Eprex 4,000 IU/ml roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce

Grupa farmakoterapeutyczna: przeciwanemiczna, kod ATC: B03XA01.

Mechanizm działania

Erytropoetyna (EPO) jest hormonem glikoproteinowym wytwarzanym głównie przez nerki w odpowiedzi na niedotlenienie i jest kluczowym regulatorem wytwarzania krwinek czerwonych (RBC). EPO bierze udział we wszystkich fazach rozwoju erytroidów, a swoje główne działanie wywiera na poziomie prekursorów erytroidów. Po związaniu się EPO z receptorem na powierzchni komórki, aktywuje ona szlaki transdukcji sygnału, które zakłócają apoptozę i stymulują proliferację komórek erytroidalnych. Rekombinowana ludzka EPO (epoetyna alfa), wyrażona w komórkach jajnika chomika chińskiego, ma sekwencję 165 aminokwasów identyczną z sekwencją ludzkiej EPO w moczu; te 2 są nierozróżnialne na podstawie testów funkcjonalnych. Pozorna masa cząsteczkowa erytropoetyny wynosi 32 000 do 40 000 daltonów.

Erytropoetyna jest czynnikiem wzrostu, który przede wszystkim stymuluje wytwarzanie czerwonych krwinek. Receptory erytropoetyny mogą ulegać ekspresji na powierzchni różnych komórek nowotworowych.

Efekty farmakodynamiczne

Zdrowi ochotnicy

Po podaniu pojedynczych dawek (20 000 do 160 000 j.m. podskórnie) epoetyny alfa obserwowano zależną od dawki odpowiedź na badane markery farmakodynamiczne, w tym: retikulocyty, krwinki czerwone i hemoglobinę. W przypadku zmian odsetka retykulocytów obserwowano określony profil stężenia w czasie, ze szczytem i powrotem do wartości wyjściowej. W przypadku RBC i hemoglobiny obserwowano mniej określony profil. Ogólnie rzecz biorąc, wszystkie markery farmakodynamiczne zwiększały się w sposób liniowy wraz z dawką, osiągając maksymalną odpowiedź przy najwyższych poziomach dawek.

W dalszych badaniach farmakodynamicznych badano dawkę 40 000 j.m. raz w tygodniu w porównaniu z dawką 150 j.m./kg 3 razy w tygodniu. Pomimo różnic w profilach stężenia w czasie odpowiedź farmakodynamiczna (mierzona zmianami w odsetku retikulocytów, hemoglobiny i całkowitej liczby krwinek czerwonych) była podobna między tymi schematami. W dodatkowych badaniach porównywano schemat podawania epoetyny alfa w dawce 40 000 j.m. raz w tygodniu z dwutygodniowymi dawkami od 80 000 do 120 000 j.m. podskórnie. Ogólnie, na podstawie wyników tych badań farmakodynamicznych u zdrowych osób, schemat dawkowania 40 000 j.m. raz w tygodniu wydaje się być bardziej skuteczny w wytwarzaniu RBC niż schematy dwutygodniowe, pomimo obserwowanego podobieństwa w wytwarzaniu retikulocytów w schematach raz w tygodniu i dwutygodniowym.

Przewlekła niewydolność nerek

Wykazano, że epoetyna alfa stymuluje erytropoezę u niedokrwionych pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, w tym u pacjentów dializowanych i przed dializą. Pierwszym dowodem odpowiedzi na epoetynę alfa jest zwiększenie liczby retikulocytów w ciągu 10 dni, a następnie zwiększenie liczby krwinek czerwonych, hemoglobiny i hematokrytu, zwykle w ciągu 2 do 6 tygodni. Odpowiedź na stężenie hemoglobiny różni się u poszczególnych pacjentów i może zależeć od zapasów żelaza oraz obecności współistniejących problemów medycznych.

Anemia wywołana chemioterapią

Wykazano, że epoetyna alfa podawana 3 razy w tygodniu lub raz w tygodniu zwiększa stężenie hemoglobiny i zmniejsza zapotrzebowanie na transfuzje po pierwszym miesiącu leczenia u pacjentów z niedokrwistością otrzymujących chemioterapię.

