PMC

Pamięć umożliwia przechowywanie i odzyskiwanie informacji w czasie od sekund do lat i jest niezbędna w codziennym życiu. W tym numerze Current Biology przedstawiamy szerokie spojrzenie na biologię pamięci. Nie ma uniwersalnej definicji pamięci, ale uważamy, że termin ten odnosi się do trwałych zmian w mechanizmach zachowania opartych na wcześniejszym doświadczeniu z danymi środowiskowymi; skupiamy się tu na specyficznych systemach plastyczności, metodach, jakie wyewoluowały organizmy, aby zachować informacje, które mogą być przydatne w późniejszym czasie. W praktyce, pamięć jest w dowód, gdy niektóre obserwowane wyjście w punkcie czasowym B można przypisać do wcześniejszego doświadczenia wejściowego w punkcie czasowym A. Zwykły projekt potrzebny do umieszczenia tego przypisania na solidnym gruncie jest następujący. Jedna grupa osób otrzymuje wejście X w punkcie czasowym A, podczas gdy inna grupa nie otrzymuje tego wejścia (lub lepiej, otrzymuje jakieś niepowiązane wejście Y). Następnie, po pewnym opóźnieniu, mówi się, że wyniki w punkcie czasowym B zależą od pamięci, jeśli osoby z pierwszej grupy radzą sobie inaczej niż osoby z drugiej grupy. Zauważmy, że najpierw należy wykluczyć inne potencjalne wytłumaczenia zmiany w działaniu pierwszej grupy, takie jak uraz czy choroba, w razie potrzeby stosując dodatkowe grupy kontrolne; ponadto, jeśli zmiana zachowania nie występuje w pierwszej grupie, nie musi to świadczyć o braku uczenia się – trzeba wykazać, że badani zwracają uwagę na wejście X. Przykład z życia codziennego: niekupowanie kwiatów współmałżonkowi z okazji rocznicy ślubu może prowadzić do nieprzyjemnych konsekwencji, więc kupowanie kwiatów co roku staje się czymś, o czym się pamięta. (Jednym z wielkich wyzwań nauki jest zrozumienie mechanizmów biologicznych, które wspierają pamięć.

Ten numer zawiera obszerny przegląd biologii pamięci. Obejmuje szeroki zakres filii i gatunków – od bakterii (Escherichia coli) przez rośliny (Arabidopsis) po zwierzęta, w tym bezkręgowce – Drosophila, cuchnące pluskwy, osy i mrówki – oraz kręgowce – myszy, szczury, małpy i ludzie; biologiczne poziomy analiz – regulacja genów, transdukcja sygnałów, zmiany komórkowe/synaptyczne, tworzenie sieci neuronowych (biologicznych i syntetycznych) oraz zmiany w regionalnej aktywności mózgu; oraz wcieleń – bakterii kodujących zmiany w swoim środowisku biochemicznym, roślin rejestrujących roczne różnice w długości sezonowych epizodów zimna i ciepła, budowy syntetycznych obwodów pamięci, adaptacji systemów immunologicznych, które pozwalają na zwiększoną reakcję na antygeny przy kolejnym kontakcie, a tym samym na zwalczanie patogenów bez atakowania reszty ciała, oraz, oczywiście, przechowywania informacji przez centralne systemy nerwowe. Ponadto, wydanie to ilustruje uderzającą zbieżność wiedzy na temat podstawowych procesów poznawczych u ludzi i zwierząt pozaludzkich, która miała miejsce w ciągu ostatnich czterech dekad. Ta zbieżność powinna ułatwić rozwój zwierzęcych modeli pamięci, które mogą pomóc w rozwiązaniu fundamentalnych zagadek dotyczących biologii pamięci. Ostatecznie nasza zdolność do wykorzystania pełnego potencjału takich modeli zwierzęcych spoczywa na skale ewolucji, pewnej wiedzy, że mózg, nie wyłączając mózgu ludzkiego, ewoluował, podobnie jak inne nasze narządy.

