ESTRING 7,5 mikrograma/24 godziny

W leczeniu objawów pomenopauzalnych hormonalną terapię zastępczą (HRT) należy rozpoczynać tylko w przypadku objawów, które niekorzystnie wpływają na jakość życia. W każdym przypadku, co najmniej raz w roku należy przeprowadzić dokładną ocenę ryzyka i korzyści, a stosowanie HRT należy kontynuować tak długo, jak długo korzyści przewyższają ryzyko.

Dowody dotyczące ryzyka związanego ze stosowaniem HRT w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Jednak ze względu na małe ryzyko bezwzględne u młodszych kobiet bilans korzyści i ryzyka dla tych kobiet może być korzystniejszy niż u kobiet starszych.

Badanie lekarskie/kontrola

Ocena każdej kobiety przed rozpoczęciem stosowania hormonalnej terapii zastępczej (a następnie w regularnych odstępach czasu) powinna obejmować wywiad chorobowy dotyczący jej osoby i rodziny. Badanie fizykalne powinno być oparte na tym wywiadzie oraz na przeciwwskazaniach (patrz punkt 4.3) i ostrzeżeniach (patrz punkt 4.4) dotyczących tego produktu. Podczas oceny każdej kobiety, badanie kliniczne piersi i badanie miednicy należy przeprowadzać w przypadkach wskazanych klinicznie, a nie jako rutynową procedurę. Kobiety należy zachęcać do udziału w krajowym programie badań przesiewowych w kierunku raka szyjki macicy (cytologia szyjki macicy) oraz krajowym programie badań przesiewowych w kierunku raka piersi (mammografia), stosownie do ich wieku. Należy również promować świadomość dotyczącą piersi i doradzać kobietom, aby zgłaszały wszelkie zmiany w piersiach lekarzowi lub pielęgniarce.

Niektóre kobiety mogą nie nadawać się do leczenia systemem dopochwowym ESTRING, w szczególności te z krótką, wąską pochwą z powodu wcześniejszych zabiegów chirurgicznych lub skutków atrofii pochwy, lub te z wypadaniem macicy i pochwy na tyle poważnym, aby uniemożliwić utrzymanie pierścienia.

W dodatku, każda kobieta z objawami / oznaki nieprawidłowej wydzieliny z pochwy, dyskomfort pochwy, lub jakiekolwiek krwawienie z pochwy powinny być badane w pełni, aby wykluczyć owrzodzenie, zakażenie, lub nie reaguje zanikowe zapalenie pochwy. Drobne objawy podrażnienia są często przemijające.

Każda kobieta odczuwająca uporczywy lub ciężki dyskomfort spowodowany obecnością pierścienia lub nadmiernym ruchem pierścienia powinna zostać wycofana z leczenia. Pacjentki z objawami owrzodzenia lub ciężkiego stanu zapalnego spowodowanego niereagującym na leczenie zanikowym zapaleniem pochwy również powinny zostać wycofane z leczenia.

Są rzadkie doniesienia o przyleganiu pierścienia do ściany pochwy, co utrudnia usunięcie pierścienia. W niektórych przypadkach konieczne było chirurgiczne usunięcie pierścieni pochwowych.

Pacjentki z zakażeniem pochwy powinny być odpowiednio leczone. W przypadku leczenia ogólnoustrojowego leczenie produktem leczniczym ESTRING vaginal delivery system można kontynuować bez przerwy. Należy jednak rozważyć usunięcie produktu ESTRING vaginal delivery system podczas stosowania innych preparatów dopochwowych.

Odnotowano przypadki wypadnięcia pierścienia i przemieszczania się pierścienia, zazwyczaj podczas defekacji. Dlatego też, jeśli kobieta ma zaparcia, powinna usunąć pierścień przed defekacją. Mogą również wystąpić inne przypadki, kiedy niektóre kobiety chcą zdjąć pierścień, np. przed stosunkiem płciowym.