W badaniu porównującym schematy dawkowania 150 j.m./kg, 3 razy w tygodniu i 40 000 j.m., raz w tygodniu u osób zdrowych i u osób z niedokrwistością nowotworową, profile czasowe zmian odsetka retykulocytów, hemoglobiny i całkowitej liczby czerwonych krwinek były podobne w obu schematach dawkowania zarówno u osób zdrowych, jak i u osób z niedokrwistością nowotworową. AUC odpowiednich parametrów farmakodynamicznych były podobne pomiędzy schematami dawkowania 150 j.m./kg, 3 razy na tydzień i 40 000 j.m., raz na tydzień u osób zdrowych, a także u osób z niedokrwistością nowotworową.

Dorośli pacjenci chirurgiczni objęci programem prekonizacji autologicznej

Wykazano, że epoetyna alfa stymuluje wytwarzanie krwinek czerwonych w celu zwiększenia ilości pobieranej krwi autologicznej oraz ograniczenia spadku stężenia hemoglobiny u dorosłych pacjentów, u których zaplanowano poważny zabieg chirurgiczny w trybie planowym i u których nie przewiduje się wstępnego pobrania pełnej krwi na potrzeby okołooperacyjne. Największe efekty obserwuje się u pacjentów z niskim stężeniem hemoglobiny (≤ 13 g/dl).

Terapia dorosłych pacjentów planowanych do dużych, planowych operacji ortopedycznych

W przypadku pacjentów planowanych do dużych, planowych operacji ortopedycznych z hemoglobiną przed leczeniem wynoszącą > 10 do ≤ 13 g/dl, Wykazano, że epoetyna alfa zmniejsza ryzyko otrzymania transfuzji allogenicznych i przyspiesza regenerację erytroidów (zwiększenie stężenia hemoglobiny, hematokrytu i liczby retikulocytów).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Przewlekła niewydolność nerek

Epoetyna alfa była badana w badaniach klinicznych u dorosłych niedokrwionych pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, w tym u pacjentów hemodializowanych i przed dializą, w celu leczenia niedokrwistości i utrzymania hematokrytu w docelowym zakresie stężeń od 30 do 36%.

W badaniach klinicznych w dawkach początkowych od 50 do 150 j.m./kg, trzy razy w tygodniu, u około 95% wszystkich pacjentów wystąpiła odpowiedź w postaci klinicznie istotnego zwiększenia hematokrytu. Po około dwóch miesiącach leczenia praktycznie wszyscy pacjenci byli niezależni od transfuzji. Po osiągnięciu docelowego hematokrytu dawka podtrzymująca była dobierana indywidualnie dla każdego pacjenta.

W trzech największych badaniach klinicznych przeprowadzonych u dorosłych pacjentów poddawanych dializie, mediana dawki podtrzymującej niezbędnej do utrzymania hematokrytu w zakresie od 30 do 36% wynosiła około 75 j.m./kg podawanej 3 razy w tygodniu.

W podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu jakości życia u pacjentów z CRF poddawanych hemodializie wykazano istotną klinicznie i statystycznie poprawę u pacjentów leczonych epoetyną alfa w porównaniu z grupą placebo w zakresie pomiaru zmęczenia, objawów fizycznych, relacji i depresji (Kidney Disease Questionnaire) po sześciu miesiącach leczenia. Pacjenci z grupy leczonej epoetyną alfa zostali również włączeni do otwartego badania przedłużającego, w którym wykazano poprawę jakości życia utrzymującą się przez dodatkowe 12 miesięcy.

