Havrix

FARMAKOLOGIA KLINICZNA

Mechanizm działania

Wirus zapalenia wątroby typu A należy do rodziny pikornawirusów.Jest jednym z kilku wirusów zapalenia wątroby, które wywołują chorobę układową z patologią w wątrobie.

Okres inkubacji WZW A wynosi średnio 28 dni (zakres: 15 do 50 dni).1 Przebieg zakażenia WZW A jest bardzo zmienny, od bezobjawowego zakażenia do żółtaczki i zgonu.

Występowanie przeciwciał przeciwko HAV chroni przed zakażeniem WZW A. Jednakże nie określono najniższego miana potrzebnego do zapewnienia ochrony.

Badania kliniczne

Badania skuteczności u dzieci

Skuteczność ochronną szczepionki HAVRIX wykazano w podwójnie ślepym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu u dzieci w wieku szkolnym (od 1 roku do 16 lat) w Tajlandii, u których występowało wysokie ryzyko zakażenia HAV. W sumie 40 119 dzieci zostało poddanych randomizacji do szczepienia HAVRIX 360 EL.U. lubENGERIX-B 10 mcg w 0, 1 i 12 miesiącu. Spośród nich 19 037 dzieci otrzymało 2 dawki szczepionki HAVRIX (0 i 1 miesiąc), a 19 120 dzieci otrzymało 2 dawki szczepionki kontrolnej, ENGERIX-B (0 i 1 miesiąc). W sumie 38 157 dzieci weszło do obserwacji w 138 dniu i było obserwowanych przez dodatkowe 8 miesięcy. Stosując zdefiniowany w protokole punkt końcowy (≥ 2 dni nieobecności w szkole, poziom ALT > 45U/mL i dodatni wynik testu HAVAB-M), w grupie kontrolnej wystąpiły 32 przypadki klinicznego zapalenia wątroby typu A. W grupie HAVRIX zidentyfikowano 2 przypadki. Te 2 przypadki były łagodne zarówno pod względem biochemicznych jak i klinicznych wskaźników zapalenia wątroby typu A. W związku z tym obliczony wskaźnik skuteczności zapobiegania klinicznemu zapaleniu wątroby typu A wynosił 94% (95% przedział ufności: 74,98).

W badaniach epidemiologicznych przeprowadzonych w ramach badania wystąpiło 26 klinicznych przypadków zapalenia wątroby typu A (z ogólnej liczby 34 przypadków występujących w ramach badania). U osób zaszczepionych produktem HAVRIX nie wystąpiły żadne przypadki.

Zastosując dodatkowe analizy wirusologiczne i serologiczne post hoc, potwierdzono skuteczność produktu HAVRIX. U osób zaszczepionych mogły wystąpić do 3 dodatkowych przypadków łagodnej choroby klinicznej. Przy użyciu dostępnych testów, nie można było ani udowodnić ani zaprzeczyć, że choroby te zostały spowodowane przez HAV. Po uwzględnieniu tych przypadków, obliczony wskaźnik skuteczności w zapobieganiu klinicznemu zapaleniu wątroby typu A wyniósłby 84% (95% CI: 60, 94).

Immunogenność u dzieci i młodzieży

Reakcja immunologiczna na szczepionkę HAVRIX 720 EL.U./0.5 mL w wieku od 11 do 25 miesięcy (badanie HAV 210)

W tym prospektywnym, otwartym, wieloośrodkowym badaniu 1084 dzieciom podawano szczepionkę w jednej z 5 grup:

1. Dzieci w wieku od 11 do 13 miesięcy, które otrzymywały HAVRIX w schemacie 0- i 6-miesięcznym;
2. Dzieci w wieku od 15 do 18 miesięcy, które otrzymywały HAVRIX w schemacie 0- i 6-miesięcznym;
3. Dzieci w wieku od 15 do 18 miesięcy, które otrzymały HAVRIX w skojarzeniu z INFANRIXEM i szczepionką skoniugowaną przeciwko Haemophilus b (Hib) (nie jest już dopuszczona do obrotu w Stanach Zjednoczonych) w miesiącu 0 i HAVRIX w miesiącu 6;
4. Dzieci w wieku od 15 do 18 miesięcy, które otrzymały INFANRIX w skojarzeniu ze szczepionką skoniugowaną przeciwko Hib w miesiącu 0 i HAVRIX w miesiącu 1 i 7;
5. Dzieci w wieku od 23 do 25 miesięcy, które otrzymały HAVRIX w schemacie 0- i 6-miesięcznym.

