Bookshelf

Basic Science

Ketony są najczęściej wykrywane, gdy przyspieszona hydroliza triglicerydów w tkance tłuszczowej i zwiększona przepuszczalność kwasów tłuszczowych w wątrobie przez wewnętrzną błonę mitochondrialną (wytwarzane przez spadek krążącej insuliny i zwiększoną glukagon) powodują zwiększony rozpad glikogenu, glukoneogenezę, lipolizę, utlenianie kwasów tłuszczowych i ketogenezę. U osób zdrowych stężenie ketonów w osoczu jest samoograniczające się, ponieważ przy stężeniach 2 do 4 mM i większych stymulowane jest uwalnianie insuliny, co zapobiega kwasicy ketonowej poprzez insulinowe ograniczenie lipolizy i dostępności wolnych kwasów tłuszczowych do utleniania wątrobowego. U insulinozależnego diabetyka stężenie wolnych kwasów tłuszczowych zwiększa się w sposób niekontrolowany aż do wystąpienia kwasicy ketonowej. Poza postem, długotrwałym głodzeniem i niekontrolowaną cukrzycą, ketonurię można zaobserwować w innych stanach fizjologicznych. Ostry alkoholizm oraz ciężki i długotrwały wysiłek fizyczny mogą powodować wystąpienie ketonurii. Ciała ketonowe mogą być również wykrywane w moczu podczas trzeciego trymestru ciąży, porodu i połogu, w okresie bezpośrednio po porodzie, a także sporadycznie podczas laktacji. Ketogeneza może być również nasilona u noworodków, co prowadzi do znacznej ketonurii. Wszystkie te stany kliniczne charakteryzują się przejściowym zmniejszeniem dostępności glukozy, zwiększonym jej wykorzystaniem i podwyższonym poziomem hormonów regulujących lub związanych ze stresem, takich jak kortyzol i adrenalina.

Aby zmniejszyć utratę z moczem tych ważnych paliw metabolicznych, które dostarczają znacznej ilości zapotrzebowania kalorycznego podczas postu, nerki są zdolne do reabsorpcji części zwiększonego filtrowanego ładunku ketokwasów. Stwierdzono liniową korelację pomiędzy wydalaniem acetooctanu z moczem a jego stężeniem w osoczu, po przekroczeniu progu nerkowego. Większość doniesień opisuje podobną liniową zależność dla wydalania hydroksymaślanu wraz ze wzrostem filtrowanego ładunku. Przy podwyższonym poziomie ciał ketonowych w osoczu, średnie frakcyjne wydalanie wynosi 0,15 do 0,19 odpowiednio dla acetooctanu i hydroksymaślanu. Tak więc ciała ketonowe wydają się być całkowicie reabsorbowane przez kanaliki nerkowe przy niskich stężeniach w osoczu, ale gdy stężenie w osoczu wzrasta, a filtrowany ładunek ciał ketonowych wzrasta, pojawia się znaczna ketonuria. Szybkość reabsorpcji netto pozostaje wprost proporcjonalna do przefiltrowanego ładunku ciał ketonowych, tak że pomimo dużego wzrostu stężenia w osoczu, szybkość wydalania około 20% przefiltrowanego ładunku pozostaje niezmieniona. Najnowsze dowody potwierdzają wniosek, że nie istnieje kanalikowe maksimum dla ciał ketonowych lub że przekracza ono wysokie przefiltrowane ładunki obserwowane podczas badań na głodzie. Ponieważ tempo wydalania jest względnie niezmienione, tempo reabsorpcji musi zatem wzrosnąć. Mechanizmy, które zwiększają szybkość reabsorpcji są nieznane, ale wykazano, że szybkość reabsorpcji nie jest zmieniana przez zmniejszenie objętości pozanaczyniowej i równowagę sodową, które towarzyszą głodzeniu i zdekompensowanej cukrzycy.

Badania na szczurach wykazały początkowy spadek frakcyjnej reabsorpcji stężenia hydroksymaślanu, ale nie było dalszego spadku, gdy stężenie hydroksymaślanu zostało podniesione do wyższych poziomów. Dane te mogą sugerować zarówno nasycalne, jak i nienasycone systemy transportu nerkowego dla hydroksymaślanu. Maksymalna szybkość transportu składnika nasyconego jest osiągana przy stężeniu tętniczym około 1,7 mM. Chociaż nerkowa utylizacja hydroksymaślanu wzrasta wraz ze wzrostem tętniczego poziomu tego ketokwasu, nie wpływa to na szybkość reabsorpcji netto. Szybkość reabsorpcji hydroksymaślanu zawsze przewyższa utylizację. Podobnie jak u ludzi, szybkość wydalania acetoacetatu u szczura jest wprost proporcjonalna do szybkości jego filtracji. Nie zaobserwowano maksymalnego tempa, co wskazuje, że w nerkach występuje również nienaturalny mechanizm reabsorpcji acetoacetatu. Reabsorpcja octanu jest zmniejszona przez rosnące poziomy hydroksymaślanu, wskazując na wspólny, konkurencyjny mechanizm transportu kanalikowego. Acetoacetat nie był uwalniany przez nerki do krwi wraz ze wzrostem wykorzystania hydroksymaślanu, ale występowało równoczesne wykorzystanie netto acetoacetatu przez nerki. Miało to tendencję do zwiększania się wraz ze wzrostem stężenia acetooctanu w tętnicach. Istniały dowody na to, że przy niższych poziomach reabsorpcji acetoacetatu wyższe wskaźniki wykorzystania były podtrzymywane przez komórkowy pobór z krwi okołopęcherzykowej. Wreszcie, pęcherzyki błonowe wyizolowane z granicy szczoteczkowej nerki szczura zawierają system nośnikowy zależny od gradientu sodu, który transportuje ciała ketonowe do przestrzeni osmotycznie reaktywnej. Nośnik ten wykazuje wzajemną inhibicję pomiędzy acetooctanem i hydroksymaślanem, przyspieszoną dyfuzję wymienną, nasycenie i inhibicję kompetycyjną oraz brak wrażliwości na ouabainę.

Renalna utylizacja obu ketokwasów stanowi około 50% obrotu wlewanych ciał ketonowych. Tak więc metabolizm oksydacyjny stanowi główną część mierzonego klirensu nerkowego ciał ketonowych z krwi. Przy długotrwałym głodzeniu obliczono, że nerkowa reabsorpcja ciał ketonowych oszczędza około 225 K cal/dzień, które w przeciwnym razie zostałyby utracone z moczem. Do 60% jest zużywane przez nerki, a reszta jest uwalniana do wykorzystania przez centralny układ nerwowy podczas deprywacji glukozy. Zdolność nerek do reabsorpcji ciał ketonowych pozwala również na zachowanie sodu, potasu i jonu amonowego, ponieważ przy utracie tych anionów wymagana jest elektroneutralność moczu do równomiernego wydalania kationów. Podczas pierwszych kilku dni postu lub w przebiegu cukrzycowej kwasicy ketonowej, sód i potas są tracone wraz z wydalaniem ciał ketonowych. Jeśli głodówka trwa nadal, kationem obligatoryjnym towarzyszącym ciałom ketonowym staje się jon amonowy. Reabsorpcja ciał ketonowych oszczędza więc nie tylko kalorie, ale również azot amonowy, zachowując co najmniej 7g azotu dziennie.