Dorośli pacjenci z niewydolnością nerek, którzy nie są jeszcze dializowani

W badaniach klinicznych prowadzonych u pacjentów z CRF niepoddawanych dializom, leczonych epoetyną alfa, średni czas trwania terapii wynosił prawie pięć miesięcy. Pacjenci ci reagowali na leczenie epoetyną alfa w sposób podobny do obserwowanego u pacjentów dializowanych. Pacjenci z CRF nie poddawani dializie wykazywali zależne od dawki i utrzymujące się zwiększenie hematokrytu, gdy epoetyna alfa była podawana drogą dożylną lub podskórną. Podobną szybkość wzrostu hematokrytu obserwowano po podaniu epoetyny alfa każdą z tych dróg. Ponadto wykazano, że dawki epoetyny alfa wynoszące od 75 do 150 j.m./kg na tydzień utrzymują hematokryt na poziomie od 36 do 38% przez okres do sześciu miesięcy.

W 2 badaniach z wydłużonymi odstępami pomiędzy dawkami produktu EPREX (3 razy w tygodniu, raz w tygodniu, raz na 2 tygodnie i raz na 4 tygodnie) niektórzy pacjenci z dłuższymi odstępami pomiędzy dawkami nie utrzymywali odpowiedniego stężenia hemoglobiny i osiągnęli zdefiniowane w protokole kryteria odstawienia hemoglobiny (0% w przypadku dawki raz w tygodniu, 3.7% w grupach otrzymujących lek raz na tydzień, 3,3% w grupach otrzymujących lek raz na dwa tygodnie i 3,3% w grupach otrzymujących lek raz na cztery tygodnie).

W randomizowanym badaniu prospektywnym (CHOIR) oceniono 1432 niedokrwionych pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, którzy nie byli poddawani dializie. Pacjentów przydzielono do leczenia epoetyną alfa, którego celem było uzyskanie podtrzymującego stężenia hemoglobiny 13,5 g/dl (wyższego niż zalecane stężenie hemoglobiny) lub 11,3 g/dl. Poważne zdarzenie sercowo-naczyniowe (zgon, zawał mięśnia sercowego, udar lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca) wystąpiło wśród 125 (18%) z 715 pacjentów w grupie o wyższym stężeniu hemoglobiny w porównaniu z 97 (14%) wśród 717 pacjentów w grupie o niższym stężeniu hemoglobiny (współczynnik zagrożenia 1.3, 95% CI: 1,0, 1,7, p = 0,03).

Połączone analizy post-hoc badań klinicznych dotyczących ESAs przeprowadzono u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek (dializowanych, nie dializowanych, z cukrzycą i bez cukrzycy). Zaobserwowano tendencję do zwiększania szacunkowego ryzyka śmiertelności z wszystkich przyczyn oraz zdarzeń sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych związanego z podawaniem większych dawek kumulacyjnych ESA niezależnie od statusu cukrzycy lub dializy (patrz punkt 4.2 i punkt 4.4).

Leczenie pacjentów z niedokrwistością wywołaną chemioterapią

Epoetyna alfa była badana w badaniach klinicznych u dorosłych niedokrwionych pacjentów z nowotworami limfoidalnymi i litymi oraz u pacjentów otrzymujących różne schematy chemioterapii, w tym schematy zawierające platynę i niezawierające platyny. W badaniach tych wykazano, że epoetyna alfa podawana 3 razy w tygodniu i raz w tygodniu zwiększa stężenie hemoglobiny i zmniejsza zapotrzebowanie na transfuzje po pierwszym miesiącu leczenia u niedokrwionych pacjentów z nowotworami. W niektórych badaniach po fazie podwójnie ślepej próby następowała faza otwartej próby, podczas której wszyscy pacjenci otrzymywali epoetynę alfa i obserwowano utrzymanie efektu.

Dostępne dowody sugerują, że pacjenci z hematologicznymi nowotworami złośliwymi i guzami litymi reagują jednakowo na leczenie epoetyną alfa oraz że pacjenci z lub bez naciekania szpiku kostnego przez nowotwór odpowiadają jednakowo na leczenie epoetyną alfa. Porównywalna intensywność chemioterapii w grupach otrzymujących epoetynę alfa i placebo w badaniach chemioterapii została wykazana przez podobne pole powierzchni pod krzywą czasu neutrofili u pacjentów leczonych epoetyną alfa i pacjentów otrzymujących placebo, jak również przez podobny odsetek pacjentów w grupach leczonych epoetyną alfa i w grupach otrzymujących placebo, u których bezwzględna liczba neutrofili spadła poniżej 1000 i 500 komórek/μL.