Postęp w kierunku zrozumienia biologii pamięci może być ułatwiony dzięki rozróżnieniu kilku podstawowych rozróżnień. Jednym z klasycznych rozróżnień jest to dotyczące uczenia się i wydajności. Wiele czynników może wpływać na wyniki testu, w tym niektóre z tych samych czynników, które wpływają na uczenie się. Powszechnym rozwiązaniem tego klasycznego problemu jest zróżnicowanie danych wejściowych we wczesnym okresie i zastosowanie wspólnego testu do oceny uczenia się. Czynniki wpływające na wyniki są zrównane poprzez zastosowanie wspólnego testu, więc można bezpiecznie przypisać różnice w wynikach testu do uczenia się, które nastąpiło w konsekwencji różnych danych wejściowych. Innym powszechnym rozróżnieniem jest rozróżnienie między uczeniem się a pamięcią. Uczenie się jest procesem przyswajania nowych informacji, podczas gdy pamięć polega na zachowywaniu określonych informacji przez pewien czas. Co ciekawe, chociaż to rozróżnienie wydaje się być stopniowane, mechanistycznie, w centralnym układzie nerwowym, Stock i Zhang dostarczają dowodów, że uczenie się i pamięć są molekularnie oddzielnymi procesami u bakterii. To rodzi intrygujące pytanie o funkcjonalny cel leżący u podstaw ewolucji stopniowanych procesów uczenia się i pamięci w układach nerwowych.

Pamięć występuje w wielu formach. Wczesne podejścia do badania pamięci skupiały się na retencji informacji, które dotyczyły stałych elementów. Na przykład, uczenie się, że element X jest związany z elementem Y reprezentuje klasyczną formę uczenia się. Podejście klasyczne nadal cieszy się zainteresowaniem. Jednak nowsze podejścia koncentrują się na pamięci specyficznej dla danego elementu. Na przykład, seria elementów może być prezentowana sekwencyjnie lub jednocześnie, po czym następuje opóźnienie i ocena pamięci dla dowolnego elementu serii.

Centralnym pytaniem w biologii pamięci jest to, w jakim stopniu mechanizmy leżące u jej podstaw są wspólne dla różnych gatunków. Odpowiedź na to pytanie wydaje się być taka, że w niezwykłym stopniu podstawowe molekularne i komórkowe mechanizmy pamięci zostały zachowane w toku ewolucji. Fascynuj±cy przykład takiej konserwacji opisuj± Song i in. w swoim artykule na temat wernalizacji, zjawiska pamięciowego obserwowanego u ro¶lin, w którym wystawienie ro¶liny na długotrwałe zimno przyspiesza jej kwitnienie podczas następnej ekspozycji na ciepłe warunki, na przykład wiosn±. Wernalizacja u Arabidopsis thaliana jest realizowana poprzez modulację ekspresji represora kwiatowego genu FLOWERING LOCUS C (FLC). Podczas zimnego okresu, ekspresja FLC jest stopniowo redukowana poprzez epigenetyczną represję, która utrzymuje się po powrocie roślin do cieplejszych temperatur. Co ciekawe, przy dłuższych okresach zimna, epigenetyczne zmiany represyjne w chromatynie FLC stopniowo się kumulują, tak że w kolejnym okresie cieplejszych temperatur kwitnienie roślin jest przyspieszane, a to przyspieszenie jest ilościowo proporcjonalne do kumulacji zmian epigenetycznych. Song i wsp. zwracają uwagę, że specyficzne mechanizmy leżące u podstaw wernalizacji u Arabidopsis mają swoje odpowiedniki u Drosophila i ssaków, i spekulują, że akumulacja pamięci epigenetycznej może odgrywać ogólną rolę w pamięci. Biorąc pod uwagę rosnące uznanie dla znaczenia mechanizmów epigenetycznych w tworzeniu i utrzymaniu pamięci u zwierząt, pomysł ten jest prawdopodobnie poprawny.

Innym uderzającym przykładem zachowania mechanizmów pamięci jest wszechobecność receptorów N-metylo-D-asparaginianowych (NMDA) w królestwie zwierząt. Głównym kandydatem na synaptyczny mechanizm uczenia się i pamięci u ssaków jest długotrwałe wzmocnienie (LTP), w którym pośredniczy aktywacja postsynaptycznych receptorów NMDA (zob. ). Receptory NMDA nie są jednak unikalne dla ssaków; układy nerwowe zwierząt od nicieni przez ślimaki po muchy i ryby posiadają receptory NMDA, a zwierzęta nie będące ssakami również wykazują zależne od receptorów NMDA formy uczenia się i pamięci .

