Exelon

FARMAKOLOGIA KLINICZNA

Mechanizm działania

Pomimo że dokładny mechanizm działania rywastygminy nie jest znany, uważa się, że wywiera ona swój efekt terapeutyczny poprzez wzmocnienie funkcji cholinergicznych. Osiąga się to poprzez zwiększenie stężenia acetylocholiny w wyniku odwracalnego zahamowania jej hydrolizy przez cholinoesterazę. Dlatego działanie rywastygminy może słabnąć w miarę postępu procesu chorobowego i zmniejszania się liczby neuronów cholinergicznych, które pozostają funkcjonalnie nienaruszone. Nie ma dowodów na to, że rywastygmina zmienia przebieg procesu otępiennego.

Farmakodynamika

Po podaniu rywastygminy w dawce 6 mg, aktywność antycholinesterazy jest obecna w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) przez około 10 godzin, z maksymalnym zahamowaniem o około 60% po 5 godzinach od podania dawki.

Badania in vitro i in vivo wykazują, że na hamowanie cholinoesterazy przez rywastygminę nie ma wpływu jednoczesne podawanie memantyny, antagonisty receptora N-metylo-D-asparaginianowego.

Farmakokinetyka

Rywastygmina wykazuje liniową farmakokinetykę do dawki 3 mg dwa razy na dobę, ale nieliniową przy większych dawkach. Podwojenie dawki z 3 mg do 6 mg dwa razy na dobę powoduje 3-krotne zwiększenie pola pod krzywą (AUC). Okres półtrwania eliminacji wynosi około 1,5 godziny, przy czym większość eliminacji następuje z moczem w postaci metabolitów.

Wchłanianie

Rywastygmina jest szybko i całkowicie wchłaniana. Szczytowe stężenia w osoczu osiągane są w ciągu około 1 godziny.Bezwzględna dostępność biologiczna po podaniu dawki 3 mg wynosi około 36%. Podanie produktu EXELON z pokarmem opóźnia wchłanianie (Tmax) o 90 minut, obniża Cmax o około 30% i zwiększa AUC o około 30%.

Dystrybucja

Rywastygmina jest słabo związana z białkami osocza (około 40%) w zakresie terapeutycznym. Łatwo przekracza barierę krew-mózg, osiągając szczytowe stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym w ciągu 1,4 do 2,6 godziny. Pozorna objętość dystrybucji (VD) wynosi od 1,8 do 2,7 l/kg.

Metabolizm

Rywastygmina jest szybko i intensywnie metabolizowana, głównie poprzez hydrolizę z udziałem cholinoesterazy do metabolitu dekarbamylowanego. W oparciu o dowody z badań in vitro i badań na zwierzętach, główne izozymy cytochromu P450 są minimalnie zaangażowane w metabolizm rywastygminy. Spójne z tymi obserwacjami jest stwierdzenie, że u ludzi nie obserwowano interakcji lekowych związanych z cytochromem P450.

Eliminacja

Główną drogą eliminacji jest eliminacja przez nerki. Po podaniu 14C-rywastygminy 6 zdrowym ochotnikom, całkowity odzysk radioaktywności w ciągu 120 godzin wynosił 97% w moczu i 0,4% w kale. W moczu nie wykryto leku macierzystego. Siarczanowy koniugat dekarbamylowanego metabolitu jest głównym składnikiem wydalanym z moczem i stanowi 40% dawki. Średni klirens doustny rywastygminy wynosi 1,8 ± 0,6 L/min po podaniu 6 mg dwa razy na dobę.

Wiek

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 2,5 mg ochotnikom w podeszłym wieku (60 lat i starsi, n = 24) i ochotnikom młodszym (n = 24), średni klirens doustny rywastygminy był o 30% mniejszy u osób w podeszłym wieku (7 L/min) niż u osób młodszych (10 L/min).

Płeć i rasa

Populacyjna analiza farmakokinetyczna rywastygminy podawanej doustnie wykazała, że ani płeć (n = 277 mężczyzn i 348 kobiet), ani rasa (n = 575 rasy kaukaskiej, 34 rasy czarnej, 4 rasy azjatyckiej i 12 innych) nie miały wpływu na klirens leku.