Wśród badanych we wszystkich grupach 52% stanowili mężczyźni; 61% badanych było białych, 9% było czarnych, 3% było azjatyckich, a 27% stanowiły inne grupy rasowe / etniczne. Odpowiedzi na szczepionkę z przeciwciałami przeciwko zapaleniu wątroby typu A i GMT, obliczone na respondentów dla grup 1, 2 i 5, przedstawiono w Tabeli 2.Wskaźniki odpowiedzi na szczepionkę były podobne w 3 grupach wiekowych, które otrzymałyHAVRIX. One month after the second dose of HAVRIX, the GMT in each of theyounger age groups (11 to 13 and 15 to 18 months of age) was shown to besimilar to that achieved in the 23 to 25 months of age group.

Table 2: Anti-Hepatitis A Immune Response Following 2Doses of HAVRIX 720 EL.U./0.5 mL Administered 6 Months Apart in Children Giventhe First Dose of HAVRIX at 11 to 13 Months of Age, 15 to 18 Months of Age, or23 to 25 Months of Age

Age group	N	Vaccine Response		GMT (mIU/mL)
		%	95% CI
11-13 months (Group 1)	218	99	97, 100	1,461a
15-18 months (Group 2)	200	100	98, 100	1,635a
23-25 months (Group 5)	211	100	98, 100	1,911
Vaccine response = Seroconversion (anti-HAV ≥ 15mlU/mL ) in children initiallyseronegative or at least the maintenance of the pre-vaccination anti-HAVconcentration in initially seropositive children. CI = Confidence Interval; GMT = Geometric mean antibody titer. a Calculated on vaccine responders one month post-dose 2. GMTs inchildren 11 to 13 months of age and 15 to 18 months of age were non-inferior (similar) to the GMT in children 23 to 25 months of age (i.e., the lower limitof the two-sided 95% CI on the GMT ratio for Group 1/Group 5 and for Group2/Group 5 were both ≥ 0.5).

W 3 dodatkowych badaniach klinicznych (HAV 232, HAV 220 i HAV 231) dzieci otrzymały albo 2 dawki samego szczepionki HAVRIX, albo pierwszą dawkę szczepionki HAVRIX podawaną jednocześnie z innymi rutynowo zalecanymi szczepionkami dopuszczonymi do obrotu w Stanach Zjednoczonych, a następnie drugą dawkę szczepionki HAVRIX. Po podaniu drugiej dawki szczepionki HAVRIX nie było dowodów na zakłócenie odpowiedzi anty-HAV u dzieci, które otrzymały jednocześnie szczepionki, w porównaniu z tymi, które otrzymały samą szczepionkę HAVRIX.

Reakcja immunologiczna na szczepionkę HAVRIX 360 EL.U. wśród osób w wieku od 2 do 18 lat

W 6 badaniach klinicznych 762 osoby w wieku od 2 do 18 lat otrzymały 2 dawki szczepionki HAVRIX (360 EL.U.) w odstępie 1 miesiąca (GMT wynosiło od 197 do 660 mIU/ml). Dziewięćdziesiąt dziewięć procent uczestników uległo serokonwersji po podaniu 2 dawek. Kiedy trzecia dawka produktu HAVRIX 360 EL.U. została podana 6 miesięcy po dawce początkowej, wszyscy uczestnicy byli seropozytywni (anty-HAV ≥ 20 mIU/mL) 1 miesiąc po podaniu trzeciej dawki, a GMT wzrastały do zakresu od 3,388 do 4,643 mIU/mL. W 1 badaniu, w którym dzieci były obserwowane przez dodatkowe 6 miesięcy, wszyscy uczestnicy pozostali seropozytywni.

Reakcja immunologiczna na HAVRIX 720 EL.U./0,5 mL wśród osób w wieku od 2 do 19 lat

W 4 badaniach klinicznych, 314 dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 19 lat zostało uodpornionych 2 dawkami HAVRIX 720EL.U./0,5 mL podanymi w odstępie 6 miesięcy. Miesiąc po podaniu pierwszej dawki, serokonwersja (anty-HAV ≥ 20 mIU/mL) wynosiła od 96,8% do 100%, z GMT od 194 mIU/mL do 305 mIU/mL. W badaniach, w których surowice uzyskano 2 tygodnie po podaniu dawki początkowej, serokonwersja wynosiła od 91,6% do 96,1%. Miesiąc po podaniu dawki uzupełniającej w miesiącu 6, wszyscy uczestnicy byli seropozytywni, z GMT w zakresie od 2,495 mIU/mL do 3,644 mIU/mL.

W dodatkowym badaniu, w którym podanie dawki uzupełniającej opóźniono do 1 roku po podaniu dawki początkowej, 95,2% uczestników było seropozytywnych tuż przed podaniem dawki uzupełniającej. Miesiąc później, wszyscy uczestnicy byli seropozytywni, z GMT wynoszącym 2,657 mIU/mL.

