Estradiol

Estradiol jest odpowiedzialny za regulację cyklu rujowego i menstruacyjnego żeńskiego układu rozrodczego oraz za rozwój i utrzymanie żeńskich drugorzędowych cech płciowych.3,4 Estradiol odgrywa kluczową rolę w dojrzewaniu komórek rozrodczych i w wielu innych, nieswoistych dla płci procesach, w tym we wzroście, metabolizmie kości, dojrzewaniu układu nerwowego i reaktywności śródbłonka. Estrogeny są kluczowe dla prawidłowego rozwoju i utrzymania piersi i macicy.5 Jednakże nadmierny poziom estrogenów może promować proliferację komórek i może zwiększać ryzyko rozwoju raka piersi i macicy, jak również endometriozy macicy.5

Trzy główne naturalnie występujące estrogeny u kobiet to estron (E1), estradiol (E2) i estriol (E3). E2 jest dominującym estrogenem w okresie rozrodczym, zarówno pod względem bezwzględnego stężenia w surowicy, jak i aktywności estrogennej.3 W okresie menopauzy, dramatyczny spadek produkcji E2 pozostawia estron jako dominujący krążący estrogen. Estriol jest głównym estrogenem ciążowym, ale nie odgrywa znaczącej roli u nieciężarnych kobiet i mężczyzn.3 Stężenie E2 u mężczyzn jest znacznie niższe niż u kobiet w wieku rozrodczym. Wszystkie estrogeny są syntetyzowane z prekursorów androgenów przez enzym aromatazę.3,5 Aromataza przekształca androgenne substraty: androstenedion, testosteron i 16-hydroksytestosteron w odpowiadające im estrogeny: estron, estradiol i estriol.5 E2 jest wytwarzany głównie w jajnikach i jądrach w wyniku aromatyzacji testosteronu.3 Mniejsza ilość E2 jest wytwarzana w nadnerczach i niektórych miejscach obwodowych, zwłaszcza w tkance tłuszczowej. Większość krążącego estronu pochodzi z obwodowej aromatyzacji androstenedionu (głównie w nadnerczach). E2 i E1 mogą być przekształcane w siebie nawzajem, a oba są unieczynniane poprzez hydroksylację i koniugację. E2 wykazuje dwa do pięciu razy większą siłę biologiczną niż E1.3

Ważność badania E2 oraz potrzeba wiarygodnych i dokładnych pomiarów estradiolu w całym zakresie analitycznym zostały podkreślone w kilku ostatnich publikacjach.6-8 LabCorp oferuje czuły estradiol metodą LC/MS (140244). Pomiar stężenia E2 w surowicy odgrywa integralną rolę w ocenie funkcji reprodukcyjnych u kobiet oraz w ocenie niepłodności, oligomenorrhea i statusu menopauzalnego. E2 jest powszechnie mierzona w celu monitorowania indukcji owulacji, jak również podczas przygotowania do zapłodnienia in vitro. Ze względu na stosunkowo wysokie stężenia E2 w surowicy u tych pacjentów, łatwo dostępne zautomatyzowane metody immunologiczne o umiarkowanej czułości spełniają wymagania kliniczne.

Dorosłe kobiety. U kobiet przed menopauzą, stężenia E2, wraz z poziomami hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH), określają fazę cyklu miesiączkowego.3 Stężenia E2 są najniższe we wczesnej fazie folikularnej i wzrastają stopniowo. Na dwa do trzech dni przed owulacją, stężenie estradiolu zaczyna wzrastać znacznie gwałtowniej, osiągając szczyt tuż przed owulacją. Ten dramatyczny wzrost poziomu krążącego E2 wywołuje gwałtowny wzrost LH i FSH. Poziomy E2 obniżają się nieznacznie podczas fazy owulacyjnej, po czym ponownie stopniowo wzrastają aż do połowy fazy lutealnej i ostatecznie obniżają się z powrotem do poziomu wczesnego pęcherzyka.