Waga ciała

Zależność pomiędzy ekspozycją na lek w stanie stacjonarnym (rywastygmina i metabolit NAP226-90) a masą ciała zaobserwowano u pacjentów z demencją Alzheimera. Ekspozycja na rywastygminę jest większa u osób o małej masie ciała. W porównaniu z pacjentem o masie ciała 65 kg, stężenia rywastygminy w stanie stacjonarnym u pacjenta o masie ciała 35 kg byłyby w przybliżeniu dwukrotnie większe, natomiast u pacjenta o masie ciała 100 kg stężenia byłyby w przybliżeniu o połowę mniejsze.

Zaburzenia czynności nerek

Po podaniu pojedynczej dawki 3 mg, średni doustny klirens rywastygminy jest o 64% mniejszy u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (n= 8, GFR = 10 do 50 mL/min) niż u osób zdrowych (n= 10, GFR większy lub równy 60 mL/min); CL/F=1,7 L/min i 4,8 L/min, odpowiednio. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n = 8, GFR mniejszy niż 10 mL/min), średnia doustna klirens rywastygminy jest o 43% większa niż u osób zdrowych (n = 10, GFR większy lub równy 60 mL/min); CL/F= odpowiednio 6,9 L/min i 4,8 L/min. Z niewyjaśnionych przyczyn, u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek klirens rywastygminy był większy niż u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby.

Nieprawidłowości czynności wątroby

Po podaniu pojedynczej dawki 3 mg, średni doustny klirens rywastygminy był o 60% mniejszy u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (n =10, potwierdzonym biopsją) niż u osób zdrowych (n = 10). Po wielokrotnym podaniu doustnym 6 mg dwa razy na dobę, średni klirens rywastygminy był o 65% mniejszy u pacjentów z łagodnymi (n = 7, wynik w skali Childa-Pugha 5 do 6) i umiarkowanymi (n = 3, wynik w skali Childa-Pugha 7 do 9) zaburzeniami czynności wątroby (potwierdzona biopsją marskość wątroby) niż u osób zdrowych (n = 10).

Palenie

Po podaniu doustnym rywastygminy (do 12 mg na dobę) z nikotyną, populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała zwiększenie klirensu doustnego rywastygminy o 23% (n = 75 palaczy i 549 osób niepalących).

Badania interakcji lekowych

Wpływ rywastygminy na metabolizm innych leków

Rywastygmina jest metabolizowana głównie poprzez hydrolizę przez esterazy. Minimalny metabolizm zachodzi za pośrednictwem głównych izoenzymów cytochromu P450. Na podstawie badań in vitro nie przewiduje się interakcji farmakokinetycznych z lekami metabolizowanymi przez następujące układy izoenzymów: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 lub CYP2B6.

W badaniach u zdrowych ochotników nie obserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy rywastygminą przyjmowaną doustnie a digoksyną, warfaryną, diazepamem lub fluoksetyną. Podawanie rywastygminy nie wpływa na wydłużenie czasu protrombinowego wywołane przez warfarynę.

Wpływ innych leków na metabolizm rywastygminy

Leki, które indukują lub hamują metabolizm CYP450 nie powinny wpływać na metabolizm rywastygminy.

Populacyjna analiza farmakokinetyczna z bazą danych obejmującą 625 pacjentów wykazała, że na farmakokinetykę rywastygminy przyjmowanej doustnie nie miały wpływu powszechnie przepisywane leki, takie jak leki zobojętniające sok żołądkowy (n = 77), leki przeciwnadciśnieniowe (n = 72), beta-blokery (n = 42), blokery kanału wapniowego (n = 75), leki przeciwcukrzycowe (n = 21), NLPZ (n = 79), estrogeny (n = 70), salicylany (n = 177), leki przeciwagregacyjne (n = 35) i leki przeciwhistaminowe (n = 15).