Pacjentki długotrwale leczące się kortykosteroidami lub cierpiące na schorzenia powodujące słabą integralność skóry, np, choroba Cushinga, mogą nie nadawać się do leczenia, ponieważ może u nich wystąpić zanik pochwy niereagujący na terapię estrogenową.

Profil farmakokinetyczny systemu dopochwowego ESTRING wykazuje, że wchłanianie ogólnoustrojowe estradiolu jest niewielkie (patrz punkt 5.2), jednak ponieważ jest to produkt HRT, należy wziąć pod uwagę następujące kwestie, zwłaszcza w przypadku długotrwałego lub wielokrotnego stosowania tego produktu.

Stany chorobowe wymagające nadzoru

Jeżeli którykolwiek z poniższych stanów jest obecny, występował wcześniej i (lub) nasilił się podczas ciąży lub wcześniejszego leczenia hormonalnego, pacjentkę należy ściśle nadzorować. Należy wziąć pod uwagę, że stany te mogą nawrócić lub nasilić się podczas leczenia produktem ESTRING vaginal delivery system, w szczególności:

– Leiomyoma (włókniaki macicy) lub endometrioza

– Czynniki ryzyka wystąpienia zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz poniżej)

– Czynniki ryzyka wystąpienia nowotworów estrogenozależnych, np, dziedziczność I stopnia w kierunku raka piersi

– Nadciśnienie tętnicze

– Zaburzenia wątroby (np, gruczolak wątroby)

– Cukrzyca z lub bez zajęcia naczyń krwionośnych

– Kamica żółciowa

– Migrena lub (silny) ból głowy

– Toczeń rumieniowaty układowy

– Przerost endometrium w wywiadzie przerost endometrium (patrz poniżej)

– Padaczka

– Astma

– Otoskleroza

Z profilu farmakokinetycznego produktu leczniczego ESTRING wynika, że podczas leczenia występuje bardzo małe ogólnoustrojowe wchłanianie estradiolu (patrz punkt 5.2). Z tego powodu nawrót lub nasilenie wyżej wymienionych stanów jest mniej prawdopodobne niż w przypadku ogólnoustrojowego leczenia estrogenami.

Przyczyny natychmiastowego przerwania terapii

Terapię należy przerwać w przypadku stwierdzenia przeciwwskazań oraz w następujących sytuacjach:

– Ciąża

Przebudowa endometrium i rak endometrium

Kobiety z nienaruszoną macicą z nieprawidłowym krwawieniem o nieznanej etiologii lub kobiety z nienaruszoną macicą, które wcześniej były leczone estrogenami nie będącymi przeciwciałami, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym ESTRING należy szczególnie dokładnie zbadać w celu wykluczenia hiperstymulacji/złośliwości endometrium.

W przypadku kobiet z nienaruszoną macicą ryzyko hiperplazji endometrium i raka endometrium jest zwiększone, gdy estrogeny są podawane samodzielnie przez dłuższy czas.

W przypadku produktów estrogenowych do stosowania dopochwowego, których ekspozycja ogólnoustrojowa na estrogeny pozostaje w normalnym zakresie po menopauzie (system dopochwowy ESTRING), nie zaleca się dodawania progestagenu.

Jako ogólną zasadę należy przyjąć, że estrogenowa terapia zastępcza nie powinna być zalecana przez okres dłuższy niż jeden rok bez przeprowadzenia kolejnego badania fizykalnego, w tym ginekologicznego.

Bezpieczeństwo endometrialne długotrwałego (ponad jeden rok) lub wielokrotnego stosowania miejscowych estrogenów podawanych dopochwowo nie jest pewne. W związku z tym, jeśli leczenie jest powtarzane, należy je kontrolować co najmniej raz w roku, zwracając szczególną uwagę na wszelkie objawy hiperplazji lub raka endometrium.

Kobietę należy poinformować, aby skontaktowała się z lekarzem w przypadku wystąpienia krwawienia lub plamienia podczas leczenia produktem ESTRING. Jeśli krwawienie lub plamienie pojawi się w dowolnym momencie leczenia, należy zbadać jego przyczynę, co może obejmować biopsję endometrium w celu wykluczenia złośliwości endometrium.