Ocena poziomów E2 jest przydatna w ocenie hipogonadyzmu i oligomenorrhea u kobiet. Zmniejszone wytwarzanie estrogenów przez jajniki klasyfikowane jest jako hipergonadotropowe lub hipogonadotropowe, w zależności od tego, czy choroba jest pochodzenia gonadalnego, czy też przysadkowo-podwzgórzowego.9-11 Pomiar stężenia gonadotropin (LH i FSH) ma zasadnicze znaczenie w różnicowaniu tych dwóch stanów obniżonego stężenia estradiolu. Główne przyczyny pierwotnej niewydolności gonad (hipergonadotropowej) są genetyczne (zespół Turnera, rodzinna przedwczesna niewydolność jajników), autoimmunologiczne (autoimmunologiczna niewydolność jajników, autoimmunologiczny zespół wielogruczołowej niewydolności wewnątrzwydzielniczej typu II) i toksyczne (związane z chemioterapią lub radioterapią z powodu choroby nowotworowej).

Niskie E2 z niskim lub nieprawidłowo „normalnym” LH i/lub FSH u młodych dorosłych kobiet jest zgodne z hipogonadyzmem hipogonadotropowym.11-13 Przyczyną może być niewydolność podwzgórza lub przysadki mózgowej spowodowana takimi schorzeniami, jak niedobór wielu hormonów przysadkowych i zespół Kallmanna. Diagnostyka obejmuje pomiar E2, gonadotropin przysadkowych i prolaktyny oraz, ewentualnie, badania obrazowe. Ta endokrynologiczna prezentacja może być spowodowana głodzeniem, nadmiernym wysiłkiem fizycznym, silnym stresem fizycznym lub emocjonalnym oraz nadużywaniem leków/alkoholu. Podczas gdy wczesne badania sugerowały, że stężenie E2 może być wykorzystane do przewidywania rezerwy jajnikowej u kobiet w wieku rozrodczym poddawanych procedurom wspomaganego rozrodu, nowsze badania wykazały mniejszą przydatność tego markera.14 Pomiar stężenia estradiolu jest przydatny w ocenie stanu indukcji owulacji u kobiet z hipogonadyzmem hipogonadotropowym,15 a także w przewidywaniu i zapobieganiu zespołowi hiperstymulacji jajników u pacjentek poddawanych procedurom wspomaganego rozrodu.16

Normalne lub wysokie stężenie E2 przy nieregularnych lub nieobecnych miesiączkach sugeruje możliwość wystąpienia zespołu policystycznych jajników, guzów produkujących androgeny lub guzów produkujących estrogeny. W takich przypadkach pomiar całkowitego i biodostępnego androstenedionu, dehydroepiandrosteronu (siarczanu) oraz globuliny wiążącej hormony płciowe może pomóc w diagnostyce różnicowej.

Głównym miejscem biosyntezy estrogenów u nieciężarnych kobiet przed menopauzą są komórki ziarniste jajnika; jednakże tkanka tłuszczowa staje się głównym źródłem krążącego estradiolu u kobiet po menopauzie.3 Po menopauzie androstenedion, wydzielany przez nadnercza, przekształcany jest w tkance tłuszczowej w estron.3 Konwersja androstenedionu do estronu w osoczu zwiększa się wraz z nadmiarem masy ciała zarówno u kobiet przed jak i po menopauzie.3 Estron jest następnie ostatecznie przekształcany do estradiolu przez enzymy dehydrogenazy 17-β-hydroksysteroidowej obecne w tkankach obwodowych.3

Pomiar poziomu E2 wraz z FSH i/lub hormonem anty-Müllerowskim (AMH) może być przydatny w przewidywaniu czasu przejścia w menopauzę.17,18 W dużym badaniu populacyjnym (Randolph) stwierdzono, że średni poziom E2 zaczął się obniżać około 2 lata przed ostatnią miesiączką (FMP) i wykazywał maksymalne tempo zmian w FMP. Średnie stężenie E2 ustabilizowało się na poziomie menopauzalnym około 2 lata po FMP.17 Do dokładnego pomiaru stężenia E2 u kobiet po menopauzie konieczne jest zastosowanie czułego oznaczenia estradiolu. Aktualne zalecenia dotyczące hormonalnej substytucji u kobiet po menopauzie zakładają stosowanie terapii w najmniejszych korzystnych dawkach przez możliwie najkrótszy czas. Zastępowanie estrogenów u kobiet w wieku reprodukcyjnym powinno mieć na celu jak najwierniejsze naśladowanie naturalnych poziomów estrogenów, podczas gdy poziomy u kobiet po menopauzie powinny być utrzymywane w pobliżu dolnej granicy zakresu referencyjnego dla kobiet przed menopauzą. Kobiety po menopauzie z mniejszym stężeniem E2 są bardziej narażone na złamania osteoporotyczne, natomiast większe stężenie estradiolu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem nowotworów złośliwych i chorób układu sercowo-naczyniowego.19,20 Dokładny pomiar stężenia E2 u kobiet otrzymujących hormonalną terapię zastępczą może odegrać rolę w optymalizacji leczenia.

