PMC

Teratogeneza spowodowana niedoborem biotyny

Ale niedobór biotyny wystarczająco ciężki, aby spowodować wypadanie włosów, zapalenie skóry lub dysfunkcję ośrodkowego układu nerwowego nigdy nie został zgłoszony w ludzkiej ciąży, kilka obserwacji budzi obawy, że marginalne stopnie niedoboru biotyny mogą być teratogenne u ludzi (7). Niniejsza dyskusja stanowi przegląd aktualnej wiedzy i ustaleń dotyczących statusu biotyny podczas ciąży u ludzi i próbuje powiązać potencjalne mechanizmy teratogenezy spowodowane niedoborem biotyny (ryc. 1).

Niedobór biotyny jest teratogenny u kilku gatunków zwierząt w stopniach niedoboru, które nie powodują żadnych fizycznych wyników u ciężarnych zwierząt, w tym kurcząt, indyków i myszy (8). Niedobór biotyny powoduje rozszczep wargi i rozszczep podniebienia i upośledza wzrost kości długich szkieletowych u myszy. Słaby ludzki transport łożyskowy biotyny może predysponować do ludzkiego płodowego niedoboru biotyny. Badania z naszego laboratorium i innych (9,10) dostarczyły dowodów, że transport biotyny przez ludzkie łożysko jest powolny i nie generuje znaczącego gradientu między matką a płodem.

Zmniejszona aktywność zależnych od biotyny enzymów karboksylazy acetylo-CoA (ACC)4 I i II oraz karboksylazy propionyl-CoA (PCC) może powodować zmiany w metabolizmie lipidów i teoretycznie może prowadzić do zaburzonej syntezy PUFA i prostaglandyn. Niedobór kwasu arachidonowego i prostaglandyn ma działanie teratogenne. Na przykład, teratogenne działanie glukokortykoidów lub fenytoiny (Dilantin), które powodują rozszczep podniebienia u podatnych szczepów myszy (11,12) działa, przynajmniej częściowo, poprzez niedobór kwasu arachidonowego i prostaglandyn. Glukokortykoidy i fenytoina, działając poprzez białko hamujące fosfolipazę A2, hamują uwalnianie kwasu arachidonowego z fosfolipidów błonowych (13). Ten niedobór kwasu arachidonowego prowadzi do upośledzenia syntezy produktów prostaglandyn w szlaku cyklooksygenazy (np. prostaglandyny E2), które są niezbędne do prawidłowego wzrostu, uniesienia i zrośnięcia się płytek podniebiennych. Kwas arachidonowy podawany podskórnie matce myszy zmniejsza o połowę częstość występowania teratogenezy po glukokortykoidach i fenytoinie. Podobną redukcję teratogenezy powoduje kwas arachidonowy podawany w hodowli płodów (14). Ponadto inhibitory cyklooksygenazy (np. indometacyna, aspiryna, fenylbutazon) w wysokich dawkach w hodowli płodu powodują bezpośrednio rozszczep podniebienia, a w niższych dawkach odwracają łagodzące działanie kwasu arachidonowego (15). Badania przeprowadzone przez Watkinsa i wsp. (16) wykazały, że wady szkieletu u kurcząt z niedoborem biotyny są spowodowane zaburzeniami metabolizmu kwasów tłuszczowych (n-6), zwłaszcza zmniejszoną prostaglandyną E2 w metafizyce. Wpływ na skład kwasów tłuszczowych kości i chrząstek może być istotne dla ssaków w ogóle, a dla płodu ludzkiego w szczególności. U niemowląt z niedoborem biotyny (17) i szczurów z niedoborem biotyny (18,19) odnotowano nieprawidłowości w składzie i metabolizmie kwasów tłuszczowych (n-6). Co więcej, w badaniu interakcji diety przeprowadzonym na szczurach (20), suplementacja PUFA prawie całkowicie zapobiegła skórnym objawom niedoboru biotyny.

