Norvasc

FARMAKOLOGIA KLINICZNA

Mechanizm działania

Amlodypina jest dihydropirydynowym antagonistą wapnia (antagonistą jonów wapnia lub blokerem wolnych kanałów), który hamuje transmembranowy napływ jonów wapnia do mięśni gładkich naczyń i mięśnia sercowego. Dane doświadczalne sugerują, że amlodypina wiąże się zarówno z dihydropirydynowymi, jak i niedihydropirydynowymi miejscami wiążącymi. Procesy kurczliwe mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń są zależne od przepływu zewnątrzkomórkowych jonów wapnia do tych komórek przez specyficzne kanały jonowe. Amlodypina selektywnie hamuje napływ jonów wapnia przez błony komórkowe, z większym efektem na komórki mięśni gładkich naczyń niż na komórki mięśnia sercowego. Ujemne działanie inotropowe można wykryć w warunkach in vitro, ale takiego działania nie obserwowano u nieuszkodzonych zwierząt w dawkach terapeutycznych. Amlodypina nie ma wpływu na stężenie wapnia w surowicy. W fizjologicznym zakresie pH amlodypina jest związkiem zjonizowanym (pKa=8,6), a jej kinetyczna interakcja z receptorem kanału wapniowego charakteryzuje się stopniowym tempem asocjacji i dysocjacji z miejscem wiązania z receptorem, co skutkuje stopniowym początkiem działania.

Amlodypina jest środkiem rozszerzającym naczynia tętnicze obwodowe, który działa bezpośrednio na mięśnie gładkie naczyń, powodując zmniejszenie obwodowego oporu naczyniowego i obniżenie ciśnienia krwi.

Dokładne mechanizmy, za pomocą których amlodypina łagodzi dławicę piersiową, nie zostały w pełni określone, ale uważa się, że obejmują one następujące działania:

Wysiłkowa dławica piersiowa

W przypadku pacjentów z wysiłkową dławicą piersiową, NORVASC zmniejsza całkowity opór obwodowy (obciążenie następcze), przeciwko któremu pracuje serce i zmniejsza iloczyn ciśnienia tętniczego, a tym samym zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen, przy każdym poziomie wysiłku.

Dławica Wazospastyczna

NORVASC blokuje zwężenie i przywraca przepływ krwi w tętnicach wieńcowych i tętniczkach w odpowiedzi na wapń, epinefrynę potasową, serotoninę i analog tromboksanu A2 w eksperymentalnych modelach zwierzęcych i w ludzkich naczyniach wieńcowych in vitro. To hamowanie skurczu naczyń wieńcowych jest odpowiedzialne za skuteczność produktu leczniczego NORVASC w dławicy piersiowej naczynioskurczowej (Prinzmetala lub jej odmianie).

Farmakodynamika

Hemodynamika

Po podaniu dawek terapeutycznych pacjentom z nadciśnieniem tętniczym, NORVASC powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych, co skutkuje obniżeniem ciśnienia krwi w pozycji leżącej i stojącej. Obniżeniu ciśnienia krwi nie towarzyszy znacząca zmiana częstości akcji serca lub stężenia katecholamin w osoczu przy przewlekłym dawkowaniu. Chociaż ostre dożylne podanie amlodypiny zmniejsza ciśnienie tętnicze krwi i zwiększa częstość akcji serca w badaniach hemodynamicznych u pacjentów z przewlekłą stabilną dławicą piersiową, przewlekłe doustne podawanie amlodypiny w badaniach klinicznych nie prowadziło do klinicznie istotnych zmian częstości akcji serca lub ciśnienia tętniczego krwi u normotensyjnych pacjentów z dławicą piersiową.

Przy przewlekłym doustnym podawaniu raz na dobę skuteczność przeciwnadciśnieniowa utrzymuje się przez co najmniej 24 godziny. Stężenie leku w osoczu koreluje z efektem działania zarówno u młodych, jak i starszych pacjentów. Wielkość obniżenia ciśnienia krwi za pomocą NORVASC jest również skorelowana z wysokością ciśnienia przed leczeniem; tak więc u osób z umiarkowanym nadciśnieniem (ciśnienie rozkurczowe 105-114 mmHg) odpowiedź była o około 50% większa niż u pacjentów z łagodnym nadciśnieniem (ciśnienie rozkurczowe 90-104 mmHg). U osób z normotensją nie obserwowano klinicznie istotnych zmian ciśnienia tętniczego (+1/-2 mmHg).