Analgony receptora gonadotropiny (GNRH) są stosowane terapeutycznie w celu zmniejszenia jajnikowej produkcji estradiolu w zaburzeniach zależnych od hormonów płciowych, w tym w endometriozie i włókniakach macicy.21 Inhibitory aromatazy są również stosowane terapeutycznie w celu zmniejszenia stężenia krążących estrogenów (E2 i E1) w stanach hiperestrogennych (tj. endometrioza u kobiet i ginekomastia u mężczyzn) oraz w nowotworach złośliwych wrażliwych na estrogeny.22-26 Całkowite lub prawie całkowite zahamowanie wytwarzania estradiolu wywołane tymi metodami leczenia powoduje niskie stężenie estradiolu w surowicy, które może być dokładnie zmierzone jedynie za pomocą czułych metod.27 Patrz Estradiol, Sensitive (LC/MS) .

Dorosły mężczyzna. Stosowanie czułego testu LC/MS do pomiaru E2 w surowicy u mężczyzn jest preferowane w porównaniu z bezpośrednimi testami immunologicznymi ze względu na większą czułość i mniejszą interferencję innych steroidów.28 Patrz test LabCorp Estradiol, Sensitive (LC/MS) . U mężczyzn, estradiol jest obecny w niskich stężeniach we krwi, ale jest wyjątkowo wysoki w nasieniu.3 Estradiol odgrywa ważną rolę w funkcji najądrza i dojrzewaniu plemników oraz jest niezbędny dla prawidłowej spermatogenezy i ruchliwości plemników.3

Ginekomastia odnosi się do zespołu nieprawidłowej feminizacji z obrzękiem tkanki piersi u chłopców lub mężczyzn, spowodowanym zaburzeniem równowagi hormonów estrogenów i testosteronu.29 Ginekomastia jest powszechna w okresie dojrzewania u chłopców i może być widoczna u starszych mężczyzn z powodu zwiększonego stężenia estrogenów związanego z otyłością (zwiększona aktywność aromatazy), zmniejszonym klirensem wątrobowym, spożyciem estrogenów i guzami produkującymi estrogeny. Bezobjawowa ginekomastia jest częsta u starszych mężczyzn, ale osoby, u których ginekomastia pojawiła się niedawno (związana z bólem i tkliwością) mogą wymagać badań klinicznych.29 Ginekomastia i inne objawy feminizacji mężczyzn mogą być spowodowane bezwzględnym wzrostem stężenia E2 i/lub E1. Jądra mogą bezpośrednio wydzielać zbyt dużo estradiolu z powodu nowotworu komórek Leydiga lub Sertoliego. Mogą one również wydzielać estradiol pośrednio przez stymulujący wpływ wydzielającego ludzką gonadotropinę kosmówkową guza pochodzenia gonadalnego lub zewnątrzwydzielniczego z komórek płciowych.29 Alternatywnie, u mężczyzn z prawidłowym stężeniem estrogenów może wystąpić ginekomastia, jeśli stężenie testosteronu jest niskie z powodu pierwotnej lub wtórnej niewydolności jąder, co powoduje nieprawidłowo podwyższony stosunek estrogenów do androgenów. Feminizacja może również wystąpić u mężczyzn leczonych antyandrogenami lub lekami o działaniu antyandrogennym (np. spironolakton, naparstnica). I odwrotnie, u osób z podwyższonym stężeniem androgenów często występuje ginekomastia spowodowana produkcją estrogenów w wyniku katalizy aromatazy.