Badania kliniczne

Mild-To-Moderate Alzheimer’s Disease

Skuteczność produktu leczniczego EXELON w leczeniu choroby Alzheimera wykazały wyniki 2 randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badań klinicznych (Badanie 1 i Badanie 2) u pacjentów z chorobą Alzheimera. Średni wiek pacjentów uczestniczących w badaniach nad produktemEXELON wynosił 73 lata w zakresie od 41 do 95 lat. Około 59% pacjentów stanowiły kobiety, a 41% mężczyźni.Rozkład rasowy był następujący: rasa kaukaska 87%, rasa czarna 4%, inne rasy 9%.

W każdym badaniu skuteczność produktu leczniczego EXELON oceniano przy użyciu strategii oceny podwójnego wyniku.

Zdolność produktu leczniczego EXELON w zakresie poprawy sprawności poznawczej oceniano za pomocą podskali poznawczej Skali Oceny Choroby Alzheimera (ADAS-cog), wielopunktowego instrumentu, który został szeroko zwalidowany w podłużnych kohortach pacjentów z chorobą Alzheimera. ADAS-cog bada wybrane aspekty funkcjonowania poznawczego, w tym elementy pamięci, orientacji, uwagi, rozumowania, języka i umiejętności praktycznych. Zakres punktacji ADAS-cog wynosi od 0 do 70, przy czym wyższe wyniki wskazują na większe upośledzenie funkcji poznawczych. Starsi normalni dorośli mogą uzyskać wynik tak niski jak 0 lub 1, ale nie jest niczym niezwykłym, że dorośli bez demencji uzyskują nieco wyższe wyniki.

Pacjenci zrekrutowani jako uczestnicy każdego z badań mieli średnie wyniki w ADAS-cog około 23 jednostek, z zakresem od 1 do 61. Doświadczenie zdobyte w badaniach podłużnych ambulatoryjnych pacjentów z łagodną do umiarkowanej chorobą Alzheimera sugeruje, że uzyskują oni od 6 do 12 jednostek rocznie na ADAS-cog. Mniejszy stopień zmian obserwuje się jednak u pacjentów z bardzo łagodną lub bardzo zaawansowaną chorobą, ponieważ ADAS-cog nie jest jednakowo wrażliwy na zmiany w przebiegu choroby. Roczne tempo spadku u pacjentów otrzymujących placebo uczestniczących w badaniach nad produktem EXELON wynosiło około 3 do 8 jednostek na rok.

Zdolność produktu EXELON do wywoływania ogólnego efektu klinicznego oceniano za pomocą kwestionariusza CIBIC (Clinician’s Interview-Based Impressionof Change), który wymagał użycia informacji od opiekunów, CIBIC-Plus. CIBIC-Plus nie jest pojedynczym narzędziem i nie jest narzędziem standaryzowanym, jak ADAS-cog. W badaniach klinicznych nad lekami stosowano wiele formatów CIBIC, z których każdy różnił się pod względem głębokości i struktury. Jako takie, wyniki z CIBIC-Plus odzwierciedlają doświadczenie kliniczne z badania lub badań, w których był on używany i nie mogą być porównywane bezpośrednio z wynikami ocen CIBICPluse z innych badań klinicznych. CIBIC-Plus stosowany w badaniach EXELON był ustrukturyzowanym instrumentem opartym na kompleksowej ocenie na początku i w kolejnych punktach czasowych 3 domen: poznania, zachowania i funkcjonowania pacjenta, w tym oceny czynności życia codziennego. Stanowi on ocenę wykwalifikowanego klinicysty stosującego zatwierdzone skale na podstawie jego obserwacji podczas wywiadów przeprowadzanych oddzielnie z pacjentem i opiekunem znającym zachowanie pacjenta w ocenianym przedziale czasowym. CIBIC-Plus jest oceniany jako 7-punktowa ocena kategoryczna, od wyniku 1, oznaczającego „znaczną poprawę”, poprzez wynik 4, oznaczający „brak zmian”, do wyniku 7, oznaczającego „znaczne pogorszenie”. Badanie CIBIC-Plus nie było systematycznie porównywane bezpośrednio z ocenami nie wykorzystującymi informacji od opiekunów lub innych metod globalnych.

