Informacje dla konsumentów

Badania kliniczne

Dodatkowe stosowanie z estrogenem u kobiet po menopauzie z nienaruszoną macicą (w hormonalnej terapii zastępczej).

Przeprowadzono trzy badania sponsorowane przez firmę w celu zbadania skuteczności produktu Prometrium podczas hormonalnej terapii zastępczej.
1. Badanie Lorrain 1994 było badaniem otwartym, jednoośrodkowym, randomizowanym, z grupą równoległą, prospektywnym, w którym oceniano i porównywano skuteczność, bezpieczeństwo i tolerancję preparatu Prometrium oraz octanu medroksyprogesteronu (MPA) u kobiet w okresie menopauzy otrzymujących transdermalny estradiol przez okres co najmniej 13 cykli.
To badanie kliniczne było badaniem otwartym, jednoośrodkowym, randomizowanym, z grupą równoległą, prospektywnym. Kobiety po menopauzie były randomizowane do leczenia preparatem Prometrium 200 mg/dobę (dwie tabletki doustne 100 mg przyjmowane na noc) lub MPA (Provera) 10 mg/dobę (jedna tabletka 10 mg przyjmowana na noc). Prometrium lub MPA były przyjmowane od 14. do 25. dnia. Wszystkie kobiety otrzymywały plastry z 17-β-estradiolem w dawce 0,05 mg/dobę, które stosowano dwa razy w tygodniu od 1. do 25. dnia.
Miarą skuteczności były wzorce krwawienia. Łącznie 40 kobiet zostało randomizowanych do otrzymywania Prometrium (n = 20) lub MPA (n = 20). Częstość występowania cykli bezmiesiączkowych była większa u kobiet leczonych produktem Prometrium (42/215 cykli, 19,5%) w porównaniu z MPA (6/178, 3,4%). Częstość występowania krwawień przełomowych była podobna u kobiet leczonych produktem Prometrium (7/222, 3,2%) w porównaniu z MPA (8/181, 4,4%).
Menstruacja wystąpiła wcześniej, była mniej obfita i trwała krócej u kobiet leczonych produktem Prometrium w porównaniu z MPA (patrz Tabela 2).
Podsumowując, stosowanie Prometrium (progesteronu) do HRT po menopauzie powodowało bardziej pożądane wzorce krwawienia niż MPA.
2. Badanie Moyer 1987 było 5-letnim, otwartym, niekontrolowanym, jednoośrodkowym badaniem obserwacyjnym, w którym oceniano sytuację endometrium u pacjentek, które regularnie stosowały kombinacje Oestrogelu (E2) i Prometrium (P) przez co najmniej 5 lat. Pierwszorzędowym wynikiem tego badania była histologia endometrium w odpowiedzi na leczenie HRT.
Było to 5-letnie, otwarte, niekontrolowane, jednoośrodkowe badanie obserwacyjne. Kobietom podawano kombinację przezskórnych estrogenów (Oestrogel) w dawce 1,5 mg/dobę lub 3 mg/dobę w dniach od 1 do 21 cyklu oraz doustnych kapsułek Prometrium w dawce 200 mg/dobę lub 300 mg/dobę w dniach od 8 do 21 cyklu przez co najmniej 5 lat. Początkowo kobietom podawano lek Oestrogel w dawce 1,5 mg/dobę oraz lek Prometrium w dawce 200 mg/dobę. Dawkę produktu leczniczego Oestrogel zwiększano do 3,0 mg/dobę, jeśli w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia nie uzyskano optymalnej poprawy klinicznych objawów menopauzy. Dawkę Prometrium zwiększano do 300 mg/dobę, jeśli cykliczne krwawienia z odstawienia nie występowały w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia, a kobiety preferowały cykliczne krwawienia z odstawienia.

