Doxycycline Compared with Benzathine Penicillin for the Treatment of Early Syphilis
Abstract
Tło. Doksycyklina jest preferowanym, zalecanym lekiem drugiego rzutu w leczeniu kiły, chociaż brakuje danych o skuteczności pochodzących z badań kontrolowanych. Porównano odpowiedzi serologiczne u pacjentów z kiłą wczesną leczonych doksycykliną z odpowiedziami u pacjentów leczonych penicyliną benzatynową G (BPG).
Metody. Do badania kwalifikowano wszystkich pacjentów z rozpoznaniem kiły wczesnej uczęszczających do 2 publicznych klinik chorób przenoszonych drogą płciową w Baltimore, Maryland, którzy byli leczeni doksycykliną (100 mg doustnie, dwa razy dziennie przez 14 dni) w okresie od października 1993 do czerwca 2000 roku. Pacjenci leczeni BPG (pojedyncza dawka 2,4 miliona jednostek domięśniowo) zostali wybrani jako grupa kontrolna. Kryteria włączenia obejmowały zarejestrowane przez lekarza klinicystę rozpoznanie kiły pierwotnej, wtórnej lub wczesnej utajonej z reaktywnymi wynikami testów serologicznych w momencie rozpoznania i co najmniej 1 mianem kontrolnego testu serologicznego. Niepowodzenie serologiczne zostało zdefiniowane jako brak 4-krotnego spadku miana szybkiej reaginy osoczowej 270-400 dni po leczeniu lub 4-krotny wzrost miana 30-400 dni po leczeniu.
Wyniki. W okresie objętym badaniem 1558 pacjentów było leczonych z powodu kiły wczesnej, a 87 otrzymało doksycyklinę. Spośród osób leczonych doksycykliną 34 spełniało kryteria włączenia do badania. Siedemdziesięciu trzech pacjentów z losowo wybranej grupy 200 osób dobranych pod względem wieku, leczonych BPG, spełniało kryteria włączenia. Było 4 pacjentów z niepowodzeniem serologicznym w grupie BPG (5,5%; 95% przedział ufności , 1,6%-13,8%) i 0 pacjentów z niepowodzeniem serologicznym w grupie doksycykliny (0%; 95% CI, 0%-10,3%; P = .2). Mediana czasu do udanej odpowiedzi serologicznej dla pacjentów w grupach doksycykliny i BPG wynosiła odpowiednio 106 dni (95% CI, 75-149 dni) i 137 dni (95% CI, 111-172 dni) (P = .6 ).
Wniosek. Doksycyklina wydaje się być skutecznym lekiem w leczeniu kiły wczesnej.
W Stanach Zjednoczonych penicylina benzatynowa G (BPG) jest zalecanym lekiem pierwszego rzutu w leczeniu kiły wczesnej (w stadium pierwotnym, wtórnym i wczesnym utajonym). Doksycyklina, ceftriakson i azytromycyna są zalecane jako leki alternatywne u nieciężarnych pacjentów, którzy nie tolerują leczenia za pomocą BPG. U pacjentów z ciężką alergią na penicyliny stosowanie ceftriaksonu może być niewykonalne. Ostatnio w niektórych rejonach, gdzie stosowano duże dawki azytromycyny, odnotowano zwiększoną liczbę przypadków kiły opornej na azytromycynę. Doksycyklina (100 mg doustnie dwa razy dziennie przez 14 dni) jest zatwierdzona jako alternatywna preferowana terapia, pomimo braku danych dotyczących skuteczności.