U.S. 26-Week Study of EXELON in Mild-to-Moderate Alzheimer’s Disease (Study 1)

W badaniu trwającym 26 tygodni, 699 pacjentów zostało randomizowanych do dawek od 1 mg do 4 mg lub od 6 mg do 12 mg produktuEXELON na dobę lub do placebo, z których każda była podawana w dawkach podzielonych. 26-tygodniowe badanie było podzielone na 12-tygodniową fazę wymuszonej dezetytacji i 14-tygodniową fazę podtrzymującą. Pacjenci w ramionach aktywnego leczenia w badaniu byli utrzymywani w najwyższej tolerowanej dawce w odpowiednim zakresie.

Rysunek 1 przedstawia przebieg czasowy zmiany od linii podstawowej w punktacji ADAS-cog dla wszystkich 3 grup dawek w ciągu 26 tygodni badania. Po 26 tygodniach leczenia średnie różnice w punktacji ADAS-cog u pacjentów leczonych produktem EXELON w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo wynosiły 1,9 i 4,9 jednostki, odpowiednio dla dawek od 1 mg do 4 mg i od 6 mg do 12 mg. Oba sposoby leczenia były statystycznie istotnie lepsze od placebo, a zakres dawek od 6 mg do 12 mg na dobę był istotnie lepszy od zakresu dawek od 1 mg do 4 mg na dobę.

Figura 1: Ilustracja

Rycina 2 przedstawia skumulowane odsetki pacjentów z każdej z 3 grup leczenia, którzy osiągnęli co najmniej miarę poprawy wyniku ADAS-cog przedstawioną na osi x. Trzy wyniki zmiany, (7-punktowe i 4-punktowe obniżenie od linii podstawowej lub brak zmiany w wyniku) zostały zidentyfikowane dla celów ilustracyjnych, a procent pacjentów w każdej grupie osiągających ten wynik jest pokazany w tabeli wstawki.

Krzywe pokazują, że zarówno pacjenci przypisani do produktu EXELON, jak i placebo mają szeroki zakres odpowiedzi, ale jest bardziej prawdopodobne, że grupyEXELON wykazują większą poprawę. Krzywa dla skutecznego leczenia byłaby przesunięta w lewo od krzywej dla placebo, podczas gdy nieskuteczne lub szkodliwe leczenie byłoby nałożone na krzywą lub przesunięte w prawo od krzywej dla placebo, odpowiednio.

Figura 2: Skumulowany odsetek pacjentów kończących 26 tygodni leczenia z podwójnie ślepą próbą z określonymi zmianami w stosunku do wyjściowych wyników ADAS-cog. Odsetek pacjentów z randomizacją, którzy ukończyli badanie wynosił: Placebo 84%, 1 mg-4 mg 85%, i 6 mg-12 mg 65%.

Rycina 3 przedstawia histogram rozkładu częstości wyników w skali CIBIC-Plus osiągniętych przez pacjentów przypisanych do każdej z 3 grup leczenia, którzy ukończyli 26 tygodni leczenia. Średnie różnice między produktem EXELON a placebo w tych grupach pacjentów w średniej ocenie zmiany w stosunku do wartości początkowej wynosiły 0,32 jednostki i 0,35 jednostki odpowiednio dla dawek od 1 mg do 4 mg i od 6 mg do 12 mg produktuEXELON. Średnie oceny w grupach otrzymujących dawki od 6 mg do 12 mg na dobę i od 1 mg do 4 mg na dobę były statystycznie istotnie lepsze niż w grupie placebo. Różnice pomiędzy grupami 6 mg do 12 mg na dobę i 1 mg do 4 mg na dobę były istotne statystycznie.

Rysunek 3: Ilustracja

Global 26-Week Study in Mild-to-Moderate Alzheimer’s Disease (Study 2)

W drugim badaniu trwającym 26 tyg, 725 pacjentów randomizowano do dawek od 1 mg do 4 mg lub od 6 mg do 12 mg produktu EXELON na dobę lub do placebo, podawanych w dawkach podzielonych. 26-tygodniowe badanie było podzielone na 12-tygodniową fazę miareczkowania dawki wymuszonej i 14-tygodniową fazę podtrzymującą. U pacjentów w ramionach aktywnego leczenia utrzymywano najwyższą tolerowaną dawkę w odpowiednim zakresie.