Pomimo, że wszystkie zwierzęta wydają się mieć wspólną biologię komórkową pamięci, nie jest pewne, w jakim stopniu podstawowe procesy mnemotechniczne leżące u podstaw pamięci są wspólne dla wielu różnych gatunków. Zjawisko konsolidacji pamięci ilustruje ten punkt. Konsolidacja pamięci w mózgu ssaków zachodzi na dwóch poziomach, komórkowym/synaptycznym i systemowym. Mechanizmy konsolidacji pamięci na poziomie komórkowym/synaptycznym są dość dobrze poznane; obejmują one aktywację różnych kinaz białkowych lub fosfataz białkowych, które z kolei mogą uruchamiać syntezę białek i transkrypcję lub represję genów. Molekularne produkty tej syntezy białek i transkrypcji/represji genów pośredniczą we wzmacnianiu i wzroście, lub osłabianiu i zwijaniu synaps; końcowym rezultatem jest trwała modyfikacja obwodów neuronalnych w układzie nerwowym zwierzęcia, która stanowi pamięć.

Mechanizmy konsolidacji na poziomie komórkowym/synaptycznym wydają się być uniwersalne wśród zwierząt; na przykład, aktywacja czynnika transkrypcyjnego białka wiążącego element odpowiedzi cyklicznego AMP (CREB) jest niezbędnym krokiem w konsolidacji na poziomie komórkowym/systemowym wielu form pamięci bezkręgowców i kręgowców. Jak jednak omówili Preston i Eichenbaum, konsolidacja niektórych wspomnień w mózgu ssaków obejmuje dodatkowo zależny od czasu transfer informacji z jednego regionu mózgu, hipokampa, do innego, przyśrodkowej kory przedczołowej. Funkcjonalny powód tego transferu informacji jest niejasny, podobnie jak to, czy transfer ten jest trwały, jak proponują niektórzy, czy też, jak twierdzą Preston i Eichenbaum, wspomnienia mogą na stałe pozostawać w obu regionach, co pozwala na interakcję tych dwóch reprezentacji pamięciowych w pewnych okolicznościach. Celem tej pouczającej interakcji między hipokampem a przyśrodkową korą przedczołową, według Prestona i Eichenbauma, jest tworzenie „schematów” pamięciowych, które dają zwierzęciu zdolność, na przykład, do rozwiązywania konfliktów między nowymi zdarzeniami a starymi wspomnieniami.

Niezależnie od tego, obecnie dowody na konsolidację na poziomie systemowym w pamięci bezkręgowców są skąpe (ale zobacz ). Inna potencjalna rozbieżność między procesami mnemotechnicznymi kręgowców i bezkręgowców dotyczy roli snu w konsolidacji pamięci. Jak opisali Abel i współpracownicy, sen jest krytyczny dla konsolidacji wielu form pamięci u ssaków. Uderzające jest to, że zapisy elektrofizjologiczne z pojedynczych neuronów „komórek miejsca” w hipokampie szczurów podczas uczenia się przestrzennego i podczas snu non-REM bezpośrednio po takim uczeniu się wykazały, że neurony te wykazują podobne wzorce odpalania podczas uczenia się i snu. To odkrycie doprowadziło do idei, że wzorce aktywności hipokampa wywołane uczeniem się są „odtwarzane” podczas snu non-REM i że ta reaktywacja hipokampa odgrywa rolę w konsolidacji pamięci. (Odtwarzanie aktywności neuronów związanych z uczeniem się podczas snu zostało również odnotowane w przypadku uczenia się wokalnego u ptaków śpiewających). Nie wiadomo, czy podobny proces zachodzi u bezkręgowców. Zachowania podobne do snu zaobserwowano u bezkręgowców, szczególnie u Caenorhabditis elegans i Drosophila. Co więcej, ostatnio stwierdzono, że sen jest kluczowy dla formy jednodniowej pamięci u muchy. Jednakże, reaktywacja specyficznych wzorców aktywności neuronalnej wywołanej uczeniem się podczas snu nie została jeszcze udokumentowana u bezkręgowców. Również dowody na obecność stanu snu u niektórych bezkręgowców, które są jednoznacznie zdolne do uczenia się, takich jak mięczaki, są niejednoznaczne.