Pod koniec lat 50. opublikowano dane dotyczące skutecznego stosowania pochodnych tetracykliny: chlortetracykliny (Aureomycin, Wyeth) i oksytetracykliny (Terramycin, Pfizer) w leczeniu kiły. Tetracykliny były skuteczną alternatywną klasą środków antytreponemalnych. W 1956 roku doniesiono o skutecznym zastosowaniu tetracykliny (2 g doustnie przez 12 dni) u 4 pacjentów z kiłą wczesną. Wprowadzenie doksycykliny, pochodnej tetracykliny o lepszej biodostępności doustnej i mniejszej liczbie działań niepożądanych, spowodowało wzrost zainteresowania jej zastosowaniem w leczeniu kiły. Nie przeprowadzono jednak kontrolowanych badań oceniających skuteczność doksycykliny. W niekontrolowanym badaniu obserwacyjnym z 1979 r. Onoda oceniał wpływ terapeutyczny doksycykliny (100 mg doustnie dwa razy na dobę przez 28 dni, powtarzane 2-4 razy w ciągu roku) na odpowiedzi serologiczne u pacjentów z kiłą. Odsetek odpowiedzi wynosił 100% u pacjentów z kiłą pierwotną (n = 5), 90% u pacjentów z kiłą wtórną i wczesną kiłą utajoną (n = 10) i 68% u pacjentów z późną kiłą utajoną (n = 16). W innym niekontrolowanym badaniu przeprowadzonym przez Harshan i Jayakumar , 40 pacjentów z kiłą wczesną leczono doksycykliną (100 mg doustnie na dobę przez 10-15 dni). Wszyscy 20 pacjenci, którzy ukończyli kurs terapeutyczny, odpowiedzieli na leczenie i u żadnego z nich nie wystąpił nawrót choroby podczas 9-miesięcznego okresu obserwacji. W żadnym z tych badań nie stosowano dawek doksycykliny zalecanych obecnie przez Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Przeprowadziliśmy retrospektywne badanie kliniczno-kontrolne w celu porównania wskaźników odpowiedzi serologicznej u pacjentów z kiłą wczesną leczonych zalecanymi przez CDC dawkami BPG i doksycykliny.
Metody
Sytuacja badania. Przeprowadziliśmy retrospektywne badanie oparte na dokumentacji. Uczestnikami byli dorośli w wieku ⩾ 18 lat z kiłą wczesną (w stadium pierwotnym, wtórnym lub wczesnym utajonym), którzy zostali zdiagnozowani w jednej z 2 publicznych klinik chorób przenoszonych drogą płciową w Baltimore, w stanie Maryland, między październikiem 1993 a czerwcem 2000 roku. Badanie to zostało zatwierdzone przez instytucjonalne komisje rewizyjne instytucji medycznych Johns Hopkins i Departamentu Zdrowia Miasta Baltimore.
Zbieranie danych i definicje. Rozpoznania kiły pierwotnej, wtórnej i wczesnej utajonej były stawiane przez przeszkolonych klinicystów w klinikach chorób przenoszonych drogą płciową na podstawie aktualnych kryteriów CDC. Pacjenci byli badani przesiewowo za pomocą niereponemalnego testu Rapid Plasma Reagin; pacjenci, których próbki miały reakcję serologiczną, byli następnie potwierdzani, aby mieć kiłę za pomocą testu absorpcji fluorescencyjnych przeciwciał troponemalnych. Pacjenci z kiłą pierwotną, u których wyniki testów serologicznych były niereaktywne w czasie leczenia, zostali wykluczeni, ponieważ to badanie koncentrowało się na reakcjach serologicznych.
Informacje dotyczące cech demograficznych, powodu wizyty w klinice, ryzyka behawioralnego pacjenta i partnera seksualnego, stadium kiły i leczenia zostały zebrane przy użyciu standaryzowanego formularza spotkania klinicznego. Lekarze klinicyści wprowadzali dane kliniczne; formularz został zeskanowany do bazy danych kliniki, a następnie powiązany z wynikami laboratoryjnymi uzyskanymi dla próbek pobranych tego dnia. Wszystkie procedury diagnostyczne, przesiewowe i wprowadzania danych były standardową praktyką kliniczną. Wszelkie dane z wizyt kontrolnych w którejkolwiek z klinik chorób przenoszonych drogą płciową były również rejestrowane. Aby uchwycić wszystkie dostępne wyniki badań serologicznych, uzyskaliśmy wyniki badań serologicznych z ogólnostanowego rejestru kiły, który zawierał wyniki z publicznych i prywatnych miejsc testowania w całym stanie Maryland.
