Nowe funkcje prostanoidów pochodzących z Macula Densa

Zobacz artykuł powiązany, str. 1047-1054

Komórki Macula densa (MD) są głównymi komórkami w obrębie nerek, odgrywającymi kluczowe funkcje sensoryczne i regulacyjne w utrzymaniu płynów ustrojowych, homeostazy elektrolitów i ciśnienia krwi. Komórki MD są strategicznie umiejscowione w dystalnym nefronie przy wejściu do kłębuszka nerkowego jako element kanalika aparatu zbiorczego (JGA), ważnego miejsca anatomicznego nerki, które kontroluje hemodynamikę nerek, filtrację kłębuszkową i uwalnianie reniny (aktywacja układu renina-angiotensyna). Pomimo swojego znaczenia, komórki MD pozostają tajemniczym typem komórek nerkowych, głównie dlatego, że ich niska liczba (tylko ≈20 komórek na nefron) i względna niedostępność utrudniają ich badanie. Dlatego też nasza wiedza o MD ogranicza się do tradycyjnych funkcji tych komórek: wykrywania zmian w mikrośrodowisku płynu w kanalikach dystalnych (sól w kanalikach, metabolity i przepływ) oraz wytwarzania i uwalniania parakrynnych mediatorów dla cewkowo-naczyniowej rozmowy krzyżowej, która kontroluje skurcz naczyń tętniczek dośrodkowych (tubuloglomerular feedback) i wydzielanie reniny.1-4 Wyczuwanie soli w kanalikach przez MD wiąże się z apikalnym transportem NaCl przez wrażliwy na furosemid kotransporter Na:2Cl:K (NKCC2), który jest podstawowym mechanizmem wejścia NaCl do tych komórek. Klasyczną cechą uwalniania reniny w wyniku działania MD jest jego skuteczna stymulacja przez furosemid lub inne diuretyki pętlowe.1,2 Do dalszych elementów sygnalizacji uwalniania reniny w mechanizmie MD należy indukowana niską zawartością soli kanalikowej i indukowana przez NKCC2 aktywacja p38, kinazy 1/2 regulowanej przez czynniki zewnętrzne, kinaz białkowych aktywowanych mitogenami, cyklooksygenazy-2 (COX-2), mikrosomalnej syntazy prostaglandyny E oraz synteza i uwalnianie prostaglandyny E2 (PGE2) przez te komórki.5 PGE2 jest klasycznym parakrynnym mediatorem mediowanego przez MD uwalniania reniny, działającym głównie na podtyp EP4 receptorów PGE2 na komórkach reninowych kłębuszków nerkowych (rycina).2

Najważniejsza i najbardziej bezpośrednia komórka partnerska MD w JGA, produkująca reninę komórka juxtaglomerularna, otrzymała znaczną uwagę w ciągu ostatnich kilku lat. Różnorodne bodźce stresowe, które zagrażają homeostazie płynów ustrojowych i elektrolitów, zwiększają stężenie krążącej reniny i aktywują układ renina-angiotensyna, jedną z pierwszych linii ogólnoustrojowych mechanizmów obronnych, poprzez zwiększenie liczby komórek wydzielających i uwalniających reninę w końcowej części tętniczki aferentnej (JGA). Zgodnie z dominującym paradygmatem fizjologii nerek, rekrutacja komórek juxtaglomerularnych polega na dediferacji i ponownej ekspresji reniny w komórkach mięśni gładkich naczyń tętniczych, które należą do linii komórek reninowych.6,7 Jednak ten klasyczny paradygmat rekrutacji komórek sokowirówki został ostatnio zakwestionowany przez wykazanie, że mezenchymalne komórki macierzyste CD44+, podobne do komórek macierzystych, istniejące w dorosłej nerce, są rekrutowane do obszaru sokowirówki i różnicują się w komórki reninowe w odpowiedzi na utratę płynów ustrojowych i soli.8 W innym badaniu wykazano, że komórki linii reninowej są progenitorami podocytów i komórek nabłonka okładzinowego w chorobach kłębuszków nerkowych i mogą zwiększać regenerację kłębuszków.9 Badania te otworzyły nową erę w badaniach nad komórkami reninowymi i ustanowiły nowe powiązania między komórkami macierzystymi/progenitorowymi nerek, fizjologią nerek i chorobami nerek, które obejmują komórkę reninową. Jednym z wielu ekscytujących pytań wynikających z tych badań jest to, co kontroluje rekrutację nerkowych komórek macierzystych do JGA?