Poza swoją wewnętrzną fascynacją intelektualną, kwestia tego, jak ewolucyjnie konserwowane są neuronalne procesy pamięci, jest interesująca dla neurobiologów z dwóch innych głównych powodów, jednego praktycznego, drugiego etycznego. Neurobiolodzy mają tendencję do redukcjonistycznego podejścia do zachowania i poznania. Jeśli można wykazać, że neurobiologicznie prosty, eksperymentalnie uchwytny organizm, taki jak C. elegans, wykazuje identyczną formę pamięci – powiedzmy, habituację – jak małpa, większość neurobiologów zainteresowanych tą formą pamięci prawdopodobnie wybrałaby pracę na prostszym zwierzęciu. (Prostsze zwierzęta są też zwykle tańsze, co jest niebagatelną zaletą w czasach zmniejszonego finansowania badań ze środków zewnętrznych). Jeśli chodzi o względy etyczne, trudno jest uzasadnić odebranie życia małpie lub myszy, jeśli do badania danego zjawiska związanego z pamięcią można użyć np. ślimaka.

Wiele typów uczenia się i pamięci wyższego rzędu można badać tylko na ssakach, a w niektórych przypadkach, być może, tylko u ludzi. Tak więc Collett et al. konkludują, że owady nie używają map poznawczych, pomimo imponujących pokazów nawigacji przestrzennej przez niektóre gatunki owadów. Z kolei Templer i Hampton dokonują przeglądu dowodów na to, że krytyczne elementy pamięci epizodycznej, systemu pamięci przechowującego unikalne osobiste doświadczenia z przeszłości, są wspólne dla ludzi i nieludzi, takich jak szczury i małpy. Opracowanie przekonujących zwierzęcych modeli pamięci epizodycznej jest cenne; z perspektywy neurobiologa eksperymentalnego ludzie są być może najmniej atrakcyjnym obiektem badań, zarówno ze względu na niezrównaną złożoność ich mózgów, jak i na względną prostotę narzędzi eksperymentalnych dostępnych do badania ludzkich mózgów. (Pomimo tych znaczących przeszkód naukowych, niektóre z najważniejszych intelektualnych postępów w zrozumieniu pamięci (np. ) pochodzą z badań nad ludźmi.)

Rozwój ważnych zwierzęcych modeli pamięci jest ważny, ponieważ takie modele mają znaczący potencjał dla badań translacyjnych w celu poprawy wyników, na przykład upośledzenia pamięci, które pojawiają się z wiekiem i jako konsekwencja choroby. Szereg zespołów amnestycznych u ludzi obejmuje wyraźne deficyty pamięci epizodycznej. Na przykład osoby cierpiące na chorobę Alzheimera (AD) wykazują głębokie upośledzenie pamięci epizodycznej. Ostatecznie i nieuchronnie, pacjenci cierpiący na AD doświadczają głębokiej utraty funkcji poznawczych, w tym niezdolności do rozpoznawania nawet bliskich przyjaciół i członków rodziny. Oprócz choroby Alzheimera, pamięć epizodyczna jest również upośledzona w wielu innych zaburzeniach, takich jak uszkodzenia płatów czołowych, choroba Huntingtona, łagodne zaburzenia poznawcze, normalne starzenie się, schizofrenia i udar mózgu. Społeczny wpływ zaburzeń pamięci jest oszałamiający. Oprócz ogromnych kosztów osobistych i emocjonalnych, jakie wiążą się z tymi zaburzeniami, kosztują one gospodarkę Stanów Zjednoczonych około 200 miliardów dolarów rocznie. Oczekuje się, że finansowe i społeczne konsekwencje zaburzeń pamięci będą rosły wraz ze wzrostem populacji osób starszych. Obecnie na AD choruje około 5,4 miliona Amerykanów; szacuje się, że do 2025 roku będzie na nią chorować 6,7 miliona, a do 2050 roku 11-16 milionów. Lepsze zrozumienie mechanizmów pamięci i jej upośledzenia może ostatecznie zmniejszyć zarówno rosnące koszty opieki zdrowotnej, jak i niepotrzebne cierpienie w AD. Zauważmy, że nawet niewielka poprawa w zachowaniu funkcji poznawczych może mieć ogromny wpływ na samopoczucie, zaangażowanie społeczne i produktywność poprzez obniżenie kosztów opieki zdrowotnej i opieki długoterminowej.