Kwalifikowali się wszyscy pacjenci uczęszczający do 2 klinik chorób przenoszonych drogą płciową w Baltimore w latach 1993-2000, u których zdiagnozowano i leczono kiłę wczesną. Terapia składała się z doksycykliny (100 mg doustnie dwa razy dziennie przez 14 dni) lub BPG (pojedyncza, domięśniowa dawka 2,4 mln jednostek). Aby zostać włączonym do badania, konieczne były co najmniej 2 miana serologiczne (miano początkowe w czasie leczenia i co najmniej 1 miano kontrolne 270-400 dni po dacie leczenia). Dwóch do trzech pacjentów leczonych BPG zostało wybranych dla każdego pacjenta leczonego doksycykliną na podstawie roku urodzenia, aby zapewnić odpowiednią kwalifikującą się próbkę pacjentów leczonych BPG.
Powodzenie serologiczne zostało zdefiniowane jako 4-krotny wzrost szybkiego miana reagin w osoczu 30-400 dni po leczeniu lub brak 4-krotnego spadku szybkiego miana reagin w osoczu 270-400 dni po leczeniu bez dowodów na ponowne zakażenie na podstawie zapisów specjalistów ds. interwencji w chorobie. Ponieważ nie było to badanie prospektywne, zastosowaliśmy odcięcie 400 dni, aby uchwycić większość pacjentów powracających do 12-miesięcznych kontrolnych badań serologicznych. Podobnie, chociaż interesowały nas niepowodzenia serologiczne występujące 1 rok po terapii, dopuszczalne były wyniki kontrolnych testów serologicznych uzyskane 270-400 dni po terapii. Zapisy specjalistów interwencji chorobowej zostały przejrzane dla wszystkich pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na terapię, a ci pacjenci z niepowodzeniem leczenia, które zostało uznane za wtórne do reinfekcji, zostali wykluczeni.
Porównaliśmy również czas do odpowiedzi serologicznej między pacjentami otrzymującymi doksycyklinę a pacjentami otrzymującymi BPG. Czas do odpowiedzi serologicznej został zdefiniowany jako najwcześniejsza data po zakończeniu leczenia, kiedy udokumentowano 4-krotny spadek miana szybkiej reaginy w osoczu.
Analiza danych. Zastosowano modele statystyczne time-to-event. Krzywe Kaplana-Meiera zostały skonstruowane, a nieparametryczny test log-rank został użyty do określenia równości funkcji przeżycia. Ponieważ wielkość próby była ograniczona, a liczba pacjentów z niepowodzeniem leczenia była mała, nie stosowano modeli wielozmiennowych. Test χ2 został użyty do porównania niezależnych proporcji. Test K-sample dla równości median został użyty do porównania niezależnych wartości mediany. Wartości P <.05 były uważane za reprezentujące istotność statystyczną. Dane analizowano przy użyciu programu Stata/SE for Windows, wersja 8.2 (Stata).
Wyniki
Rysunek 1 podsumowuje proces selekcji kwalifikujących się pacjentów. W badaniu wzięło udział 87 pacjentów leczonych doksycykliną. Tabela 1 podsumowuje charakterystykę demograficzną i kliniczną grupy leczonej doksycykliną i grupy leczonej BPG. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w charakterystyce demograficznej i klinicznej między tymi dwiema grupami, chociaż widoczna była statystyczna tendencja, że pacjenci leczeni doksycykliną otrzymywali rozpoznanie wczesnej choroby utajonej i mieli w przeszłości wywiad w kierunku kiły. Przedstawiono również charakterystykę osób wykluczonych z badania. Ponieważ z analizy wykluczono 187 seronegatywnych przypadków kiły pierwotnej, u wykluczonych osób prawdopodobieństwo wystąpienia kiły pierwotnej było większe.