W przypadku pacjentów z nadciśnieniem tętniczym z prawidłową czynnością nerek, dawki terapeutyczne produktu NORVASC powodowały zmniejszenie nerkowego oporu naczyniowego oraz zwiększenie szybkości filtracji kłębuszkowej i skutecznego nerkowego przepływu osocza bez zmiany frakcji filtracyjnej lub białkomoczu.

Tak jak w przypadku innych blokerów kanału wapniowego, hemodynamiczne pomiary czynności serca w spoczynku i podczas wysiłku (lub stymulacji) u pacjentów z prawidłową czynnością komór leczonych produktem NORVASC wykazywały na ogół niewielkie zwiększenie wskaźnika sercowego bez znaczącego wpływu na dP/dt lub na ciśnienie końcoworozkurczowe lub objętość lewej komory. W badaniach hemodynamicznych NORVASC nie wykazywał ujemnego działania inotropowego podczas podawania w zakresie dawek terapeutycznych zwierzętom i ludziom, nawet podczas jednoczesnego podawania z beta-blokerami u ludzi. Podobne wyniki obserwowano jednak u normalnych lub dobrze wyrównanych pacjentów z niewydolnością serca stosujących środki o znacznym ujemnym działaniu inotropowym.

Wpływ elektrofizjologiczny

NORVASC nie zmienia czynności węzła zatokowego ani przewodzenia przedsionkowo-komorowego u nieuszkodzonych zwierząt i ludzi. U pacjentów z przewlekłą stabilną dławicą piersiową, dożylne podanie 10 mg nie zmieniło znacząco przewodnictwa A-H i H-V oraz czasu powrotu węzła zatokowego po stymulacji. Podobne wyniki uzyskano u pacjentów otrzymujących NORVASC i jednocześnie beta-blokery. W badaniach klinicznych, w których produkt NORVASC podawano w skojarzeniu z beta-blokerami pacjentom z nadciśnieniem tętniczym lub dławicą piersiową, nie obserwowano niekorzystnego wpływu na parametry elektrokardiograficzne. W badaniach klinicznych z udziałem samych pacjentów z dławicą piersiową, leczenie produktem NORVASC nie zmieniało odstępów elektrokardiograficznych ani nie powodowało zwiększenia stopnia bloków AV.

Interakcje lekowe

Sildenafil

Gdy amlodypina i syldenafil były stosowane łącznie, każdy z tych środków niezależnie wywierał własne działanie obniżające ciśnienie krwi.

Farmakokinetyka

Po doustnym podaniu terapeutycznych dawek produktu NORVASC, wchłanianie powoduje osiągnięcie szczytowego stężenia w osoczu pomiędzy 6 a 12 godziną. Bezwzględna dostępność biologiczna została oszacowana na 64-90%. Dostępność biologiczna produktu NORVASC nie zmienia się pod wpływem pokarmu.

Amlodypina jest w znacznym stopniu (około 90%) przekształcana do nieaktywnych metabolitów na drodze metabolizmu wątrobowego, przy czym 10% związku macierzystego i 60% metabolitów jest wydalane z moczem. Badania ex vivo wykazały, że u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym około 93% krążącego leku jest związane z białkami osocza. Eliminacja z osocza jest dwufazowa z końcowym okresem półtrwania eliminacji wynoszącym około 30-50 godzin. Stałe stężenie amlodypiny w osoczu jest osiągane po 7 do 8 dniach kolejnych dawek dobowych.

Na farmakokinetykę amlodypiny nie mają istotnego wpływu zaburzenia czynności nerek. Pacjenci z niewydolnością nerek mogą zatem otrzymywać zwykłą dawkę początkową.

Pacjenci w podeszłym wieku oraz pacjenci z niewydolnością wątroby mają zmniejszony klirens amlodypiny z wynikającym z tego zwiększeniem AUC o około 40-60% i może być wymagana mniejsza dawka początkowa. Podobne zwiększenie AUC obserwowano u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością serca.

Interakcje lekowe

Dane in vitro wskazują, że amlodypina nie ma wpływu na wiązanie z białkami osocza ludzkiego digoksyny, fenytoiny, warfaryny i indometacyny.

Wpływ innych leków na amlodypinę

Podawana jednocześnie cymetydyna, leki zobojętniające wodorotlenek magnezu i glinu, syldenafil i sok grejpfrutowy nie mają wpływu na ekspozycję na amlodypinę.