Większość badań z wykorzystaniem zwierzęcych modeli choroby Alzheimera ocenia tylko ogólne aspekty uczenia się i pamięci, a zatem nie ma pewności co do ich przełożenia na upośledzenie pamięci epizodycznej w chorobie Alzheimera. Jest to istotny i powszechny problem, ponieważ wiele różnych podejść do modelowania choroby Alzheimera wydawało się obiecujących na wczesnych etapach badań przedklinicznych, a następnie zawodziło w kolejnych próbach klinicznych. Na przykład, co najmniej 20 związków dostarczyło wstępnych dowodów na korzyści w badaniach przedklinicznych i badaniach klinicznych II fazy AD, ale nie wykazało stałego sukcesu w badaniach klinicznych III fazy, co ma miejsce w przypadku 40-50% badanych związków. Przykładem mogą być kandydaci na leki, które zawiodły z powodu braku skuteczności w badaniach klinicznych II fazy (AZD-103, bapineuzumab) i III fazy (atorwastatyna, fenseryna, rosiglitiazon, tarenflurbil, tramiprostat). Problem ten jest dodatkowo potęgowany, ponieważ wyniki nieudanych badań przedklinicznych i klinicznych często nie są publikowane. Co ważne, nasze zrozumienie molekularnych podstaw choroby Alzheimera, na przykład, znacznie wyprzedziło naszą zdolność do modelowania rodzajów zaburzeń poznawczych obserwowanych klinicznie. Zdolność do skutecznego przełożenia badań na ludziach ze zwierząt będzie lepsza dzięki opracowaniu metod obejmujących modelowanie specyficznych zaburzeń pamięci obserwowanych w populacjach klinicznych, a nie ogólnych ocen pamięci (np. pamięci przestrzennej), które nie są szczególnie upośledzone w chorobie Alzheimera.

Oprócz upośledzenia pamięci spowodowanego nieprawidłowościami molekularnymi – takimi jak blaszki amyloidowe i splątki neurofibrylarne w chorobie Alzheimera – oraz uszkodzeniem mózgu, ludzie cierpią na zaburzenia, szczególnie na zespół stresu pourazowego (PTSD) i uzależnienie od narkotyków, które są spowodowane nieprawidłową hiperaktywacją procesów związanych z pamięcią. Dwa ostatnie osiągnięcia w naszym rozumieniu mechanizmów utrzymania pamięci mają szczególną obietnicę dla leczenia PTSD i innych zaburzeń nadmiernie pobudzonej pamięci. Pierwszym z nich, opisanym w elementarzu Alberiniego i LeDoux, jest uznanie, że reaktywacja utrwalonej pamięci przez bodziec, który przypomina zwierzęciu o pierwotnym doświadczeniu uczenia się (jest to zazwyczaj bodziec warunkowy w paradygmacie warunkowania klasycznego), może wywołać nową rundę konsolidacji („rekonsolidacja”); rekonsolidacja pamięci wywołana reaktywacją zależy od wielu tych samych procesów, zwłaszcza syntezy białek, które są wymagane do pierwotnej konsolidacji pamięci. (Jednak mechanizmy pierwotnej konsolidacji i rekonsolidacji różnią się pod pewnymi względami). Dowody wskazują, że kiedy wspomnienia przechodzą udaną rekonsolidację, ulegają wzmocnieniu. I odwrotnie, jeśli rekonsolidacja jest zakłócona (na przykład przez podanie zwierzęciu inhibitora syntezy białek wkrótce po bodźcu przypominającym), pamięć jest osłabiona lub całkowicie wyeliminowana.