Wniosek: Oestrogel i Prometrium powodowały korzystne wzorce krwawienia, przy czym wyższe dawki Oestrogelu i Prometrium skutkowały częstszym występowaniem cyklicznych krwawień.
3. Badanie Christiansen 1985 było jednoośrodkowym, podwójnie ślepym (1. rok), a następnie pojedynczo ślepym (2. rok), randomizowanym, równoległym badaniem grupowym, w którym porównywano i oceniano skuteczność i bezpieczeństwo przezskórnego stosowania estradiolu w porównaniu z placebo i wapniem jako profilaktyki objawów u kobiet we wczesnym okresie pomenopauzalnym.
W przypadku kremu z estradiolem (Oestrogel 60 mg estradiolu na 100 g żelu), 5 gramów stosowano miejscowo od 1. do 24. dnia cyklu kobiety. Żel estradiolowy, tabletki Ca2+ i pasujące placebo były dostarczane z podwójnie ślepą próbą.
W drugim roku badania do schematu leczenia w grupach I i II dodano progesteron (Prometrium 100 mg kapsułki doustne). Kobiety zostały poinstruowane, aby przyjmowały dwie kapsułki Prometrium 100 mg na dobranoc od 13 do 24 dnia cyklu. Progesteron podawano w sposób otwarty.
Wśród badanych kobiet były zdrowe kobiety w wieku od 45 do 54 lat, które doświadczyły spontanicznej menopauzy w ciągu ostatnich 6 miesięcy do 3 lat.
Pierwszorzędowym wskaźnikiem wyników była ocena objawów menopauzalnych za pomocą indeksu Kuppermana.
Indeks Kuppermana opierał się na 11 objawach menopauzy: uderzeniach gorąca, parestezjach, bezsenności, nerwowości, melancholii, zawrotach głowy, zmęczeniu, artralgiach/ myalgiach, bólach głowy, kołataniu serca i mrówkowaniu. Przy obliczaniu tego wskaźnika niektóre z objawów są ważone: uderzenia gorąca (x4), parestezje (x2), bezsenność (x2) i nerwowość (x2). Maksymalny wynik wynosił 51 punktów, a nasilenie objawów oceniano w skali od 0 (brak) do 3 (nasilone).
Ogółem mediana procentowego zmniejszenia wyniku Kuppermana w stosunku do wartości wyjściowej była największa w grupach I i II (patrz Tabela 3). Po 3 miesiącach leczenia wystąpiły statystycznie istotne różnice między grupami w medianie procentowego spadku od linii podstawowej. Zarówno grupa I, jak i II miały istotnie większą poprawę w punktacji w porównaniu z grupami III i IV (P = 0,0033). Znacząco większą poprawę odnotowano również po 18 miesiącach w grupach I i II w porównaniu z grupami III i IV (P = 0,0377). Nie było jednak statystycznie istotnych różnic między grupami w 6, 9, 12, 15, 21 lub 24 miesiącu. Dodanie progesteronu do schematu leczenia w grupach I i II po 12 miesiącach nie wydaje się mieć znaczącego wpływu na objawy menopauzalne.

Podsumowując, przezskórny Oestrogel jest skuteczny i bezpieczny w profilaktyce objawów menopauzalnych. Dodanie wapnia lub progesteronu nie ma znaczącego wpływu na te objawy.
Wyniki analizy skuteczności dostarczyły silnych dowodów na stosowanie doustnego progesteronu w połączeniu z estrogenem do HRT u kobiet po menopauzie z nienaruszoną macicą. Ustalenia te opierały się głównie na badaniach głównych sponsorowanych przez firmę, wykazujących korzystne wzorce krwawienia w przypadku produktu Prometrium, oraz na przeglądzie Cochrane i metaanalizie danych z RCT kontrolowanych placebo1, które uznano za wysokiej jakości. Wyniki metaanalizy 6 badań RCT kontrolowanych placebo wykazały znaczące zmniejszenie częstości i nasilenia uderzeń gorąca u kobiet w okresie okołomenopauzalnym lub pomenopauzalnym otrzymujących doustne estrogeny w połączeniu z progestagenami w porównaniu z placebo przez co najmniej 3 miesiące. Najnowsze wytyczne Brytyjskiego Towarzystwa Menopauzy2 zalecają stosowanie preparatów transdermalnych u kobiet z grupy wysokiego ryzyka, które wymagają HRT, a mikronizowany progesteron lub dydrogesteron są odpowiednimi opcjami, gdy wymagany jest progestagen. Ogólnie rzecz biorąc, celem jest zastąpienie hormonów do poziomu jak najbardziej zbliżonego do fizjologicznego.
Zbiór dowodów pochodzących z krajowych wytycznych z Australii3, Kanady4 i USA5 oraz wytycznych międzynarodowych6 sugeruje, że HRT jest najskuteczniejszą metodą leczenia w celu kontrolowania cykli miesiączkowych i zmniejszenia objawów naczynioruchowych, w tym uderzeń gorąca i nocnych potów, u kobiet po menopauzie z nienaruszoną macicą.

