny obejmuje stymulację NCC poprzez upregulacji WNK3 .

Podczas gdy trwające określanie funkcji WNK dostarczyło znaczącego wglądu w fizjologię nerek, tylko niewielka podgrupa pacjentów z PHAII ma mutacje w genach WNK. Wykorzystując sekwencjonowanie egzomu, grupa Liftona odkryła mutacje w genach kelch-like 3 (KLHL3) i cullin 3 (CUL3) u pacjentów z PHAII. Co więcej, mutacje w tych dwóch genach odpowiadały za chorobę u około 80% osób dotkniętych PHAII. KLHL3 jest jednym z rodziny ponad 50 białek kelch o szerokim spektrum działania, zawierających kompleks BTB (ang. broad-complex, tramtrack, bric-a-brac complex-containing), charakteryzujących się sześciopłatkowymi domenami β-propeller do wiązania specyficznych białek docelowych. CUL3 stanowi rusztowanie dla kompleksu, który obejmuje białka z domenami BTB, takie jak KLHL3 i białko z domeną RING, które służy jako ligazy ubikwitynowe E3, kierując specyficzne substraty białkowe do ubikwitynacji (rysunek 5).

5.Homeostaza soli

Wrażliwość na sól, zdefiniowana jako przesadna zmiana ciśnienia krwi w odpowiedzi na skrajne spożycie soli w diecie, jest stosunkowo powszechna i wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju nadciśnienia tętniczego. Klasyczne modele Guytonian sugerują, że wada w wydalaniu sodu przez nerki jest podstawą wrażliwości na sól, z upośledzoną eliminacją sodu podczas karmienia wysokosolnego prowadzącą bezpośrednio do zwiększenia objętości płynu pozakomórkowego, co sprzyja wzrostowi ciśnienia krwi. Model ten zakłada, że dwa główne składniki objętości pozakomórkowej w przestrzeni wewnątrznaczyniowej i śródmiąższowej są w równowadze. Jako takie, akumulacji sodu towarzyszyłaby proporcjonalna retencja wody w celu utrzymania izoosmolalności i w ten sposób proporcjonalnie rozszerzyłaby objętość wewnątrznaczyniową.

Jednakże badania Titze i wsp. ostatnio wskazały, że postępowanie z sodem jest bardziej złożone niż ten klasyczny model dwukompartmentowy; śródmiąższ skóry może działać jako rezerwuar sodu, buforując wpływ akumulacji sodu na objętość wewnątrznaczyniową i ciśnienie krwi. Podczas żywienia wysokosolnego, sód gromadzi się w podskórnym międzywęźle w stężeniach hipertonicznych w kompleksach z proteoglikanami. Makrofagi infiltrujące przestrzeń śródmiąższową wyczuwają hipertoniczność spowodowaną tym nagromadzeniem sodu w nadmiarze wody, wyzwalając ekspresję TonEBP, czynnika transkrypcyjnego regulującego ekspresję genów osmo-ochronnych. Jednym z genów indukowanych w dół TonEBP jest czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego-C (VEGF-C), silny induktor angiogenezy limfy.

W odpowiedzi na karmienie wysoką solą, grupa Titze’a znalazła solidną hiperplazję naczyń limfatycznych w międzywęźlach skóry właściwej. Pozbawienie makrofagów, specyficzne dla komórki usunięcie TonEBP z makrofagów lub specyficzna blokada VEGF-C zapobiegła hiperplazji naczyń limfatycznych i zwiększyła poziom nadciśnienia zależnego od sodu, wykazując, że ta ścieżka ma kluczową rolę w pozanadnerczowej kontroli objętości sodu i płynu. Podwyższony poziom VEGF-C w osoczu pacjentów z opornym na leczenie nadciśnieniem tętniczym wskazuje, że system ten może być zaburzony w tym schorzeniu u ludzi. Jednakże, modele przedkliniczne przewidują, że obniżony poziom VEGF-C promowałby nadciśnienie. Niemniej jednak, przewlekłe nadciśnienie u ludzi jest złożonym zaburzeniem; możliwe jest, że obserwowane podwyższenie poziomu VEGF-C może odzwierciedlać oporność tkanek na VEGF-C lub nawet odpowiedź kompensacyjną.

