Jakie jest optymalne postępowanie w przypadku ostrej DVT?

Przypadek

55-letnia kobieta została poddana cholecystektomii. W 2. dobie po operacji wystąpił u niej obrzęk i ból prawej kończyny dolnej; w badaniu ultrasonograficznym żył stwierdzono zakrzepicę żył głębokich (DVT) w odcinku proksymalnym. Pacjentka nie pali tytoniu ani nie przyjmuje leków hormonalnych. W przeszłości nie występowała u niej żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (venous thromboembolism, VTE), chociaż u jej brata w wieku 60 lat wystąpiła DVT. W sprawie postępowania w przypadku ostrej DVT konsultowany jest zespół szpitalny.

Overview

VTE, w tym DVT kończyn dolnych i górnych oraz zatorowość płucna (PE), jest jedną z najczęstszych i możliwych do uniknięcia chorób szpitalnych. DVT z zatorowością płucną wiąże się z 10% śmiertelnością, a DVT z zespołem pozakrzepowym może wiązać się z istotną chorobowością, w tym bólem, obrzękiem, zmianami skórnymi/pigmentacyjnymi, poszerzeniem naczyń żylnych i rozwojem owrzodzeń.1,2 Rozpoznanie objawów klinicznych i czynników ryzyka DVT (patrz Tabela 1) w połączeniu z zatwierdzonymi klinicznymi wskaźnikami predykcyjnymi (takimi jak Wells Prediction Rule) i oznaczeniem stężenia dimera D o wysokiej czułości może pomóc w rozpoznaniu choroby i określeniu potrzeby wykonania badania ultrasonograficznego.3-7

Leczenie farmakologiczne

Antykoagulację należy rozpocząć u wszystkich pacjentów z VTE, niezależnie od objawów. Opcje antykoagulacyjne obejmują:

• Dożylną (IV) lub podskórną (SC) heparynę niefrakcjonowaną (UFH);
• SC heparyny drobnocząsteczkowe (LMWH), takie jak enoksaparyna i dalteparyna; oraz
• Fondaparynuks (równie skuteczny jak LMWH w leczeniu ostrej VTE).8

Te środki mogą być stosowane podczas przechodzenia na doustnych antagonistów witaminy K (VKA), takich jak warfaryna.3

Wytyczne American College of Chest Physicians (ACCP) z 2012 roku dotyczące leczenia przeciwzakrzepowego w VTE zalecają początkowe leczenie za pomocą LMWH lub fondaparynuksu (zamiast dożylnej lub domięśniowej UFH). Wytyczne sugerują, że dawkowanie LMWH raz dziennie jest preferowane w stosunku do dawkowania dwa razy dziennie, głównie ze względu na wygodę pacjenta, chociaż jest to słabe zalecenie (2C) w oparciu o ogólną jakość danych. Zalecenie to ma zastosowanie tylko wtedy, gdy dawkowanie dobowe LMWH, w tym tinzaparyny, dalteparyny i nadroparyny, jest równoważne dawkowaniu dwudniowemu (tzn. dalteparyna może być dawkowana w dawce 100 jednostek/kg BID vs. 200 jednostek/kg dziennie). Co ważne, enoksaparyna nie była badana w dawce raz na dobę (2 mg/kg), która jest równoważna schematowi dawkowania dwa razy na dobę (1 mg/kg dwa razy na dobę). Ponadto jedno badanie sugeruje, że jednodniowe dawkowanie enoksaparyny w dawce 1,5 mg/kg mc. może być gorsze niż dawkowanie dwa razy na dobę w dawce 1 mg/kg mc., dlatego należy zachować ostrożność stosując to zalecenie do enoksaparyny LMWH w chwili obecnej.3,27,28 (aktualizacja 28 sierpnia 2012)

Warfarynę należy rozpocząć jednocześnie w zwykłej dawce dobowej 5 mg przez pierwsze dwa dni, a kolejne dawki dostosować tak, aby uzyskać docelowy międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) od 2,0 do 3,0. Środki parenteralne należy podawać przez co najmniej pięć dni i do czasu, gdy INR będzie >2,0 przez co najmniej 24 godziny.3