Nierówności miesiączkowe spowodowane zaburzeniami owulacji lub anowulacją.

Badanie Simon 1988 było jednoośrodkowym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniem fazy III, które oceniało skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Prometrium 200 i 300 mg z placebo w inicjowaniu krwawień z odstawienia u niemenopauzalnych pacjentek z wtórną amenorrhoea.
Celem tego badania klinicznego było porównanie skuteczności produktu Prometrium z placebo w inicjowaniu krwawień z odstawienia u kobiet z wtórną amenorrhoea.
Pierwszorzędowym wynikiem było wystąpienie krwawienia z odstawienia. Krwawienie z odstawienia zdefiniowano jako krwawienie lub krwistą wydzielinę z pochwy podczas przerwy w przyjmowaniu tabletek. Okres odstawienia został zdefiniowany jako czas od rozpoczęcia leczenia do 1 tygodnia po ostatniej dawce włącznie. Liczbę dni do wystąpienia krwawienia określano poprzez obliczenie liczby dni pomiędzy pierwszą dawką leku a wystąpieniem krwawienia z odstawienia. Maksymalna liczba dni, którą można było uznać za pozytywną odpowiedź wynosiła 16 dni.
Odsetek kobiet doświadczających krwawienia z odstawienia w 3 grupach wynosił 53% (10/19) w grupie Prometrium 200 mg, 90% (18/20) w grupie Prometrium 300 mg i 24% (5/21) w grupie placebo (patrz Tabela 4). Różnice pomiędzy grupą Prometrium 300 mg i grupą Prometrium 200 mg oraz grupą Prometrium 300 mg i placebo były istotne statystycznie. Różnica pomiędzy grupą Prometrium 200 mg a placebo nie była istotna statystycznie. Jednak po rozszerzeniu analizy o wszystkie kobiety, u których wystąpiło krwawienie w ciągu 30 dni od rozpoczęcia leczenia, wystąpiła istotna różnica między grupą Prometrium 200 mg a placebo.
Podsumowując, zarówno Prometrium 200 mg, jak i 300 mg były skuteczne w inicjowaniu krwawienia z odstawienia u kobiet z wtórną amenorrhoea.
Jedno badanie literaturowe (przegląd systematyczny Cochrane) zostało odnalezione w wyniku wyszukiwania systematycznego. Wnioski z tego systematycznego przeglądu literatury, opublikowanego w 2012 r., wskazały, że nie istnieją obecnie wysokiej jakości dowody dotyczące tego wskazania i że potrzebne są dalsze badania w celu ustalenia roli progesteronu w leczeniu nieregularności miesiączkowania. Brak jest dostępnych badań RCT, które dostarczyłyby mocnych dowodów na korzystne działanie progesteronu w leczeniu nieregularności miesiączkowania, spowodowanych przede wszystkim zaburzeniami owulacji i anowulacją. Jednak niepotwierdzone informacje i ograniczone dane kliniczne sugerują, że progesteron ma korzystne działanie, gdy jest stosowany w leczeniu nieregularności miesiączkowania. Progestageny, w tym Prometrium, są szeroko stosowane, samodzielnie lub w skojarzeniu z estrogenami, i są dopuszczone do obrotu w wielu krajach w tym wskazaniu. Schematy, dawki i rodzaj stosowanego progestagenu są bardzo zróżnicowane, a konsensus co do optymalnego podejścia do leczenia jest niewielki. Słabość danych nie wyklucza leczenia, jeśli w ocenie lekarza progesteron, sam lub w skojarzeniu z estrogenem, mógłby pomóc w kontroli objawów.