Nadciśnieniowe uszkodzenie nerek i postęp przewlekłej choroby nerek

Nerki pozostają głównym miejscem uszkodzenia narządów docelowych nadciśnienia, które jest drugie po nefropatii cukrzycowej jako główna przyczyna schyłkowej niewydolności nerek (ESRD). Ponadto wykazano, że obecność przewlekłej choroby nerek (CKD), w tym spowodowanej nadciśnieniem tętniczym, jest silnym, niezależnym czynnikiem ryzyka niekorzystnych następstw sercowo-naczyniowych. Niemniej jednak, główne aspekty klinicznej nadciśnieniowej choroby nerek pozostają słabo poznane, takie jak wyraźne różnice w indywidualnej podatności na nadciśnieniowe uszkodzenie nerek i pozornie zmienna skuteczność reno-protekcyjna klas przeciwnadciśnieniowych .

Badania wykazały, że zmienne w czasie SBP było związane z incydentem CKD, ze stałym wzrostem ryzyka incydentu CKD powyżej SBP 120 mmHg. Ważony w czasie SBP wiązał się z szybszym spadkiem funkcji nerek. Cukrzyca była najsilniejszym predyktorem wystąpienia CKD, a szybszy spadek funkcji nerek i gorsza kontrola glikemii wiązały się z większym ryzykiem, potwierdzając tym samym rolę ciśnienia tętniczego i innych tradycyjnych czynników ryzyka, takich jak cukrzyca, w inicjacji i progresji spadku funkcji nerek u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym z prawidłową funkcją nerek na linii podstawowej.

Przetwarzanie sodu przez nerki jest głównym czynnikiem determinującym poziom wewnątrz- i zewnątrznerkowego ciśnienia krwi, a jego złożona kontrola fizjologiczna jest sprawowana przez hormony, mediatory zapalne i współczulny układ nerwowy. Oczywiste jest, że podstawowym mechanizmem skuteczności diuretyków i dietetycznego ograniczenia sodu w nadciśnieniu tętniczym jest korzystny wpływ na gospodarkę i homeostazę sodową. Inne leki przeciwnadciśnieniowe, takie jak inhibitory RAS, leki rozszerzające naczynia krwionośne i β-adrenolityki, działają w podobnym mechanizmie poprzez ułatwianie relaksacji ciśnieniowo-nadciśnieniowej. Ostatnie badania sugerują również, że szlaki sygnalizacyjne WNK, rozpuszczalne mediatory zapalne oraz szlaki regulujące pozanadnerczową dystrybucję sodu mogą być również użytecznymi celami w zwiększaniu eliminacji sodu i obniżaniu ciśnienia krwi w nadciśnieniu.

Układ renina-angiotensyna (RAS) jest silnym modulatorem ciśnienia krwi, a dysregulacja RAS powoduje nadciśnienie. Farmakologiczna blokada RAS za pomocą inhibitorów reniny, inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) lub blokerów receptora angiotensyny skutecznie obniża ciśnienie krwi u znacznej części pacjentów z nadciśnieniem, odzwierciedlając ważną rolę aktywacji RAS jako przyczyny nadciśnienia u ludzi. Podobnie, w modelach gryzoni, delecja genów RAS obniża ciśnienie krwi, podczas gdy nadekspresja powoduje nadciśnienie.

Istnieje istotny związek pomiędzy nerkami a kontrolą ciśnienia krwi. Upośledzona zdolność nerek do wydalania sodu w odpowiedzi na podwyższone ciśnienie krwi jest głównym czynnikiem przyczyniającym się do nadciśnienia, niezależnie od przyczyny inicjującej. W związku z tym, nowe szlaki kontrolujące kluczowe transportery sodu w nabłonku nerek mają krytyczny wpływ na patogenezę nadciśnienia, wspierając model, w którym upośledzone wydalanie sodu przez nerki jest ostateczną wspólną ścieżką, przez którą reakcje naczyniowe, nerwowe i zapalne podnoszą ciśnienie krwi. Związek pomiędzy spożyciem sodu a zmianami objętości płynów ustrojowych ujawnia ten mechanizm.

Recomendacje

Pogłębione zrozumienie roli nerek jako przyczyny i celu nadciśnienia tętniczego w celu zwiększenia wiedzy na temat kluczowych aspektów patofizjologii może pomóc w identyfikacji nowych strategii regulacji zarówno wewnątrz-, jak i zewnątrznerkowego ciśnienia krwi, aby pomóc w zapobieganiu i leczeniu nadciśnienia tętniczego.