Nieoporna stymulacja estrogenami może prowadzić do transformacji przednowotworowej lub złośliwej w pozostałych ogniskach endometriozy. Dlatego zaleca się ostrożność podczas stosowania tego produktu u kobiet, które przeszły histerektomię z powodu endometriozy, zwłaszcza jeśli wiadomo, że u nich występuje endometrioza resztkowa.

Następujące zagrożenia były związane z ogólnoustrojową HRT i w mniejszym stopniu dotyczą produktów estrogenowych do stosowania dopochwowego, w przypadku których ogólnoustrojowa ekspozycja na estrogen pozostaje w normalnym zakresie po menopauzie. Należy jednak wziąć je pod uwagę w przypadku długotrwałego lub powtarzanego stosowania tego produktu.

Rak piersi

Dowody epidemiologiczne z dużej metaanalizy sugerują brak zwiększenia ryzyka raka piersi u kobiet bez raka piersi w wywiadzie, przyjmujących estrogeny stosowane dopochwowo w małych dawkach. Nie wiadomo, czy estrogeny dopochwowe w małych dawkach stymulują nawroty raka piersi.

Rak jajnika

Rak jajnika jest znacznie rzadszy niż rak piersi.

Epidemiologiczne dowody z dużej metaanalizy wskazują na nieznacznie zwiększone ryzyko u kobiet przyjmujących systemową HRT z estrogenami, które staje się widoczne w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się z czasem po zaprzestaniu stosowania.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Systemowa HRT jest związana z 1,3-3-krotnym ryzykiem rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HRT niż później (patrz punkt 4.8).

Pacjentki ze znanymi stanami zakrzepowo-zatorowymi mają zwiększone ryzyko wystąpienia VTE, a HRT może zwiększyć to ryzyko. HRT jest zatem przeciwwskazana u tych pacjentek (patrz punkt 4.3).

Ogólnie uznane czynniki ryzyka VTE obejmują stosowanie estrogenów, starszy wiek, poważne zabiegi chirurgiczne, długotrwałe unieruchomienie, otyłość (BMI > 30 kg/m2), ciążę/okres połogu, toczeń rumieniowaty układowy (SLE) i nowotwory. Nie ma konsensusu co do ewentualnej roli żylaków w VTE.

Tak jak w przypadku wszystkich pacjentów pooperacyjnych, należy rozważyć działania profilaktyczne w celu zapobiegania VTE po zabiegu chirurgicznym. Jeśli po planowanym zabiegu operacyjnym ma nastąpić długotrwałe unieruchomienie, zaleca się czasowe odstawienie HRT na 4 do 6 tygodni wcześniej. Leczenie nie powinno być wznawiane, dopóki kobieta nie będzie całkowicie zmobilizowana.

W przypadku kobiet bez osobistego wywiadu w kierunku VTE, ale z krewnym pierwszego stopnia z wywiadem zakrzepicy w młodym wieku, można zaproponować badania przesiewowe po dokładnym poinformowaniu o ich ograniczeniach (tylko część defektów trombofilnych jest identyfikowana przez badania przesiewowe).

Jeśli zidentyfikowano defekt trombofilny, który wiąże się z zakrzepicą u członków rodziny lub jeśli defekt jest „ciężki” (np. niedobór antytrombiny, białka S lub białka C lub kombinacja tych defektów), HRT jest przeciwwskazana.

Kobiety już otrzymujące przewlekłe leczenie przeciwzakrzepowe wymagają starannego rozważenia korzyści i ryzyka stosowania HRT.

Jeśli VTE wystąpi po rozpoczęciu terapii, lek należy odstawić. Pacjentki powinny zostać poinformowane o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia potencjalnych objawów zakrzepowo-zatorowych (np, bolesny obrzęk nogi, nagły ból w klatce piersiowej, duszność).