W prospektywnym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu przeprowadzonym u 375 niedokrwionych pacjentów z różnymi nowotworami złośliwymi spoza układu mieloidalnego otrzymujących chemioterapię nieplatynową, stwierdzono znaczące zmniejszenie następstw związanych z niedokrwistością (np. zmęczenie, zmniejszenie energii i zmniejszenie aktywności), mierzonych za pomocą następujących instrumentów i skal: Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia (FACT-An) skala ogólna, FACT-An skala zmęczenia oraz Cancer Linear Analogue Scale (CLAS). W dwóch innych mniejszych, randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach nie wykazano istotnej poprawy parametrów jakości życia odpowiednio w skali EORTC-QLQ-C30 lub CLAS.

Przeżycie i progresję nowotworu badano w pięciu dużych, kontrolowanych badaniach z udziałem łącznie 2833 pacjentów, z których cztery były badaniami kontrolowanymi placebo z podwójnie ślepą próbą, a jedno było badaniem otwartym. W badaniach tych rekrutowano pacjentów leczonych chemioterapią (dwa badania) lub stosowano populacje pacjentów, u których ESA nie są wskazane: niedokrwistość u pacjentów z nowotworem nieotrzymujących chemioterapii oraz pacjenci z nowotworem głowy i szyi otrzymujący radioterapię. Pożądany poziom stężenia hemoglobiny w dwóch badaniach wynosił > 13 g/dL; w pozostałych trzech badaniach wynosił 12 do 14 g/dL. W badaniu otwartym nie stwierdzono różnicy w przeżyciu całkowitym między pacjentami leczonymi rekombinowaną ludzką erytropoetyną a grupą kontrolną. W czterech badaniach kontrolowanych placebo współczynniki zagrożenia dla przeżycia całkowitego wynosiły od 1,25 do 2,47 na korzyść grupy kontrolnej. Badania te wykazały stały, niewyjaśniony statystycznie istotny nadmiar śmiertelności u pacjentów z niedokrwistością związaną z różnymi często występującymi nowotworami, którzy otrzymywali rekombinowaną ludzką erytropoetynę w porównaniu z grupą kontrolną. Ogólnego wyniku przeżycia w badaniach nie można było w sposób zadowalający wyjaśnić różnicami w częstości występowania zakrzepicy i związanych z nią powikłań między osobami otrzymującymi rekombinowaną ludzką erytropoetynę a osobami z grupy kontrolnej.

Przeprowadzono również analizę danych na poziomie pacjenta dla ponad 13 900 pacjentów z nowotworami (leczonych chemioterapią, radio-, chemioradioterapią lub nieleczonych) uczestniczących w 53 kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem kilku epoetyn. Metaanaliza danych dotyczących całkowitego przeżycia dała punktowy iloraz zagrożeń 1,06 na korzyść grupy kontrolnej (95% CI: 1,00, 1,12; 53 badania i 13 933 pacjentów), a dla pacjentów z nowotworem otrzymujących chemioterapię, całkowity iloraz zagrożeń wynosił 1,04 (95% CI: 0,97, 1,11; 38 badań i 10 441 pacjentów). Metaanalizy wskazują również konsekwentnie na istotnie zwiększone względne ryzyko zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u pacjentów z nowotworem otrzymujących rekombinowaną ludzką erytropoetynę (patrz punkt 4.4).