Rycina 4 przedstawia przebieg czasowy zmiany od linii podstawowej w punktacji ADAS-cog dla wszystkich 3 grup dawkowania w ciągu 26 tygodni badania. Po 26 tygodniach leczenia średnie różnice w punktacji ADAS-cog u pacjentów leczonych produktem EXELON w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo wynosiły 0,2 i 2,6 jednostki, odpowiednio dla dawek od 1 mg do 4 mg i od 6 mg do 12 mg. Grupa otrzymująca dawkę od 6 mg do 12 mg na dobę była statystycznie istotnie lepsza od placebo, jak również od grupy otrzymującej dawkę od 1 mg do 4 mg na dobę. Różnica pomiędzy grupą otrzymującą dawkę od 1 mg do 4 mg na dobę a placebo nie była istotna statystycznie.

Rycina 4: Przebieg czasowy zmiany od linii podstawowej w ADAS-cog Score u pacjentów kończących 26 tygodni leczenia

Wykres 5 ilustruje skumulowany przebieg zmiany od linii podstawowej w ADAS-cog Score u pacjentów kończących 26 tygodni leczenia. Ilustracja

Rycena 5 przedstawia skumulowane odsetki pacjentów z każdej z 3 grup leczenia, którzy osiągnęli co najmniej miarę poprawy wyniku ADAS-cog przedstawioną na osi x. Podobnie jak w 26-tygodniowym badaniu amerykańskim, krzywe pokazują, że zarówno pacjenci przypisani do grupy EXELON jak i placebo mają szeroki zakres odpowiedzi, ale jest bardziej prawdopodobne, że grupa otrzymująca dawki od 6 mg do 12 mg na dobę w grupie EXELON wykaże większą poprawę.

Figura 5: Skumulowany odsetek pacjentów kończących 26-tygodniowe leczenie z podwójnie ślepą próbą z określonymi zmianami w wynikach ADAS-cog. Odsetek pacjentów z randomizacją, którzy ukończyli badanie wynosił: Placebo 87%, 1 mg-4 mg 86%, i 6 mg-12 mg 67%.

Rycina 6 przedstawia histogram rozkładu częstości wyników w skali CIBIC-Plus osiągniętych przez pacjentów przypisanych do każdej z 3 grup leczenia, którzy ukończyli 26 tygodni leczenia. Średnie różnice między produktem leczniczym EXELON a placebo w tych grupach pacjentów dla średniej oceny zmiany w stosunku do linii podstawowej wynosiły 0,14 jednostki i 0,41 jednostki odpowiednio dla dawek od 1 mg do 4 mg i od 6 mg do 12 mg produktu leczniczegoEXELON. Średnie oceny w grupie otrzymującej dawkę 6 mg do 12 mg na dobę były statystycznie istotnie lepsze niż w grupie placebo. Porównanie średnich ocen w grupie otrzymującej dawkę od 1 mg do 4 mg na dobę i w grupie placebo nie było statystycznie istotne.

Rycina 6: Rozkład częstości występowania wyników badania CIBIC-Plus w tygodniu 26 w badaniu 2

U.

W badaniu trwającym 26 tygodni, 702 pacjentów randomizowano do dawek 3 mg, 6 mg lub 9 mg na dobę produktu EXELON lub toplacebo, podawanych w dawkach podzielonych. Projekt badania z ustaloną dawką, obejmujący 12-tygodniową fazę miareczkowania dawki wymuszonej i 14-tygodniową fazę podtrzymującą, doprowadził do wysokiego odsetka rezygnacji z leczenia w grupie otrzymującej dawkę 9 mg na dobę z powodu złej tolerancji. Po 26 tygodniach leczenia zaobserwowano istotne różnice w zakresie średniej zmiany w skali ADAS-cog od linii podstawowej w grupach otrzymujących 9 mg na dobę i 6 mg na dobę, w porównaniu z placebo. Nie zaobserwowano istotnych różnic pomiędzy żadną z grup dawkowania produktu leczniczegoEXELON a placebo w przypadku analizy średniej oceny zmiany w skali CIBIC-Plus. Chociaż nie zaobserwowano znaczących różnic pomiędzy grupami leczenia produktem EXELON, istniała tendencja do przewagi liczbowej w przypadku wyższych dawek.