Choroba tętnic wieńcowych (CAD)

Tylko estrogeny

W kontrolowanych danych randomizowanych nie stwierdzono zwiększonego ryzyka CAD u kobiet po histerektomii stosujących ogólnoustrojowe leczenie tylko estrogenami.

Udar niedokrwienny mózgu

Systemowa terapia estrogenami wiąże się z 1,5-krotnym wzrostem ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu. Ryzyko względne nie zmienia się wraz z wiekiem lub czasem, jaki upłynął od menopauzy. Jednakże, ponieważ wyjściowe ryzyko udaru jest silnie zależne od wieku, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HRT będzie zwiększać się z wiekiem (patrz punkt 4.8).

Inne schorzenia

Ostrogeny mogą powodować zatrzymanie płynów, dlatego pacjentki z zaburzeniami czynności serca lub nerek powinny być uważnie obserwowane.

Ekstogenne estrogeny mogą wywoływać lub nasilać objawy obrzęku naczynioruchowego, szczególnie u pacjentek z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym.

Kobiety z istniejącą wcześniej hipertrójglicerydemią powinny być uważnie obserwowane podczas stosowania estrogenowej terapii zastępczej lub hormonalnej terapii zastępczej, ponieważ podczas terapii estrogenowej w tym stanie zgłaszano rzadkie przypadki dużego zwiększenia stężenia trójglicerydów w osoczu prowadzące do zapalenia trzustki.

Zależność pomiędzy istniejącą wcześniej hipertrójglicerydemią a miejscową terapią estrogenami dopochwowymi w małej dawce jest nieznana.

Oestrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tarczycę (TBG), co prowadzi do zwiększenia stężenia całkowitego hormonu tarczycy (mierzonego za pomocą jodu związanego z białkami (PBI)), stężenia T4 (w kolumnie lub metodą radioimmunologiczną) lub stężenia T3 (metodą radioimmunologiczną). Pobór żywicy T3 jest zmniejszony, co odzwierciedla podwyższone TBG. Stężenia wolnej T4 i wolnej T3 pozostają niezmienione. Inne białka wiążące mogą być podwyższone w surowicy, tj. globulina wiążąca kortykoidy (CBG), globulina wiążąca hormony płciowe (SHBG), co prowadzi do zwiększenia stężenia krążących kortykosteroidów i steroidów płciowych. Stężenia wolnych lub biologicznie czynnych hormonów są niezmienione. Może wystąpić zwiększenie stężenia innych białek osocza (substratu angiotensynogenu/reniny, alfa-1-antytrypsyny, ceruloplazminy).

Niskie wchłanianie ogólnoustrojowe estradiolu przy podawaniu dopochwowym (patrz punkt 5.2) może powodować mniej wyraźny wpływ na białka wiążące w osoczu niż w przypadku hormonów podawanych doustnie.

StosowanieHRT nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją pewne dowody na zwiększone ryzyko prawdopodobnego otępienia u kobiet, które rozpoczynają stosowanie ciągłej skojarzonej lub wyłącznie estrogenowej terapii hormonalnej po 65. roku życia.

W rzadkich przypadkach po zastosowaniu substancji hormonalnych, takich jak zawarte w produkcie ESTRING, obserwowano łagodne, a w jeszcze rzadszych złośliwe nowotwory wątroby, prowadzące w pojedynczych przypadkach do zagrażającego życiu krwotoku wewnątrzbrzusznego. W przypadku wystąpienia ciężkich dolegliwości w górnej części brzucha, powiększenia wątroby lub objawów krwotoku wewnątrzbrzusznego, w rozpoznaniu różnicowym należy uwzględnić guz wątroby.

Kobietom, które mogą być narażone na ryzyko zajścia w ciążę, należy zalecić stosowanie niehormonalnych metod antykoncepcyjnych.

Zapotrzebowanie na doustne leki przeciwcukrzycowe lub insulinę może ulec zmianie w wyniku wpływu na tolerancję glukozy.