Przeprowadzono randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe badanie z udziałem 2 098 anemicznych kobiet z rakiem piersi z przerzutami, które otrzymywały chemioterapię pierwszej lub drugiej linii. Było to badanie typu non inferiority, którego celem było wykluczenie 15% wzrostu ryzyka progresji nowotworu lub zgonu w przypadku stosowania epoetyny alfa plus standard opieki (SOC) w porównaniu z samym SOC. W momencie odcięcia danych klinicznych mediana przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) według oceny badacza wynosiła 7,4 miesiąca w każdym ramieniu (HR 1,09, 95% CI: 0,99, 1,20), co wskazuje, że cel badania nie został osiągnięty. Znacznie mniej pacjentów otrzymało transfuzje RBC w ramieniu epoetyna alfa plus SOC (5,8% w porównaniu z 11,4%); jednak u znacznie większej liczby pacjentów wystąpiły zakrzepowe zdarzenia naczyniowe w ramieniu epoetyna alfa plus SOC (2,8% w porównaniu z 1,4%). W końcowej analizie odnotowano 1653 zgony. Mediana całkowitego przeżycia w grupie epoetyna alfa plus SOC wynosiła 17,8 miesiąca w porównaniu z 18,0 miesiącami w grupie z samym SOC (HR 1,07, 95% CI: 0,97, 1,18). Mediana czasu do progresji choroby (TTP) na podstawie ustalonej przez badacza progresji choroby (PD) wynosiła 7,5 miesiąca w grupie otrzymującej epoetynę alfa plus SOC i 7,5 miesiąca w grupie otrzymującej SOC (HR 1,099, 95% CI: 0,998, 1,210). Mediana TTP na podstawie PD ustalonego przez IRC wynosiła 8,0 miesięcy w grupie epoetyna alfa plus SOC i 8,3 miesięcy w grupie SOC (HR 1,033, 95% CI: 0,924, 1,156).

Program predonizacji krwi autologicznej

Wpływ epoetyny alfa na ułatwienie oddawania krwi autologicznej u pacjentów z niskim hematokrytem (≤ 39% i bez niedokrwistości z niedoboru żelaza) planowanych do dużych zabiegów ortopedycznych oceniano w badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym u 204 pacjentów oraz w badaniu z pojedynczo ślepą próbą, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym u 55 pacjentów.

W badaniu z podwójnie ślepą próbą pacjenci otrzymywali epoetynę alfa w dawce 600 j.m./kg lub placebo dożylnie raz na dobę co 3 do 4 dni przez 3 tygodnie (łącznie 6 dawek). Średnio pacjenci leczeni epoetyną alfa byli w stanie predeponować znacznie więcej jednostek krwi (4,5 jednostki) niż pacjenci otrzymujący placebo (3,0 jednostki).

W badaniu z pojedynczo ślepą próbą pacjenci byli leczeni epoetyną alfa w dawce 300 j./kg lub 600 j./kg lub placebo dożylnie raz na dobę co 3 do 4 dni przez 3 tygodnie (łącznie 6 dawek). Pacjenci leczeni epoetyną alfa byli również w stanie predeponować znacznie więcej jednostek krwi (epoetyna alfa 300 j./kg = 4,4 jednostki; epoetyna alfa 600 j./kg = 4.7 jednostek) niż u pacjentów otrzymujących placebo (2,9 jednostki).

Terapia epoetyną alfa zmniejszyła ryzyko ekspozycji na krew allogeniczną o 50% w porównaniu z pacjentami nieotrzymującymi epoetyny alfa.

Duża elektywna operacja ortopedyczna

Wpływ epoetyny alfa (300 j./kg lub 100 j./kg) na narażenie na przetoczenie krwi allogenicznej oceniano w kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu klinicznym u dorosłych pacjentów bez niedoboru żelaza, u których zaplanowano dużą elektywną ortopedyczną operację biodra lub kolana. Epoetin alfa podawano podskórnie przez 10 dni przed operacją, w dniu operacji i przez cztery dni po operacji. Pacjentów stratyfikowano w zależności od wyjściowej wartości hemoglobiny (≤ 10 g/dL, > 10 do ≤ 13 g/dL i > 13 g/dL).