Wykres przepływu przedstawiający selekcję pacjentów leczonych penicyliną benzatynową G (BPG) i pacjentów leczonych doksycykliną (DOXY). BID, dwa razy dziennie; d, dzień; EL, wczesna utajona; F/U, kontynuacja; IM, domięśniowa; P, pierwotna; S, wtórna.
Wykres przepływu przedstawiający selekcję pacjentów leczonych penicyliną benzatynową G (BPG) i pacjentów leczonych doksycykliną (DOXY). BID, dwa razy dziennie; d, dzień; EL, early latent; F/U, follow-up; IM, intramuscular; P, primary; S, secondary.
Charakterystyka wyjściowa pacjentów w grupie leczonej doksycykliną (DOXY), pacjentów w grupie leczonej penicyliną benzatynową G (BPG) oraz osób wykluczonych z analizy.
Charakterystyka wyjściowa pacjentów w grupie leczonej doksycykliną (DOXY), pacjentów w grupie leczonej penicyliną benzatynową G (BPG) oraz osób wykluczonych z analizy.
W sumie 6 pacjentów, u których wystąpiło niepowodzenie leczenia. Wszyscy byli w grupie leczonej BPG. Spośród tych 6, dokumentacja dochodzeniowa specjalistów ds. interwencji w zakresie chorób wskazywała, że 2 niepowodzenia leczenia były prawdopodobnie wynikiem reinfekcji. Tak więc, było 4 pacjentów z niepowodzeniem serologicznym w grupie BPG (5,5%; 95% CI, 1,6%-13,8%) i 0 pacjentów z niepowodzeniem serologicznym w grupie doksycykliny (0%, 95% CI, 0%-10,3%; P = .2). Wśród 4 pacjentów z niepowodzeniem serologicznym, 1 pacjent z kiłą wtórną miał 4-krotny wzrost miana (od 1:256 do 1:1024) 164 dni po terapii, 1 pacjent z wczesną kiłą utajoną miał 4-krotny wzrost miana (od 1:16 do 1:64) 267 dni po terapii, a 2 pacjentów (1 z kiłą wtórną i drugi z wczesną kiłą utajoną) nie osiągnęło 4-krotnego spadku miana odpowiednio 378 i 344 dni po terapii. Żaden z pacjentów nie miał udokumentowanego 4-krotnego spadku miana z następującym po nim wzrostem (tzn. nie byli oni „nawrotami”). Tylko 1 z 4 pacjentów, u których wystąpiło niepowodzenie leczenia, miał wcześniejszy wywiad w kierunku kiły, a u 2 stwierdzono zakażenie HIV.
Krzywe Kaplana-Meiera zostały wygenerowane poprzez porównanie czasu do niepowodzenia leczenia pomiędzy grupą leczoną doksycykliną i grupą leczoną BPG. Nie było statystycznie istotnej różnicy między tymi 2 krzywymi (test log-rank, P = .2). Wśród pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź serologiczna na leczenie (ryc. 2), mediana czasu do odpowiedzi serologicznej w grupach leczenia doksycykliną i leczenia BPG wynosiła odpowiednio 106 dni (95% CI, 75-149) i 137 dni (95% CI, 111-172) (test log-rank, P = .6 ).
Krzywe Kaplana-Meiera podsumowujące czas do uzyskania odpowiedzi serologicznej dla grupy leczonej doksycykliną (DOXY) (n = 34) i grupy leczonej penicyliną benzatynową G (BPG) (n = 67).
Krzywe Kaplana-Meiera podsumowujące czas do uzyskania odpowiedzi serologicznej dla grupy leczonej doksycykliną (DOXY) (n = 34) i grupy leczonej penicyliną benzatynową G (BPG) (n = 67).