Inhibitory CYP3A

Kolejne podawanie diltiazemu w dawce dobowej 180 mg z amlodypiną w dawce 5 mg u pacjentów w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym powodowało zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na amlodypinę o 60%. Jednoczesne stosowanie erytromycyny u zdrowych ochotników nie zmieniało znacząco ekspozycji ogólnoustrojowej amlodypiny. Jednakże, silne inhibitory CYP3A (np, itrakonazol, klarytromycyna) mogą w większym stopniu zwiększać stężenie amlodypiny w osoczu .

Impact Of Amlodipine On Other Drugs

Amlodypina jest słabym inhibitorem CYP3A i może zwiększać ekspozycję na substraty CYP3A.

Kolejne podawanie amlodypiny nie wpływa na ekspozycję na atorwastatynę, digoksynę, etanol i czas odpowiedzi protrombinowej warfaryny.

Simwastatyna

Kolejne podawanie wielokrotnych dawek 10 mg amlodypiny z 80 mg symwastatyny powodowało 77% zwiększenie ekspozycji na symwastatynę w porównaniu z samą symwastatyną .

Cyklosporyna

W prospektywnym badaniu u pacjentów po przeszczepie nerki (N=11) wykazano średnio 40% wzrost stężenia cyklosporyny w stanie stacjonarnym podczas jednoczesnego leczenia amlodypiną.

Takrolimus

W prospektywnym badaniu u zdrowych chińskich ochotników (N=9) z ekspresją CYP3A5 wykazano 2,5- do 4-krotne zwiększenie ekspozycji na takrolimus podczas jednoczesnego podawania z amlodypiną w porównaniu z samym takrolimusem. Nie zaobserwowano tego u pacjentów niebędących ekspresjonistami CYP3A5 (N= 6).

Zgłaszano jednak 3-krotne zwiększenie ekspozycji na takrolimus w osoczu u pacjenta po przeszczepie nerki (niebędącego ekspresjonistą CYP3A5) po rozpoczęciu stosowania amlodypiny w leczeniu nadciśnienia po przeszczepie, co spowodowało zmniejszenie dawki takrolimusu. Niezależnie od statusu genotypu CYP3A5, nie można wykluczyć możliwości interakcji z tymi lekami.

Pacjenci pediatryczni

Sześćdziesięciu dwóch pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 do 17 lat otrzymywało dawki produktu NORVASC od 1,25 mg do 20 mg. Klirens skorygowany o masę ciała i objętość dystrybucji były podobne do wartości u dorosłych.

Badania kliniczne

Skutki w nadciśnieniu tętniczym

Dorośli

Skuteczność przeciwnadciśnieniowa produktu NORVASC została wykazana w 15 podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo, randomizowanych badaniach z udziałem 800 pacjentów przyjmujących NORVASC i 538 pacjentów otrzymujących placebo. Podawanie produktu raz na dobę powodowało istotne statystycznie, skorygowane placebo, obniżenie ciśnienia tętniczego krwi w pozycji stojącej i leżącej po 24 godzinach od podania, wynoszące średnio około 12/6 mmHg w pozycji stojącej i 13/7 mmHg w pozycji leżącej u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym. Obserwowano utrzymywanie się działania na ciśnienie krwi w ciągu 24-godzinnego okresu dawkowania, z niewielką różnicą w działaniu szczytowym i końcowym. Nie wykazano tolerancji u pacjentów badanych przez okres do 1 roku. W 3 równoległych badaniach z ustaloną dawką i odpowiedzią na dawkę wykazano, że zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi w pozycji stojącej i leżącej było zależne od dawki w zalecanym zakresie dawkowania. Wpływ na ciśnienie rozkurczowe był podobny u młodych i starszych pacjentów. Wpływ na ciśnienie skurczowe był większy u pacjentów w podeszłym wieku, być może ze względu na większe wyjściowe ciśnienie skurczowe. Efekty były podobne u pacjentów rasy czarnej i pacjentów rasy białej.