Immunogenność u dorosłych

Ponad 400 zdrowych dorosłych w wieku od 18 do 50 lat w 3 badaniach klinicznych otrzymało pojedynczą dawkę 1440 EL.U. produktu HAVRIX. Wszyscy badani byli seronegatywni w zakresie przeciwciał zapalenia wątroby typu A na poziomie podstawowym. Specyficzne humoralne przeciwciała przeciwko HAV zostały wywołane u ponad 96% badanych w 1 miesiąc po szczepieniu. W 15. dniu szczepienia u 80% do 98% uczestników doszło do serokonwersji (anty-HAV ≥ 20 mIU/mL).GMT serokonwertyków wynosiły od 264 do 339 mIU/mL w 15. dniu szczepienia i wzrosły do zakresu od 335 do 637 mIU/mL w 1. miesiącu po szczepieniu.

GM uzyskane po podaniu pojedynczej dawki szczepionki HAVRIX są co najmniej kilkakrotnie wyższe niż spodziewane po otrzymaniu immunoglobuliny.

W badaniu klinicznym z użyciem 2.5 do 5 razy większej od standardowej dawki globuliny immunologicznej (dawka standardowa = 0,02 do 0,06 mL/kg), GMT u pacjentów wynosiło 146 mIU/mL w 5 dniu po podaniu, 77 mIU/mL w 1. miesiącu i 63 mIU/mL w 2. miesiącu.

W 2 badaniach klinicznych, w których dawkę uzupełniającą 1440EL.U. podano 6 miesięcy po dawce początkowej, 100% pacjentów (n=269) było seropozytywnych 1 miesiąc po podaniu dawki uzupełniającej, a GMT wynosiło od 3,318 mIU/mL do 5,925 mIU/mL. Miana uzyskane po podaniu tej dodatkowej dawki są zbliżone do tych obserwowanych kilka lat po naturalnym zakażeniu.

W podgrupie szczepionych (n = 89) pojedyncza dawka szczepionki HAVRIX 1440 EL.U. wywołała swoiste przeciwciała neutralizujące anty-HAV u ponad 94% szczepionych, mierzone 1 miesiąc po szczepieniu. Przeciwciała neutralizujące utrzymywały się do 6 miesiąca. Przeciwciała neutralizujące stwierdzono u stu procent szczepionek w 1 miesiącu po podaniu dawki uzupełniającej w 6 miesiącu.

Immunogenność szczepionki HAVRIX badano u osób z przewlekłą chorobą wątroby o różnej etiologii. 189 zdrowych dorosłych i 220 dorosłych z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B (n = 46), przewlekłym zapaleniem wątroby typu C (n = 104) lub umiarkowanie przewlekłą chorobą wątroby o innej etiologii (n = 70) zaszczepiono szczepionką HAVRIX 1440 EL.U. w schemacie 0- i 6-miesięcznym. Ostatnia grupa składała się z pacjentów z alkoholową marskością wątroby (n = 17), autoimmunologicznym zapaleniem wątroby (n = 10), przewlekłym zapaleniem wątroby/kryptogenną marskością wątroby (n = 9), hemochromatozą (n = 2), pierwotną żółciową marskością wątroby (n = 15), pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych (n = 4) i nieokreśloną (n = 13). W każdym punkcie czasowym średnie geometryczne miana przeciwciał (GMTs) były niższe u osób z przewlekłą chorobą wątroby niż u osób zdrowych.W 7 miesiącu GMTs wahały się od 478 mIU/mL (przewlekłe zapalenie wątroby typu C) do 1,245 mIU/mL (zdrowi). Miesiąc po podaniu pierwszej dawki, wskaźniki serokonwersji u dorosłych z przewlekłą chorobą wątroby były niższe niż u zdrowych dorosłych. Jednak miesiąc po podaniu dawki uzupełniającej w miesiącu 6, wskaźniki serokonwersji były podobne we wszystkich grupach; wskaźniki wahały się od 94,7% do 98,1%. Znaczenie tych danych dla czasu trwania ochrony zapewnianej przez szczepionkę HAVRIX jest nieznane.

W przypadku osób z przewlekłą chorobą wątroby, miejscowe reakcje w miejscu wstrzyknięcia szczepionki HAVRIX były podobne we wszystkich 4 grupach, a u osób z przewlekłą chorobą wątroby nie odnotowano żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych związanych ze szczepionką.

Długość trwania odporności

Długość trwania odporności po pełnym schemacie szczepienia szczepionką HAVRIX nie została ustalona.

