Bookshelf
Interpatient Pharmacokinetic Variability
Przy opisywaniu farmakokinetyki leku ważne jest uwzględnienie zakresu zmienności między pacjentami, często przedstawianej jako współczynnik zmienności (stosunek odchylenia standardowego do średniej). U pacjentów z nowotworami mogą występować znaczne zaburzenia czynności wątroby lub nerek, a także inne nieprawidłowości prowadzące do zmian parametrów farmakokinetycznych (Tabela 46-3). Identyfikacja różnic genetycznych w metabolizmie leków może być szczególnie owocna w zrozumieniu zmienności farmakokinetycznej.124 Wykazano, że taka zmienność farmakogenetyczna jest istotna w wyjaśnianiu zmienności obserwowanej po podaniu 6-merkaptopuryny,125,126 5-FU, amonafidu,127-129 i irinotecanu.130-133
Tabela 46-3
Potencjalne źródła zmienności farmakokinetycznej u pacjentów z chorobą nowotworową.
Badania międzypacjenckiej zmienności farmakokinetycznej mają potencjalnie duże znaczenie dla optymalizacji terapii przeciwnowotworowej. Zmienność wchłaniania z przewodu pokarmowego na ogół nie jest brana pod uwagę przy stosowaniu doustnie podawanych leków przeciwnowotworowych, mimo że leki takie jak cyklofosfamid, chlorambucil, melphalan i etopozyd są powszechnie podawane doustnie w różnych nowotworach złośliwych.2 Odsetek wchłoniętego leku określa się jako jego biodostępność, czyli stosunek AUC w osoczu po podaniu doustnym do AUC w osoczu po podaniu dożylnym tej samej dawki. Na biodostępność może wpływać metabolizm leku w przewodzie pokarmowym lub wątrobie, jak również wchłanianie. Na przykład izomer (6S) leukoworyny ma ograniczoną dostępność biologiczną głównie z powodu jego szybkiej konwersji do 5-metylotetrahydrofolianu przed dotarciem do krążenia ogólnoustrojowego.134 Natomiast dostępność biologiczna (6R) leukoworyny jest ograniczona głównie przez wchłanianie. Dostępność biologiczna jest często bardzo zmienna i nieprzewidywalna,25,135-138 i może być zwiększona przez jednoczesne podawanie innych chemioterapeutyków, szczególnie tych, które działają toksycznie na błonę śluzową przewodu pokarmowego.120
Zmienność dystrybucji leków można przypisać zmianom wielkości ciała lub stosunkowi tkanki tłuszczowej do masy całkowitej.139 W tym ostatnim przypadku może dochodzić do zmienionej dystrybucji leków lipofilnych, do których należy większość leków przeciwnowotworowych z grupy produktów naturalnych i ich analogów. Najlepiej opisanym przykładem nieprawidłowej dystrybucji leków jest opóźniony klirens metotreksatu spowodowany gromadzeniem się i powolnym uwalnianiem leku z wodobrzusza lub wysięków opłucnowych.140 U otyłych chorych wydłużeniu ulegają końcowe okresy półtrwania eliminacji doksorubicyny, cyklofosfamidu i ifosfamidu.141,142 W przypadku doksorubicyny i cyklofosfamidu wydaje się to wynikać ze zmniejszenia klirensu, natomiast w przypadku ifosfamidu jest to związane ze zwiększoną objętością dystrybucji leku.141
Wielu pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową ma nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby lub znane zmiany masowe w obrębie wątroby, często w połączeniu ze znacznym niedożywieniem. Biorąc pod uwagę, że wiele leków przeciwnowotworowych jest metabolizowanych lub wydalanych przez wątrobę, rozpoznanie zmienionej eliminacji przez wątrobę staje się ważne w optymalizacji dawkowania chemioterapii. Niestety, zmieniona wątrobowa eliminacja lub metabolizm leków nie jest łatwa do przewidzenia. Oczywiście pacjenci z ciężką hiperbilirubinemią spowodowaną wymianą miąższu lub niedrożnością wątroby prawdopodobnie będą mieli zmienioną eliminację.143 Nieczęsto jednak dostrzega się, że wielu pacjentów z prawidłowym stężeniem bilirubiny w surowicy może mieć niski klirens leku, co skutkuje wysokim AUC i związaną z tym toksycznością. Zmniejszenie stężenia albumin w surowicy (u pacjentów z prawidłowym stężeniem bilirubiny w surowicy) wiązało się ze zmniejszeniem eliminacji wątrobowej antypiryny, powszechnie stosowanego leku znacznikowego, oraz winblastyny i trimetreksatu.144-147 Dlatego pacjenci z albuminą w surowicy mniejszą niż 2,5 g/dl mogą być narażeni na zwiększone ryzyko toksyczności i są potencjalnymi kandydatami do zmniejszenia dawki leków wymagających metabolizmu lub wydalania wątrobowego. Obecnie istnieje niewiele ścisłych wytycznych przydatnych do dokładnego dawkowania leków przeciwnowotworowych w warunkach jawnej choroby wątroby.148-150
Z kolei zmiany w czynności nerek na ogół korelują z nerkowym klirensem leków, ponieważ nerkowy klirens leków ma tendencję do korelowania z klirensem kreatyniny. Zostało to dobrze ustalone dla karboplatyny, dla której istnieje ścisła zależność między czynnością nerek a klirensem karboplatyny. Zależność tę można wykorzystać prospektywnie do modyfikacji dawki karboplatyny i uniknięcia nadmiernej toksyczności.151-153 Ponadto w jednym z ostatnich badań sugerowano konieczność zmniejszenia dawki topotecanu u chorych z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.154
Zaburzenia wiązania z białkami są częste, ale rzadko mają wpływ na wyniki kliniczne. Wiele leków przeciwnowotworowych, takich jak alkaloidy Vinca i etopozyd, wiąże się w dużym stopniu z białkami.143,155,156 Zmiany w wiązaniu z białkami mogą wpływać na klirens leku.157 Co najważniejsze, nieprawidłowe wiązanie z białkami należy uwzględnić w interpretacji mierzonego całkowitego stężenia leku w osoczu, ponieważ zmniejszenie wiązania z białkami spowoduje względne zwiększenie ilości farmakologicznie czynnego wolnego leku.143,158