Nowy inhibitor czynnika-Xa, rywaroksaban, oraz bezpośredni inhibitor trombiny, dabigatran, są obiecującymi doustnymi alternatywami dla warfaryny.9-11 Jednak żaden z tych leków nie jest obecnie zatwierdzony przez FDA do leczenia VTE, ani nie są one zalecane w aktualnych wytycznych (ze względu na ograniczone dane dotyczące leczenia DVT i obawy dotyczące ryzyka krwawienia).3,12,13 Porównanie popularnych leków przeciwkrzepliwych przedstawiono w tabeli 2 (powyżej).3,14-17

Długość antykoagulacji. Leczenie przeciwzakrzepowe ostrej DVT powinno być kontynuowane przez co najmniej trzy miesiące, ponieważ krótszy czas trwania wiąże się z większą częstością nawrotów. Dłuższe leczenie może być wskazane w zależności od ryzyka nawrotu choroby u danego pacjenta.3

Wytyczne ACCP szacują ryzyko nawrotu z wykorzystaniem czynników pierwotnych, wtórnych i dodatkowych (patrz tab. 3, str. 19) i zalecają następujące czasy trwania:

• Pierwszy epizod sprowokowany: trzy miesiące (proksymalny lub dystalny, sprowokowany przez zabieg chirurgiczny lub nieoperacyjny przemijający czynnik ryzyka);
• Pierwszy epizod niesprowokowany dystalny: 3 miesiące (patrz „Uwagi dotyczące izolowanej dystalnej DVT,” poniżej);
• Pierwszy epizod nieprowokowany proksymalny: Bezterminowo, jeśli ryzyko krwawienia jest małe lub umiarkowane, 3 miesiące, jeśli ryzyko krwawienia jest duże;
• Powtórny epizod nieprowokowany: Nieokreślony, jeśli ryzyko krwawienia jest małe lub umiarkowane, trzy miesiące, jeśli ryzyko krwawienia jest duże; i
• Z aktywnym nowotworem: Bezterminowo z LMWH ze względu na większe ryzyko nawrotu.3,18

Te wytyczne dotyczące czasu trwania leczenia mogą wymagać indywidualizacji na podstawie innych czynników, w tym preferencji pacjenta, możliwości uzyskania dokładnego monitorowania INR (w przypadku osób przyjmujących warfarynę), kosztów leczenia i chorób współistniejących.3

Rozważania dotyczące izolowanej dystalnej DVT. Pacjenci z pierwszym epizodem dystalnej DVT, bez istotnych objawów lub czynników ryzyka jej rozszerzenia (np. dodatni wynik oznaczenia stężenia D-dimerów, rozległy zakrzep w pobliżu żył proksymalnych, brak odwracalnego czynnika prowokującego, aktywna choroba nowotworowa, status pacjenta hospitalizowanego lub wcześniejsza VTE) mogą nie wymagać antykoagulacji.

Pacjentów z DVT można obserwować za pomocą seryjnych badań ultrasonograficznych przez pierwsze 2 tygodnie; antykoagulacja jest zalecana tylko w przypadku rozszerzenia się skrzepliny w tym okresie. Wystąpienie istotnych objawów lub czynników ryzyka poszerzenia może wskazywać na potrzebę antykoagulacji.3

Rozważania dotyczące DVT kończyny górnej (UEDVT). Antykoagulacja w przypadku UEDVT jest zasadniczo zgodna z powyższymi wytycznymi dla DVT kończyn dolnych, z kilkoma zastrzeżeniami. Jeżeli UEDVT jest związana z centralnym cewnikiem żylnym (CVC), należy w miarę możliwości usunąć CVC; nie ma zaleceń określających, czy usunięcie CVC powinno być poprzedzone okresem antykoagulacji.

UEDVT związana z cewnikiem wymaga co najmniej trzymiesięcznej antykoagulacji; jeżeli CVC pozostaje na miejscu po upływie trzech miesięcy, antykoagulację należy kontynuować do czasu usunięcia cewnika. Nieprowokowana UEDVT wiąże się z mniejszym ryzykiem nawrotu niż DVT kończyn dolnych i zaleca się raczej trzymiesięczną antykoagulację niż bezterminową.3

Leczenie mechaniczne

Terapie niefarmakologiczne, takie jak pończochy uciskowe o stopniowanym ucisku do kolan z ciśnieniem od 30 mmHg do 40 mmHg w kostce, mogą pomóc w zmniejszeniu zachorowalności na zespół pozakrzepowy (PTS) w połączeniu z antykoagulacją. Pacjenci z objawami, którzy stosują pończochy uciskowe tak szybko, jak to jest możliwe, i przez co najmniej 2 lata, mogą zmniejszyć częstość występowania PTS o 50%.3,19,20