Dyskusja
„Dowody, na których opierają się zalecenia dotyczące leczenia kiły, pozostają niewystarczające dla tak skomplikowanej choroby” to często cytowany wniosek, który Rolfs napisał w swoim wyczerpującym przeglądzie danych z 1995 roku, na których opierały się zalecenia CDC dotyczące leczenia kiły. Od tego czasu niewiele się zmieniło. Zarówno amerykańskie, jak i europejskie wytyczne dotyczące leczenia kiły wymieniają doksycyklinę jako preferowany lek alternatywny w leczeniu kiły wczesnej, jeśli pacjent jest uczulony na penicylinę lub odmawia terapii parenteralnej. Podstawa tego zalecenia w dużej mierze opiera się na skuteczności innych tetracyklin w leczeniu kiły i braku bardziej dogodnych alternatyw. To rozumowanie jest bez wątpienia wspierane przez korzystne właściwości farmakokinetyczne doksycykliny.
Nasze badanie sugeruje, że doksycyklina jest rozsądną alternatywą w leczeniu pacjentów z wczesną kiłą, którzy nie mogą być bezpiecznie leczeni BPG. Żaden z pacjentów w naszym badaniu nie miał dowodów na niepowodzenie leczenia 270-400 dni po leczeniu doksycykliną. Nasze wyniki są zgodne z wynikami badania Harshan i wsp. , którzy nie stwierdzili niepowodzenia leczenia wśród 20 pacjentów z kiłą pierwotną i wtórną, którzy byli leczeni dawką o połowę mniejszą od dawki doksycykliny stosowanej w obecnym badaniu. Podobnie w badaniu Onody tylko 1 pacjent spośród 15 z kiłą wczesną miał serologiczne dowody braku odpowiedzi na leczenie 4 miesiące po terapii doksycykliną. Ponieważ pacjent ten został utracony, nie jest jasne, czy odpowiedź serologiczna mogła zostać osiągnięta przy dłuższym czasie obserwacji. Ogólnie rzecz biorąc, nasze dane, wraz z tymi doniesieniami, stanowią podstawę do stosowania doksycykliny jako alternatywnej opcji terapeutycznej w leczeniu wczesnej kiły.
Odsetek niepowodzeń serologicznych wśród pacjentów, którzy otrzymali BPG wynosił 5,5%, co jest zgodne z zakresem 2%-12% niepowodzeń leczenia zgłoszonych w innych badaniach oceniających skuteczność penicyliny. Szeroki zakres szacunków może być związany z różnicami w formułach i dawkowaniu penicyliny, a także z różnymi metodami przyjętymi przez każde badanie. Nic dziwnego, że 4 pacjentów, którzy doświadczyli niepowodzenia leczenia w naszym badaniu, było poza pierwotnym stadium kiły, a połowa z nich była znana z zakażenia HIV. Większość badań sugeruje większe prawdopodobieństwo niepowodzeń serologicznych u pacjentów z bardziej zaawansowaną kiłą, zakażeniem HIV i kiłą w wywiadzie. Warto zauważyć, że w grupie leczonej BPG było prawie dwa razy więcej pacjentów zakażonych HIV niż w grupie leczonej doksycykliną. Chociaż nasze badanie nie było wystarczająco duże, aby zakażenie HIV było istotne statystycznie, jeśli osoby zakażone HIV miały zwiększone ryzyko niepowodzenia serologicznego, mogło to zwiększyć odsetek niepowodzeń w grupie otrzymującej BPG.
Czas do 4-krotnego spadku miana był również oceniany w tym badaniu. Chociaż dane nie były zbierane prospektywnie, obie grupy miały podobny czas obserwacji i podobną liczbę następczych mian serologicznych. Byliśmy zainteresowani, czy u pacjentów leczonych doksycykliną wystąpiło opóźnienie w udokumentowanej odpowiedzi serologicznej w porównaniu z pacjentami leczonymi BPG. Mediana czasu do osiągnięcia odpowiedniej odpowiedzi serologicznej była podobna w obu grupach. Ze względu na retrospektywny charakter analiz, zmierzony czas może być przeszacowany w stosunku do rzeczywistego czasu potrzebnego do osiągnięcia 4-krotnego spadku miana. Jednak ∼ 75% odsetek odpowiedzi na leczenie w ciągu 6 miesięcy w naszym badaniu jest zgodny z wcześniej opublikowanymi danymi dotyczącymi odpowiedzi serologicznej na leczenie we wczesnej kile .