Wpływ na ekspresję genów może działać synergistycznie lub zamiast wpływu na aktywność karboksylazy, aby pośredniczyć w teratogennych skutkach niedoboru biotyny. Jak donosi Zempleni (21), niedobór biotyny zmniejsza obfitość K12-biotynylowanego histonu H4 (K12BioH4) i K9-biotynylowanego histonu H2A (K9BioH2A) w ludzkich i zwierzęcych retrotranspozonach. Zmniejszona obfitość biotynylowanych histonów w tych loci zwiększa aktywność transkrypcyjną retrotranspozonów, produkcję cząstek wirusowych, częstość retrotranspozycji i nieprawidłowości chromosomalnych. Postawił hipotezę, że niestabilność genomowa u myszy z niedoborem biotyny i ludzi może odpowiadać za wady płodu.

Choć mechanizmy na poziomie komórkowym i molekularnym, Zempleni i Mock (8) przejrzeli silne dowody, w tym pionierskie obserwacje Watanabe, że matczyny niedobór biotyny jest wysoce teratogenne u myszy w stopniach niedoboru, które produkują żadnych oznak lub objawów w myszy dam.

W badaniu z naszej grupy w CD-1 myszy (22), status biotyny matki był kontrolowany przez karmienie diety z różną zawartością białka jaja. To i inne badania na zwierzętach opisane tutaj zostały indywidualnie zatwierdzone przez Animal Care and Use Committee of the University of Arkansas for Medical Sciences.

Ale nie pojawiły się żadne jawne oznaki niedoboru u matek, wydalanie biotyny zmniejszyło się, a wydalanie kwasu 3-hydroksyizowalerianowego (3HIA) wzrosło wraz ze wzrostem stężenia białka jaja; wskaźniki rozszczepu podniebienia i hipoplazji kończyn zbliżyły się do 100% przy stężeniu białka jaja >5%. Zastosowano następujące 3 diety kontrolne: 1) nieoczyszczona dieta gryzoni, 2) 0% białka jaja i 3) 25% dieta z białkiem jaja uzupełniona wystarczającą ilością biotyny, aby zająć wszystkie miejsca wiążące biotynę z awidyną i nadal dostarczać nadmiar wolnej biotyny. Wszystkie 3 grupy miały podobne niskie wskaźniki malformacji (<3%).

Płodowy status biotyny korelował znacząco z matczynym statusem biotyny, jak oceniano biotyny wątrobowej i aktywności PCC, jednak aktywność PCC w niedoborze płodów została zmniejszona do ∼20% z niedoborem matek. W późniejszym badaniu mechanizmu zmniejszonej aktywności karboksylazy u płodów i matek (23), dieta 5% białka jaja spowodowała oczekiwaną wysoką częstość występowania wad rozwojowych bez jawnych oznak niedoboru u matek. W niedoborze matek, obfitości holokarboksylazy wątrobowej dla wątrobowego ACC, karboksylazy pirogronianu, PCC, i β-metylokrotonylo-CoA karboksylazy (MCC) była tylko połowa, że z wystarczających matek; w niedoborze płodów, obfitości holokarboksylazy wątrobowej były <10% wystarczających płodów. Dla ACC, PCC, MCC i syntetazy holokarboksylazy, obfitość mRNA nie różniła się pomiędzy płodami z niedoborem i wystarczającymi lub matkami. Obserwowane redukcje aktywności i masy biotynylowanej karboksylazy współistniejące z normalną ekspresją genów dla karboksylaz wspierają mechanizm, w którym matczyny niedobór biotyny powoduje brak odpowiedniej biotyny do biotynylacji apokarboksylaz u płodu, pomimo normalnej ekspresji genów kodujących apokarboksylazy i syntetazy holokarboksylazy. Względne zachowanie aktywności matczynej karboksylazy sugeruje, że ograniczona ilość biotyny dostępna do biotynowania białek jest sekwestrowana w wątrobie matki. W przeciwieństwie do jego zdolności do scavenge kilka innych mikroelementów, płód myszy wydaje się być nieefektywne biotyny pasożytuje dam.