Odpowiedź immunologiczna na jednocześnie podawane szczepionki

W 3 badaniach klinicznych szczepionka HAVRIX była podawana jednocześnie z innymi rutynowo zalecanymi szczepionkami dopuszczonymi do obrotu w USA: Badanie HAV232: Szczepionka przeciwko błonicy i tężcowi oraz acelularna szczepionka przeciwko krztuścowi adsorbowana (INFANRIX, DTaP) i szczepionka skoniugowana przeciwko Haemophilus b (Hib) (skoniugowana przeciwko toksoidowi tężcowemu) (produkowane przez sanofi pasteur SA); Badanie HAV 220: Pneumokokowa 7-walentna szczepionka skoniugowana (PCV-7) (produkowana przez firmę Pfizer) oraz badanie HAV 231: MMR i szczepionka przeciwko ospie wietrznej.

Podawanie równoczesne ze szczepionką DTaP i szczepionką skoniugowaną przeciwko Hib (badanie HAV 232)

W tym amerykańskim wieloośrodkowym badaniu 468 uczestników, dzieci w wieku 15 miesięcy, zostało randomizowanych do otrzymania: Grupa 1) HAVRIX podawany jednocześnie ze szczepionką INFANRIX i szczepionką skoniugowaną przeciwko Hib (n = 127); Grupa 2) sama szczepionka INFANRIX i szczepionka skoniugowana przeciwko Hib, a następnie pierwsza dawka HAVRIX miesiąc później (n =132); lub Grupa 3) sam HAVRIX (n = 135). Wszyscy uczestnicy otrzymali drugą dawkę samej szczepionki HAVRIX 6 do 9 miesięcy po podaniu pierwszej dawki. Wśród uczestników wszystkich grup łącznie 53% stanowili mężczyźni; 64% uczestników było białych, 12% czarnych, 6% Latynosów, a 18% należało do innych grup rasowych/etnicznych.

Nie było dowodów na zmniejszoną odpowiedź przeciwciał na toksyny błonicy i tężca (odsetek uczestników z poziomem przeciwciał ≥ 0,1 mIU/mL dla każdego antygenu), antygeny krztuśca (odsetek uczestników z odpowiedzią serologiczną, stężenie przeciwciał ≥ 5 EL.U./mL u osób seronegatywnych lub stężenie przeciwciał po szczepieniu ≥ 2 razy większe od stężenia przed szczepieniem u osób seropozytywnych, oraz GMTs), lub Hib (odsetek osób z poziomem przeciwciał ≥ 1 mcg/mL dla polirybozylo-rybitolofosforanu, PRP), gdy HAVRIX był podawany jednocześnie z INFANRIXEM i szczepionką skoniugowaną przeciwko Hib (Grupa 1) w porównaniu z INFANRIXEM i szczepionką skoniugowaną przeciwko Hib podawanymi razem (Grupa 2).

Podawanie równoczesne z 7-walentną szczepionką skoniugowaną przeciwko pneumokokom (badanie HAV 220)

W tym amerykańskim wieloośrodkowym badaniu 433 dzieci w wieku 15 miesięcy zostało randomizowanych do otrzymywania: Grupa 1) HAVRIX podawana w skojarzeniu ze szczepionką PCV-7 (n = 137); Grupa 2) HAVRIX podawana samodzielnie (n = 147); lub Grupa 3)szczepionka PCV-7 podawana samodzielnie (n = 149), po której miesiąc później podano pierwszą dawkę HAVRIX. Wszyscy badani otrzymali drugą dawkę HAVRIX po upływie 6 do 9 miesięcy od podania pierwszej dawki. Wśród uczestników wszystkich grup łącznie 53% stanowiły kobiety; 61% uczestników było białych, 16% Latynosów, 15% czarnych, a 8% należało do innych grup rasowych/etnicznych.

Nie było dowodów na zmniejszoną odpowiedź przeciwciał na PCV-7 (GMC dla każdego serotypu), gdy szczepionka HAVRIX była podawana jednocześnie ze szczepionką PCV-7 (Grupa 1) w porównaniu z PCV-7 podawaną samodzielnie (Grupa 3).

Podawanie jednocześnie ze szczepionkami MMR i przeciwko ospie wietrznej (badanie HAV 231)

W amerykańskim badaniu wieloośrodkowym nie było dowodów na zaburzenia odpowiedzi immunologicznej na szczepionki MMR i przeciwko ospie wietrznej (odsetek osób, u których wystąpiła określona wcześniej serokonwersja/odpowiedź serologiczna), podawane w wieku 15 miesięcy jednocześnie ze szczepionką HAVRIX, w porównaniu z odpowiedzią, gdy szczepionki MMR i przeciwko ospie wietrznej były podawane bez szczepionki HAVRIX.