Więc skonsolidowane wspomnienia nie są niezmienne, jak wcześniej sądzono; są one raczej dynamiczne i potencjalnie dość labilne. Funkcją rekonsolidacji wydaje się być zapewnienie możliwości elastycznego reagowania na ciągle zmieniające się środowisko; rekonsolidacja pozwala organizmowi na aktualizację wspomnień, wzmacniając je lub osłabiając, bez konieczności ponownej ekspozycji na pierwotną sytuację uczenia się. Niedawne odkrycie (a właściwie ponowne odkrycie) rekonsolidacji doprowadziło do próby klinicznego wykorzystania procesów rekonsolidacyjnych w leczeniu PTSD. Dwa leki, które były stosowane u ludzi w protokołach rekonsolidacji w celu osłabienia traumatycznych wspomnień, to propranolol, antagonista receptorów β-adrenergicznych (noradrenalina była zaangażowana w rekonsolidację pamięci u szczurów) i rapamycyna (lub sirolimus), inhibitor syntezy białek. Niestety, żadna z tych farmakologicznych interwencji nie okazała się skuteczna, być może dlatego, że bardzo traumatyczne wydarzenia mogą mieć u ludzi konsekwencje, które nie są naśladowane w badaniach laboratoryjnych na szczurach i myszach.

Drugim istotnym postępem w naszej wiedzy na temat podtrzymywania pamięci, nieprzedstawionym w tym numerze, są dowody na to, że konstytutywnie aktywna izoforma kinazy białkowej C (PKC), znana jako PKMζ, może odgrywać krytyczną rolę w podtrzymywaniu pamięci. MRNA PKMζ powstaje w wyniku alternatywnego splicingu genu dla nietypowej PKCζ; mRNA PKMζ jest następnie transportowane do dendrytów, gdzie może być lokalnie translokowane przez stymulację synaptyczną związaną z uczeniem się, zwłaszcza stymulację indukującą LTP. Białko PKMζ nie posiada domeny regulacyjnej i dlatego jego aktywność nie może być hamowana (stąd jego atrakcyjność jako cząsteczki podtrzymującej pamięć); jednakże dostępne są farmakologiczne inhibitory PKMζ. Wiele badań wykazało, że inhibicja PKMζ wydaje się usuwać utrwalone wspomnienia, jak również utrwalone LTP. Jednak nie wszystkie formy skonsolidowanych wspomnień są podatne na zakłócenia przez inhibicję PKMζ. Ponadto, specyficzność inhibitorów, które zostały użyte do zablokowania aktywności PKMζ została ostatnio zakwestionowana (omówiona w ). Wreszcie, obecnie nie ma sposobu, aby zapewnić precyzję osłabiającego pamięć działania PKMζ; w zasadzie nietraumatyczne i traumatyczne wspomnienia byłyby wymazywane w sposób niedyskryminujący poprzez hamowanie aktywności PKMζ w mózgu. Te fakty sugerują, że manipulacja aktywnością PKMζ prawdopodobnie nie okaże się użyteczna klinicznie w najbliższej przyszłości.

Wielkie wyzwanie, jakim jest zrozumienie biologicznych mechanizmów wspierających pamięć, rozwija się w złotym wieku badań neurobiologicznych. Jedną z perspektyw na przyszłość jest cel zintegrowania głębokiego zrozumienia mechanizmów biologicznych z wyrafinowanymi modelami ludzkiego poznania. Na przykład, istnieje coraz więcej dowodów na to, że specyficzne aspekty ludzkiej pamięci mogą być modelowane u zwierząt innych niż człowiek, w tym takie procesy jak pamięć epizodyczna, pamięć deklaratywna i pamięć prospektywna („pamiętanie, by pamiętać”). Połączenie tych podejść z nowymi odkryciami dotyczącymi biologii pamięci ma potencjał nie tylko do rozjaśnienia głębokich tajemnic umysłu, ale także do przyspieszenia badań translacyjnych, które mogą ostatecznie przyczynić się do rozwoju metod terapeutycznych w odniesieniu do poważnych zaburzeń poznawczych u ludzi. Kolejnym powodem do optymizmu jest szybki postęp w zakresie metodologii eksperymentalnych dostępnych do badania pamięci. Na przykład, narzędzia optogenetyczne pozwalają obecnie na ukierunkowaną ekspresję wskaźników wapniowych lub kanałów jonowych bramkowanych światłem, receptorów neuroprzekaźników i pomp jonowych w określonych typach neuronów; badacze mogą w ten sposób optycznie monitorować lub zdalnie manipulować aktywnością neuronów u nienaruszonych zwierząt, podczas gdy zwierzęta te rzeczywiście uczą się lub przypominają sobie wyuczone doświadczenie (patrz na przykład ). Te i inne osiągnięcia wskazują na świetlaną przyszłość badań nad tym, jak mózgi przechowują i odzyskują informacje o przeszłości.