Epoetyna alfa 300 j.m./kg znacząco zmniejszała ryzyko transfuzji allogenicznej u pacjentów z hemoglobiną przed leczeniem wynoszącą > 10 do ≤ 13 g/dL. Szesnaście procent pacjentów leczonych epoetyną alfa 300 IU/kg, 23% pacjentów leczonych epoetyną alfa 100 IU/kg i 45% pacjentów leczonych placebo wymagało transfuzji.

W otwartym, prowadzonym w grupach równoległych badaniu z udziałem dorosłych osób bez niedoboru żelaza, u których stężenie hemoglobiny przed zabiegiem wynosiło od ≥ 10 do ≤ 13 g/dl i u których zaplanowano duży ortopedyczny zabieg chirurgiczny biodra lub kolana, porównywano epoetynę alfa 300 j.m./kg podskórnie codziennie przez 10 dni przed zabiegiem, w dniu zabiegu i przez cztery dni po zabiegu z epoetyną alfa 600 j.m./kg podskórnie raz w tygodniu przez 3 tygodnie przed zabiegiem i w dniu zabiegu.

Od leczenia wstępnego do operacji średni wzrost hemoglobiny w grupie otrzymującej 600 j.m./kg tygodniowo (1,44 g/dl) był dwukrotnie większy niż w grupie otrzymującej 300 j.m./kg dziennie (0,73 g/dl). Średnie stężenia hemoglobiny były podobne w obu grupach leczenia przez cały okres pooperacyjny.

Odpowiedź erytropoetyczna obserwowana w obu grupach leczenia spowodowała podobne wskaźniki transfuzji (16% w grupie otrzymującej 600 j.m./kg tygodniowo i 20% w grupie otrzymującej 300 j.m./kg dziennie).

Leczenie dorosłych pacjentów z MDS niskiego lub pośredniego-1 ryzyka

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania epoetyny alfa u dorosłych osób z niedokrwistością z MDS niskiego lub pośredniego-1 ryzyka.

Podmioty były stratyfikowane na podstawie poziomu erytropoetyny w surowicy (sEPO) i statusu wcześniejszej transfuzji podczas badania przesiewowego. Kluczową charakterystykę wyjściową dla warstwy < 200 mU/mL przedstawiono w poniższej tabeli.

Erythroid response was defined according to International Working Group (IWG) 2006 criteria as a haemoglobin increase ≥ 1.5 g/dl od linii podstawowej lub zmniejszenie liczby przetoczonych jednostek RBC o bezwzględną liczbę co najmniej 4 jednostek co 8 tygodni w porównaniu z 8 tygodniami poprzedzającymi linię podstawową oraz czas trwania odpowiedzi wynoszący co najmniej 8 tygodni.

Odpowiedź na leczenie erytroidalne w ciągu pierwszych 24 tygodni badania wykazało 27/85 (31,8%) uczestników w grupie otrzymującej epoetynę alfa w porównaniu z 2/45 (4,4%) uczestników w grupie placebo (p<0,001). Wszyscy badani, którzy udzielili odpowiedzi, należeli do warstwy z sEPO <200 mU/mL podczas badania przesiewowego. W tej warstwie 20/40 (50%) uczestników bez wcześniejszych transfuzji wykazało odpowiedź erytroidalną podczas pierwszych 24 tygodni, w porównaniu z 7/31 (22,6%) uczestnikami z wcześniejszymi transfuzjami (dwóch uczestników z wcześniejszymi transfuzjami osiągnęło pierwotny punkt końcowy oparty na zmniejszeniu liczby przetoczonych jednostek RBC o bezwzględną liczbę co najmniej 4 jednostek co 8 tygodni w porównaniu z 8 tygodniami poprzedzającymi linię podstawową).

Mediana czasu od linii podstawowej do pierwszej transfuzji była istotnie statystycznie dłuższa w grupie epoetyny alfa w porównaniu do placebo (49 vs. 37 dni; p=0,046). Po 4 tygodniach leczenia czas do pierwszej transfuzji uległ dalszemu wydłużeniu w grupie epoetyny alfa (142 vs. 50 dni, p=0,007). Odsetek osób, którym przetoczono krew w grupie otrzymującej epoetynę alfa zmniejszył się z 51,8% w ciągu 8 tygodni poprzedzających linię podstawową do 24,7% między tygodniem 16 a 24, w porównaniu z grupą placebo, w której odsetek przetoczeń zwiększył się z 48,9% do 54.1% w tych samych okresach czasu.