Pacjenci pediatryczni

Dwustu sześćdziesięciu ośmiu pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 do 17 lat poddano randomizacji najpierw do produktu NORVASC w dawce 2,5 lub 5 mg raz na dobę przez 4 tygodnie, a następnie ponownie randomizacji do tej samej dawki lub do placebo przez kolejne 4 tygodnie. Pacjenci otrzymujący 2,5 mg lub 5 mg pod koniec 8 tygodni mieli znacząco niższe skurczowe ciśnienie krwi niż pacjenci, którzy w drugiej kolejności byli randomizowani do placebo. Wielkość efektu leczenia jest trudna do zinterpretowania, ale prawdopodobnie jest mniejsza niż 5 mmHg skurczowego w przypadku dawki 5 mg i 3,3 mmHg skurczowego w przypadku dawki 2,5 mg. Działania niepożądane były podobne do obserwowanych u dorosłych.

Wpływ na przewlekłą stabilną dławicę piersiową

Skuteczność produktu NORVASC w dawce 5-10 mg/dobę w dławicy piersiowej wywołanej wysiłkiem fizycznym oceniano w 8 kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą, trwających do 6 tygodni, z udziałem 1038 pacjentów (684 pacjentów otrzymujących NORVASC, 354 pacjentów otrzymujących placebo) z przewlekłą stabilną dławicą piersiową. W 5 z 8 badań zaobserwowano znaczące wydłużenie czasu wysiłku fizycznego (rower lub bieżnia) po podaniu dawki 10 mg. Wydłużenie czasu ćwiczeń z ograniczeniem objawów wynosiło średnio 12,8% (63 s) dla dawki NORVASC 10 mg i średnio 7,9% (38 s) dla dawki NORVASC 5 mg. W kilku badaniach NORVASC 10 mg wydłużał również czas do 1 mm odchylenia odcinka ST i zmniejszał częstość napadów dławicy piersiowej. Trwałą skuteczność produktu NORVASC u pacjentów z dławicą piersiową wykazano podczas długotrwałego dawkowania. U pacjentów z dławicą piersiową nie obserwowano klinicznie istotnych obniżeń ciśnienia tętniczego (4/1 mmHg) ani zmian częstości akcji serca (+0,3 uderzeń na minutę).

Efekty w dławicy naczynioskurczowej

W podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym trwającym 4 tygodnie u 50 pacjentów, terapia NORVASC zmniejszyła liczbę ataków o około 4/tydzień w porównaniu z placebo o około 1/tydzień (p<0,01). Dwóch z 23 pacjentów przyjmujących NORVASC i 7 z 27 pacjentów otrzymujących placebo przerwało badanie z powodu braku poprawy klinicznej.

Wpływ na udokumentowaną chorobę wieńcową

W badaniu PREVENT, 825 pacjentów z udokumentowaną angiograficznie chorobą wieńcową było randomizowanych do przyjmowania leku NORVASC (5-10 mg raz na dobę) lub placebo i obserwowanych przez 3 lata. Chociaż badanie nie wykazało istotności w odniesieniu do pierwszorzędowego celu, jakim była zmiana średnicy światła naczynia wieńcowego oceniana za pomocą ilościowej angiografii wieńcowej, dane sugerowały korzystny wynik w odniesieniu do mniejszej liczby hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej i zabiegów rewaskularyzacji u pacjentów z CAD.

CAMELOT objął 1318 pacjentów z CAD udokumentowaną niedawno w badaniu angiograficznym, bez choroby wieńcowej lewego serca i bez niewydolności serca lub frakcji wyrzutowej <40%. Pacjentów (76% mężczyzn, 89% rasy kaukaskiej, 93% zapisanych w ośrodkach w USA, 89% z dławicą piersiową w wywiadzie, 52% bez PCI, 4% z PCI i bez stentu oraz 44% ze stentem) randomizowano do leczenia metodą podwójnie ślepej próby za pomocą NORVASC (5-10 mg raz na dobę) lub placebo jako uzupełnienie standardowej opieki, która obejmowała aspirynę (89%), statyny (83%), beta-blokery (74%), nitroglicerynę (50%), leki przeciwzakrzepowe (40%) i diuretyki (32%), ale z wyłączeniem innych blokerów kanału wapniowego. Średni czas obserwacji wynosił 19 miesięcy. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do wystąpienia jednego z następujących zdarzeń: hospitalizacja z powodu dusznicy bolesnej, rewaskularyzacja wieńcowa, zawał mięśnia sercowego, zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zatrzymanie akcji serca po reanimacji, hospitalizacja z powodu niewydolności serca, udar mózgu/TIA lub choroba naczyń obwodowych. W sumie 110 (16,6%) i 151 (23,1%) pierwszych zdarzeń wystąpiło odpowiednio w grupie NORVASC i placebo, co daje współczynnik zagrożenia 0,691 (95% CI: 0,540-0,884, p = 0,003). Pierwszorzędowy punkt końcowy podsumowano na rycinie 1 poniżej. Wynik tego badania był w dużej mierze pochodną zapobiegania hospitalizacjom z powodu dławicy piersiowej i zapobiegania zabiegom rewaskularyzacji (patrz Tabela 1). Efekty w różnych podgrupach przedstawiono na rycinie 2.