W tym numerze Yang i wsp.10 przedstawiają swoje nowe badanie, które zajęło się tym pytaniem. Jako logiczne rozszerzenie ich ostatniej pracy wspomnianej powyżej (o rekrutacji komórek mezenchymalnych CD44+ do JGA8), ta sama grupa badaczy postawiła hipotezę, że przewlekła deprywacja sodu stymuluje nerkową aktywację komórek CD44+, migrację i różnicowanie w komórki reninowe sokowirówki za pośrednictwem PGE2 pochodzącej z MD. Najpierw zastosowano metodę in vitro, w której wyizolowane komórki CD44+ hodowano z linią komórkową MD. Obniżenie zawartości NaCl w podłożu hodowlanym indukowało produkcję PGE2 przez komórki MD i migrację komórek CD44+, której efekt był hamowany przez farmakologiczną blokadę receptora COX-2 lub EP4.10 Również dodanie PGE2 do komórek CD44+ zwiększało migrację komórek i indukowało ekspresję reniny przez receptor EP4.10 Po drugie, badacze zastosowali model doświadczalny in vivo i stwierdzili, że rekrutacja nerkowych komórek CD44+ do JGA, która była aktywowana przez dietetyczne ograniczenie sodu i leczenie furosemidem, była osłabiona u myszy typu dzikiego przez leczenie inhibitorem COX-2 rofecoxibem i przez niedobór receptora EP4.10 Podsumowując, to badanie zapewnia nowy wgląd w fizjologicznie i patologicznie ważny mechanizm rekrutacji komórek juxtaglomerularnych i identyfikuje nowych kluczowych graczy w tym procesie: MD kontrola osi sygnałowej PGE2/EP4 i nerkowe mezenchymalne komórki macierzyste CD44+ jako efektory. Należy zauważyć, że chociaż dane dotyczące komórek in vitro silnie sugerują rolę komórek MD, specyficzność komórek MD i pochodzenie PGE2 nie zostały jednoznacznie wykazane w niniejszych badaniach in vivo. Przyszłe eksperymenty muszą dokładniej wyjaśnić rolę prostanoidów pochodzących z MD i prawdopodobnie innych czynników w rekrutacji komórek macierzystych nerek do komórek juxtaglomerularnych in vivo. Niezależnie od tego, obecne odkrycia Yang i wsp.10 znacząco przyczynią się do postępu w dziedzinie fizjologii nerek i nerkowych komórek macierzystych.

Ponieważ znaczenie PGE2 pochodzącej z MD w uwalnianiu reniny jest dobrze ugruntowane, ma to sens, że MD, poprzez sygnalizację PGE2/EP4 do nerkowych komórek macierzystych, kontroluje również rekrutację komórek juxtaglomerularnych. Strategiczna lokalizacja anatomiczna małej płytki komórek MD przy wejściu naczyniowym do kłębuszka oraz specyficzna dla MD ekspresja COX-2 i mikrosomalnej syntazy prostaglandyny E, która stanowi punktowe źródło PGE2, są zgodne z rozwojem gradientu dawki PGE2 w korze nerki, który aktywuje i ukierunkowuje migrację nerkowych komórek macierzystych w stronę epicentrum JGA. Wyniki kilku wcześniejszych badań potwierdzają tę nową funkcję prostanoidów pochodzących z MD, działających na komórki macierzyste. Na przykład parakrynne działanie PGE2 poprzez receptor EP4 na komórkę docelową jest dobrze ugruntowanym mechanizmem przemieszczania się komórek macierzystych i progenitorowych w wielu tkankach.11 Ponadto COX-2 i jego produkty są znane jako ważne czynniki w nefrogenezie embrionalnej. Wykazano, że częściowy nokaut genetyczny lub chemiczne inhibitory COX-2 hamują glomerulogenezę.12 Oczekuje się, że przyszłe badania rzucą więcej światła na te nowo powstałe funkcje tajemniczych komórek MD.

Przypisy