Populacja pediatryczna

Przewlekła niewydolność nerek

Epoetin alfa oceniano w otwartym, nierandomizowanym, otwartym badaniu klinicznym z otwartym zakresem dawek, trwającym 52 tygodnie, u pediatrycznych pacjentów z CRF poddawanych hemodializie. Mediana wieku pacjentów włączonych do badania wynosiła 11,6 roku (zakres od 0,5 do 20,1 roku).

Epoetin alfa podawano w dawce 75 j./kg/tydzień dożylnie w 2 lub 3 dawkach podzielonych po dializie, miareczkując dawkę o 75 j./kg/tydzień w odstępach 4-tygodniowych (maksymalnie do 300 j./kg/tydzień), w celu uzyskania zwiększenia stężenia hemoglobiny o 1 g/dl/miesiąc. Pożądany zakres stężeń hemoglobiny wynosił od 9,6 do 11,2 g/dl. Osiemdziesiąt jeden procent pacjentów osiągnęło docelowy poziom stężenia hemoglobiny. Mediana czasu do osiągnięcia celu wynosiła 11 tygodni, a mediana dawki przy osiągnięciu celu wynosiła 150 j.m./kg/tydzień. Spośród pacjentów, którzy osiągnęli cel, 90% osiągnęło go przy schemacie dawkowania 3 razy na tydzień.

Po 52 tygodniach 57% pacjentów pozostało w badaniu, otrzymując medianę dawki 200 j.m./kg/tydzień.

Dane kliniczne dotyczące podawania podskórnego u dzieci są ograniczone. W 5 małych, otwartych, niekontrolowanych badaniach (liczba pacjentów wynosiła od 9 do 22, całkowita N=72), produkt Epoetin alfa podawano podskórnie u dzieci w dawkach początkowych od 100 j.m./kg/tydzień do 150 j.m./kg/tydzień z możliwością zwiększenia do 300 j.m./kg/tydzień. W tych badaniach większość stanowili pacjenci przed dializą (N=44), 27 pacjentów było poddawanych dializie otrzewnowej, a 2 było poddawanych hemodializie, a ich wiek wahał się od 4 miesięcy do 17 lat. Ogólnie rzecz biorąc, badania te mają ograniczenia metodologiczne, ale leczenie wiązało się z pozytywnymi tendencjami w kierunku zwiększenia stężenia hemoglobiny. Nie odnotowano żadnych nieoczekiwanych zdarzeń niepożądanych (patrz punkt 4.2).

Dokrwistość wywołana chemioterapią

Epoetin alfa 600 j.m./kg (podawana dożylnie lub podskórnie raz w tygodniu) oceniano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, 16-tygodniowym badaniu oraz w randomizowanym, kontrolowanym, otwartym, 20-tygodniowym badaniu u niedokrwistych pacjentów pediatrycznych otrzymujących chemioterapię mielosupresyjną w leczeniu różnych dziecięcych nowotworów złośliwych innych niż mieloidalne.

W 16-tygodniowym badaniu (n=222) u pacjentów leczonych epoetyną alfa nie stwierdzono statystycznie istotnego wpływu na wyniki kwestionariusza Paediatric Quality of Life Inventory lub Cancer Module zgłaszane przez pacjentów lub rodziców w porównaniu z placebo (pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności). Ponadto nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy między odsetkiem pacjentów wymagających przetoczenia pRBC w grupie otrzymującej epoetynę alfa i placebo.

W badaniu trwającym 20 tygodni (n=225) nie zaobserwowano istotnej różnicy w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności, tj. odsetka pacjentów, którzy wymagali przetoczenia RBC po dniu 28 (62% pacjentów otrzymujących epoetynę alfa w porównaniu z 69% pacjentów leczonych standardowo).