Pończochy udowe nie są skuteczniejsze niż podkolanowe, a chociaż wielowarstwowe bandaże uciskowe mogą złagodzić objawy w ciągu pierwszego tygodnia po DVT, nie zmniejszają jednorocznej częstości występowania PTS.21,22 Wczesna mobilizacja nie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem ZP, poszerzenia DVT lub zgonu; pacjenci powinni poruszać się tak szybko, jak tylko jest to fizycznie możliwe.23,24

Tromboliza farmakomechaniczna

W przypadku ostrej DVT wytyczne ACCP zalecają stosowanie samej antykoagulacji zamiast trombolizy farmakomechanicznej (trombolizy ogólnoustrojowej lub prowadzonej przez cewnik i mechanicznej fragmentacji skrzepliny). Jedynym scenariuszem klinicznym, w którym tromboliza jest wyraźnie wskazana, jest rzadki przypadek pacjenta z zagrażającą zgorzelą żylną pomimo stosowania antykoagulacji. Pacjenci poddawani trombolizie farmakomechanicznej nadal wymagają standardowej antykoagulacji.3

Rola filtrów do żyły głównej dolnej

Optymalna rola filtrów do żyły głównej dolnej (inferior vena cava, IVC) pozostaje niepewna. Tylko w jednym randomizowanym badaniu wykazano, że stosowanie filtrów IVC w połączeniu z antykoagulacją ogólnoustrojową w porównaniu z samą antykoagulacją ogólnoustrojową wiązało się z krótkoterminowym zmniejszeniem częstości występowania ZP, ale długoterminowym zwiększeniem częstości nawrotów DVT, bez różnic w zakresie śmiertelności i poważnych krwawień. W żadnym z badań nie porównywano jednak antykoagulacji i założenia filtra IVC z samym założeniem filtra IVC.25,26

Wytyczne ACCP zalecają założenie filtra IVC tylko u chorych z ostrą, proksymalną DVT kończyny dolnej i przeciwwskazaniem do leczenia przeciwkrzepliwego. Po ustąpieniu przeciwwskazań można rozpocząć konwencjonalną antykoagulację. Łączenie filtra IVC z antykoagulantem nie jest zalecane. Ryzyko i korzyści stosowania filtrów zwrotnych wymagają dalszych badań.3

Powrót do przypadku

Nasza pacjentka ma sprowokowaną DVT wtórną do odwracalnego czynnika ryzyka (zabieg chirurgiczny) bez dodatkowych klinicznych czynników ryzyka. Historia DVT w jej rodzinie nie jest istotna (jej brat miał > wiek 50 lat, kiedy doszło do DVT). Pacjentka powinna być leczona LMWH lub fondaparynuksem z włączeniem warfaryny z docelowym INR 2,0 do 3,0 przez co najmniej trzy miesiące. Nie potrzebuje filtra IVC i powinna stosować pończochy uciskowe, aby zmniejszyć ryzyko PTS.

Dolna linia

W przypadku pacjentów hospitalizowanych leczenie DVT powinno obejmować natychmiastową antykoagulację za pomocą LMWH, fondaparynuksu lub heparyny dożylnej (u pacjentów z niewydolnością nerek) z przejściem na warfarynę i docelowym INR 2,0 do 3,0. Nowe doustne antykoagulanty mogą okazać się korzystne w leczeniu ostrej DVT, ale wymagają dalszych badań. Czas trwania leczenia jest zależny od pacjenta, ale większość powinna być leczona przeciwzakrzepowo przez co najmniej trzy miesiące; niektórzy uzasadniają bezterminową terapię w zależności od czynników ryzyka.

Dr Sebasky jest adiunktem, a dr DeKorte jest adiunktem w oddziale medycyny szpitalnej na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Diego.