W substudium angiograficznym (n=274) przeprowadzonym w ramach badania CAMELOT nie stwierdzono istotnej różnicy między amlodypiną a placebo w zakresie zmiany objętości miażdżycy w tętnicy wieńcowej ocenianej za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej.

Rycina 1 – Analiza Kaplana-Meiera złożonych wyników klinicznych dla NORVASC vs Placebo

Rysunek 2 – Wpływ na pierwszorzędowy punkt końcowy NORVASC w porównaniu z placebo w podgrupach

Rysunek 2 – Wpływ na pierwszorzędowy punkt końcowy NORVASC w porównaniu z placeboGroups

Tabela 1 poniżej podsumowuje istotny złożony punkt końcowy i wyniki kliniczne ze złożonych pierwszorzędowych punktów końcowych. Pozostałe składowe pierwszorzędowego punktu końcowego, w tym zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zatrzymanie akcji serca po reanimacji, zawał mięśnia sercowego, hospitalizacja z powodu niewydolności serca, udar/TIA lub choroba naczyń obwodowych, nie wykazały istotnej różnicy między NORVASC a placebo.

Tabela 1. Incidence of Significant Clinical Outcomes for CAMELOT

Clinical Outcomes N (%)	NORVASC (N=663)	Placebo (N=655)	Risk Reduction (p-value)
Composite CV Endpoint	110 (16.6)	151 (23.1)	31% (0.003)
Hospitalization for Angina*	51 (7.7)	84 (12.8)	42% (0.002)
Coronary Revascularization*	78 (11.8)	103 (15.7)	27% (0.033)
* Total patients with these events

Studies In Patients With Heart Failure

NORVASC has been compared to placebo in four 8-12-tygodniowych badaniach u pacjentów z niewydolnością serca klasy II/III wg NYHA, obejmujących łącznie 697 pacjentów. W badaniach tych nie wykazano pogorszenia niewydolności serca na podstawie pomiarów tolerancji wysiłku, klasyfikacji NYHA, objawów lub frakcji wyrzutowej lewej komory. W długotrwałym (obserwacja co najmniej 6 miesięcy, średnio 13.8 miesięcy) kontrolowanym placebo badaniu śmiertelności/chorobowości NORVASC 5-10 mg u 1153 pacjentów z niewydolnością serca w klasie III (n=931) lub IV (n=222) wg NYHA, przyjmujących stabilne dawki leków moczopędnych, digoksyny i inhibitorów ACE, NORVASC nie miał wpływu na pierwszorzędowy punkt końcowy badania, którym był połączony punkt końcowy śmiertelności z wszystkich przyczyn i zachorowalności na choroby serca (zdefiniowane jako zagrażająca życiu arytmia, ostry zawał mięśnia sercowego lub hospitalizacja z powodu pogorszenia niewydolności serca), ani na klasyfikację NYHA lub objawy niewydolności serca. Całkowita łączna śmiertelność z przyczyn ogólnych i zdarzenia związane z chorobami serca wyniosły 222/571 (39%) u pacjentów przyjmujących NORVASC i 246/583 (42%) u pacjentów przyjmujących placebo; zdarzenia związane z chorobami serca stanowiły około 25% punktów końcowych w badaniu.

W innym badaniu (PRAISE-2) randomizowano pacjentów z niewydolnością serca klasy III (80%) lub IV (20%) wg NYHA, bez objawów klinicznych lub obiektywnych dowodów choroby niedokrwiennej, przyjmujących stabilne dawki inhibitorów ACE (99%), naparstnicy (99%) i diuretyków (99%), do grupy placebo (n=827) lub NORVASC (n=827) i obserwowano ich przez średnio 33 miesiące. Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy między NORVASC i placebo w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim była śmiertelność z wszystkich przyczyn (95% przedział ufności od 8% redukcji do 29% wzrostu w przypadku NORVASC). W przypadku NORVASC odnotowano więcej zgłoszeń obrzęku płuc.

.