To badanie ma kilka innych ograniczeń. Podobnie jak w przypadku wszystkich badań retrospektywnych, szczególnie tych, w których ostateczna, kwalifikująca się do badania populacja jest ułamkiem pierwotnej populacji, należy uznać zarówno błąd selekcji, jak i błąd informacyjny. Do tego badania włączono 107 pacjentów, którzy mieli udokumentowane kolejne badania serologiczne. Mogą oni nie być reprezentatywni dla całej populacji. Jednak nasz główny wynik byłby zakłócony tylko przez zróżnicowanie utraty do obserwacji na podstawie rodzaju leczenia. Ponieważ odsetek utraconych do follow up w obu grupach leczenia doksycykliną i BPG był podobny, wydaje się mało prawdopodobne, że zróżnicowane straty wpłynęłyby na wyniki.
Pomimo istnienia ogólnostanowej bazy danych, która przechwytuje wszystkie reaktywne wyniki testów serologicznych kiły uzyskane zarówno w prywatnych, jak i publicznych ustawieniach w stanie Maryland, prawie 60% leczonych pacjentów nie miało żadnych dowodów na kontynuację badań serologicznych po terapii. Niektórzy pacjenci z kiłą mogli ulec serorewersji, inni mogli przenieść się poza obszar jurysdykcji, a niektórzy mogli używać pseudonimów podczas wstępnej diagnozy, a także mogło dojść do niekompletnego zgłoszenia niektórych reaktywnych wyników serologicznych do stanowego departamentu zdrowia. To jednak nadal sugeruje, że co najmniej znaczna liczba pacjentów leczonych w naszych klinikach nie powraca, aby udokumentować skuteczność terapeutyczną, co wymaga długoterminowej obserwacji w celu oceny powikłań. Ponadto, nasze badanie nie oceniało przypadków niepowodzenia klinicznego. Spośród 4 pacjentów, którzy doświadczyli niepowodzenia serologicznego, 2 kontynuowało leczenie w klinice, a żaden z nich nie miał dowodów na niepowodzenie kliniczne. Podobnie jak w przypadku wszystkich badań oceniających odpowiedzi terapeutyczne u pacjentów z kiłą, zarówno prospektywnych, jak i retrospektywnych, kwestia niepowodzenia leczenia w porównaniu z ponownym zakażeniem nigdy nie może być w pełni ustalona. Dokonaliśmy przeglądu dokumentacji terenowej wszystkich pacjentów z niepowodzeniem serologicznym, aby spróbować zminimalizować błąd identyfikacji wyników. Ponieważ żaden z pacjentów w grupie doksycykliny nie miał niepowodzenia leczenia, ta stronniczość jest mniejszym powodem do niepokoju. Wreszcie, stosunkowo niewielka liczba pacjentów i brak niepowodzenia leczenia w grupie otrzymującej doksycyklinę sprawiły, że wszelkie próby zastosowania modeli wielozmiennowych były bez znaczenia.
Kwestia, czy doksycyklina jest lepsza od BPG, może być rozwiązana jedynie w dużym badaniu klinicznym. Jednak stosunkowo dobre dane dotyczące skuteczności pojedynczej dawki BPG sprawiłyby, że takie kosztowne badanie byłoby zbyteczne. Podsumowując, choć niewielkie, niniejsze badanie sugeruje, że zalecenie stosowania doksycykliny jako preferowanego alternatywnego środka w leczeniu wczesnej kiły jest rozsądne.
Podziękowania
Chcielibyśmy podziękować pracownikom Departamentu Zdrowia Miasta Baltimore za koordynację dostępu do abstrakcji danych.
Wsparcie finansowe. National Institutes of Health (5R01AI045724 dla A.M.R.).
Potencjalne konflikty interesów. All authors: no conflicts.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
Presented in part: 2005 International Society for Sexually Transmitted Diseases Research meeting, Amsterdam, Netherlands (abstract WP-057).