Estrogeny (i androgeny) odgrywają ważną rolę w prawidłowej fizjologii szkieletu u obu płci.3 Mężczyźni z obniżonym stężeniem estrogenów (z powodu wrodzonego niedoboru aromatazy) lub niewrażliwością na estrogeny (z powodu niedoboru receptora estrogenowego) mają charakterystyczny fenotyp w odniesieniu do rozwoju kości.3,25 Mężczyźni ci wykazują znaczne zwiększenie wzrostu całkowitego z powodu braku indukowanego estrogenami zamknięcia nasady kości.25 Znaczenie estradiolu dla zdrowia kości dodatkowo potwierdza fakt, że stężenie estradiolu lepiej koreluje z gęstością mineralną kości niż stężenie testosteronu u starzejących się mężczyzn.25 Endocrine Society doniosło ostatnio, że niskie stężenie estradiolu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem złamań i przyspieszoną utratą masy kostnej u starszych mężczyzn.30

Dzieci i młodzież. Do dokładnego pomiaru stężeń E2 u chłopców i dziewcząt w okresie prepubertalnym wymagana jest czuła metoda. Zobacz test LabCorp Estradiol, Sensitive (LC/MS) . Poziomy u chłopców i cięższych dziewcząt są na ogół niższe niż u dziewcząt o prawidłowej masie ciała.31,32 Stężenia steroidów nadnerczowych zwykle wzrastają wcześniej niż steroidów gonadalnych na początku okresu dojrzewania.31 U dziewcząt stężenia E2 wzrastają tuż przed rozwojem piersi.31

W przedwczesnym dojrzewaniu płciowym (precocious puberty, PP) stężenia estradiolu i gonadotropin, LH i FSH, zwykle przekraczają zakres przedpokwitaniowy.33 Pomiar E2 u dzieci, u których podejrzewa się PP, wykonuje się w celu potwierdzenia rozpoznania i ustalenia pochodzenia stanu lub choroby. Źródłem zwiększonego stężenia estradiolu mogą być egzogenne estrogeny lub torbiel jajnika, która wytworzyła przejściowe estrogeny. Samo podwyższenie stężenia E1 lub E2 sugeruje pseudoprzedwczesne dojrzewanie płciowe, prawdopodobnie spowodowane guzem produkującym steroidy.

Nie jest normalne, aby u nastolatek amenorrheia trwała dłużej niż trzy miesiące, nawet we wczesnym okresie ginekologicznym,34 a czas trwania cyklu miesiączkowego utrzymujący się poza 21 do 45 dni u nastolatek jest niezwykły.35. Ponieważ niedobór estrogenów jest czynnikiem ryzyka późniejszego rozwoju osteoporozy i chorób układu sercowo-naczyniowego, u dorastających dziewcząt i kobiet z potencjalnie zaburzoną funkcją podwzgórzowo-przysadkowo-gonadalną zaleca się wykonanie badań obejmujących czuły pomiar E2.11,34 Utrzymujące się małe stężenie estrogenów i podwyższone stężenie gonadotropin u dzieci z opóźnionym dojrzewaniem płciowym sugeruje pierwotną niewydolność jajników, natomiast małe stężenie gonadotropin – hipogonadyzm hipogonadotropowy. W tym ostatnim przypadku u dobrze odżywionych dzieci należy wykluczyć zespół Kallmanna (lub zaburzenia pokrewne) lub guzy podwzgórza/przysadki.36 Zarówno stężenie E2, jak i E1 jest bardzo małe lub niewykrywalne u dzieci z niedoborem aromatazy.35 U dotkniętych tym schorzeniem dziewczynek występuje hipogonadyzm hipergonadotropowy, nie rozwijają się u nich drugorzędowe cechy płciowe i wykazują postępującą wirylizację.35 Chłopcy dotknięci tym schorzeniem wykazują prawidłowe męskie różnicowanie płciowe i dojrzewanie płciowe. Jednak chłopcy z niedoborem aromatazy są zwykle bardzo wysocy, o proporcjach eunuchoidalnych, kontynuują wzrost liniowy w wieku dorosłym, mają znacznie opóźnione zamykanie nasady kości i osteoporozę spowodowaną niedoborem estrogenów. Pomiar E2 o wysokiej czułości może być przydatny w ocenie skuteczności terapeutycznej substytucji estrogenowej u hipogonadalnych dziewcząt.32