Demencja w chorobie Parkinsona o nasileniu łagodnym do umiarkowanego

Międzynarodowe 24-tygodniowe badanie (badanie 4)

Skuteczność produktu leczniczego EXELON w leczeniu demencji związanej z chorobą Parkinsona wykazują wyniki 1 randomizowanego, podwójnie zaślepionego, kontrolowanego placebo badania klinicznego u pacjentów z demencją o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, z początkiem co najmniej 2 lata po wstępnym rozpoznaniu idiopatycznej choroby Parkinsona. Diagnozę idiopatycznej choroby Parkinsona oparto na kryteriach klinicznych United Kingdom Parkinson’s Disease Society Brain Bank. Rozpoznanie otępienia było oparte na kryteriach przewidzianych w kategorii DSM-IV „Dementia Due ToOther General Medical Condition” (kod 294.1x), ale od pacjentów nie wymagano występowania charakterystycznego wzorca deficytów poznawczych jako części otępienia. Alternatywne przyczyny otępienia zostały wykluczone na podstawie wywiadu klinicznego, badania fizykalnego i neurologicznego, badań obrazowych mózgu i odpowiednich badań krwi. Pacjenci włączeni do badania mieli wynik MMSE większy lub równy 10 i mniejszy lub równy 24 w momencie włączenia do badania. Średni wiek pacjentów uczestniczących w tym badaniu wynosił 72,7 roku z przedziałem 50-91 lat. W przybliżeniu, 35,1% pacjentów stanowiły kobiety, a 64,9% pacjentów stanowili mężczyźni. Rozkład rasowy wynosił 99,6% rasy kaukaskiej i 0,4% innych ras.

W badaniu zastosowano podwójną strategię oceny wyników w celu oceny skuteczności produktu leczniczego EXELON.

Sprawność produktu leczniczego EXELON w zakresie poprawy sprawności poznawczej oceniano za pomocą skali ADAS-cog.

Sprawność produktu leczniczego EXELON w zakresie uzyskania ogólnego efektu klinicznego oceniano za pomocą skali Alzheimer’s Disease CooperativeStudy – Clinician’s Global Impression of Change (ADCS-CGIC). ADCS-CGIC jest bardziej znormalizowaną formą skaliCIBIC-Plus i jest również oceniana jako 7-punktowa ocena kategoryczna, w zakresie od wyniku 1, oznaczającego „znaczną poprawę”, przez wynik 4, oznaczający „brak zmiany”, do wyniku 7, oznaczającego „znaczne pogorszenie”.

W tym badaniu 541 pacjentów randomizowano do dawki od 3 mg do 12 mg produktu EXELON na dobę lub do placebo w stosunku 2:1, podawanej w dawkach podzielonych. Trwające 24 tygodnie badanie było podzielone na 16-tygodniową fazę miareczkowania i 8-tygodniową fazę podtrzymującą. Pacjenci w ramieniu aktywnego leczenia otrzymywali największą tolerowaną dawkę w określonym zakresie dawek.

Rysunek 7 przedstawia przebieg czasowy zmiany od linii podstawowej w punktacji ADAS-cog w obu grupach leczenia w ciągu 24 tygodni badania. Po 24 tygodniach leczenia średnia różnica w punktacji ADAS-cog u pacjentów leczonych produktem EXELON w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo wynosiła 3,8 punktu. Ta różnica w leczeniu była statystycznie istotna na korzyść produktu EXELON w porównaniu z placebo.

Rycina 7: Ilustracja

Rysunek 8 przedstawia histogram rozkładu punktacji pacjentów w skali ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease CooperativeStudy – Clinician’s Global Impression of Change) w 24 tygodniu. Średnia różnica w punktacji zmian pomiędzy grupąEXELON a grupą placebo w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła 0,5 punktu. Różnica ta była istotna statystycznie na korzyść leczenia produktemEXELON.

Rysunek 8: Distribution of ADCS-CGIC Scores for Patients Completing 24 Weeks of Treatment in Study 4

Patients’ age, gender, or race did not predict clinical outcome of EXELON treatment.