1. Agency for Healthcare Research and Quality. Talking Points to Attract Administration Support for Venous Thromboembolism Prevention Programs. U.S. Department of Health & Human Services website. Dostępne pod adresem: http://www.ahrq.gov/qual/vtguide/vtguideapa.htm. Accessed Feb. 4, 2012.
2. Kahn SR, Shbaklo H, Lamping DL, et al. Determinants of health-related quality of life during the 2 years following deep vein thrombosis. J Thromb Haemost. 2008;6:1105-1112.
3. Kearon C, Akl E, Comerota AJ, et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed.: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):e419S-e494S.
4. Hirsh J, Hull RD, Raskob GE. Clinical features and diagnosis of venous thrombosis. J Am Coll Cardiol. 1986;8(6 Suppl B):114B-127B.
5. Qaseem A, Snow V, Barry P, et al. Current diagnosis of venous thromboembolism in primary care: a clinical practice guideline from the American Academy of Family Physicians and the American College of Physicians. Ann Int Med. 2007;146:454-458.
6. Tapson VF, Carroll BA, Davidson BL, et al. The diagnostic approach to acute venous thromboembolism. Clinical practice guideline. American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med. 1999;160:1043-1066.
7. Wells PS, Owen C, Doucette S, Fergusson D, Tran H. Does this patient have deep vein thrombosis? JAMA. 2006;295:199-207.
8. Büller HR, Davidson BL, Decousus H, et al. Fondaparinux or enoxaparin for the initial treatment of symptomatic deep venous thrombosis: a randomized trial. Ann Intern Med. 2004;140:867-873.
9. EINSTEIN Investigators, Bauersachs R, Berkowitz SD, et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med. 2010;363:2499-25
10. Garcia, D, Libby E, Crowther M. The new oral anticoagulants. Blood. 2010;115:15-20.
11. Douketis JD. Pharmacologic properties of the new oral anticoagulants: a clinician-oriented review with a focus on perioperative management. Curr Pharm Des. 2010;16:3436-3441.
12. U.S. Food and Drug Administration. Pradaxa (dabigatran etexilate mesylate): Drug Safety Communication-Safety Review of Post-Market Reports of Serious Bleeding Events. Strona internetowa U.S. Food and Drug Administration. Dostępne pod adresem: http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/

    SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm282820.htm. Accessed March 12, 2012.

13. Levi M, Erenberg E, Kamphuisen PW. Bleeding risk and reversal strategies for old and new anticoagulants and antiplatelet agents. J Thromb Haemost. 2011;9:1705.
14. Erkens PM, Prins MH. Fixed dose subcutaneous low molecular weight heparins versus adjusted dose unfractionated heparin for venous thromboembolism. Cochrane Database Syst Rev. 2010;8(9);CD001100.Vardi M, Zittan E, Bitterman H. Subcutaneous unfractionated heparin for the initial treatment of venous thromboembolism. Cochrane Database Syst Rev. 2009;(4):CD006771.
15. Hirsh J, Levine MN. Low molecular weight heparin. Blood. 1992;79:1-17.
16. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, et al. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med. 2009;361;2342-2352.
17. Bauer KA. Long-term management of venous thromboembolism. JAMA. 2011;305:1336-1345.
18. Prandoni P, Lensing AW, Prins MH, et al. Below-knee elastic compression stockings to prevent the postthrombotic syndrome: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med. 2004;141:249-256.
19. Brandjes DP, Büller HR, Heijboer H, et al. Randomised trial of effect of compression stockings in patients with symptomatic proximal-vein thrombosis. Lancet. 1997;349:759-762.
20. Prandoni P, Noventa F, Quintavalla R, et al. Thigh-length versus below-knee compression elastic stockings for prevention of the post-thrombotic syndrome in patients with proximal-venous thrombosis: a randomized trial. Blood. 2012;119:1561-1565.
21. Roumen-Klappe EM, den Heijer M, van Rossum J, et al. Multilayer compression bandaging in the acute phase of deep-vein thrombosis has no effect on the development of the post-thrombotic syndrome. J Thromb Thrombolysis. 2009;27:400-405.
22. Aissaoui N, Martins E, Mouly S, Weber S, Meune C. A meta-analysis of bed rest versus early ambulation in the management of pulmonary embolism, deep venous thrombosis, or both. Int J Cardiol. 2009;137:37-41.
23. Anderson CM, Overend TJ, Godwin J, Sealy C, Sunderji A. Ambulation after deep vein thrombosis: a systematic review. Physiother Can. 2009;61:133-140.
24. Hann CL, Streiff MB. The role of vena caval filters in the management of venous thromboembolism. Blood Rev. 2005;19:179-202.
25. Decousus H, Leizorovicz A, Page Y, et al. A clinical trial of vena caval filters in the prevention of pulmonary embolism in patients with proximal deep-vein thrombosis. N Engl J Med. 1998;338:409-415.

.