PMC

DISCUSSION

Większość badań analizujących kliniczne i patologiczne cechy młodych pacjentów z CRC nie odróżnia tych, którzy mają znane genetyczne czynniki ryzyka od tych, którzy ich nie mają. W obecnym badaniu staraliśmy się scharakteryzować cechy kliniczne i patologiczne w unikalnej populacji młodych pacjentów z CRC, u których w momencie rozpoznania nie występowały znane czynniki ryzyka. Główne wnioski płynące z naszego badania są takie, że większość młodych pacjentów z CRC miała objawy w momencie zgłoszenia się do badania, przeważały u nich zmiany lewostronne (odbytnica i lewa część okrężnicy), a choroba pojawiła się u nich w stosunkowo późnym stadium.

Cechy kliniczne w momencie zgłoszenia się do badania w naszej kohorcie są podobne do tych stwierdzonych w innych opublikowanych seriach dotyczących CRC o młodym początku. W przeglądzie 55 artykułów dotyczących pacjentów z CRC w wieku poniżej 40 lat, O’Connell i współpracownicy14 stwierdzili, że dwoma najczęstszymi objawami w momencie zgłoszenia się do badania były krwawienie z odbytu (46%) i ból brzucha (55%). W naszej populacji pacjenci z rakiem odbytnicy najczęściej zgłaszali się z krwawieniem z odbytnicy i zmianą rytmu wypróżnień, podczas gdy pacjenci z rakiem jelita grubego częściej zgłaszali się z przewlekłym bólem brzucha, nudnościami i wymiotami oraz krwawieniem z odbytnicy.

Większość badań dotyczących raka jelita grubego o młodym początku, w których analizowano cechy histologiczne, odnotowuje większą częstość występowania guzów śluzowatych lub słabo zróżnicowanych, w tym typu pierścienia sygnetowatego. O’Connell i wsp.13,14 porównali pacjentów z rakiem jelita grubego w wieku od 20 do 40 lat z grupą pacjentów w wieku od 60 do 80 lat, korzystając z narodowej bazy danych SEER. W odniesieniu do histologii stwierdzili, że młodsi pacjenci mieli więcej guzów śluzowatych (15,7% vs. 11,5%) i sygnetowatych (3,8% vs. 0,8%) w porównaniu ze starszą grupą. Ponadto stwierdzili, że młodsi pacjenci mieli statystycznie istotny wyższy odsetek guzów słabo zróżnicowanych (27,3% vs 17,2%) i anaplastycznych (1,6% vs 0,7%) w porównaniu ze starszą grupą.

W naszej kohorcie odsetek podtypów śluzowatych (11%) i komórek sygnetowatych (2%) był porównywalny do tego. W naszej kohorcie podział na dekady występowania histologii śluzowatej był następujący: 10-20-latkowie (33,3%), 20-30-latkowie (16,7%), 30-40-latkowie (13,7%) i 40-50-latkowie (9,29%). Na podstawie tych wyników uważamy, że młodsi pacjenci z CRC mają wyższy odsetek histologii śluzowatej w porównaniu ze starszymi (w wieku >50 yr) pacjentami. Obie te cechy histologiczne, wraz z limfocytami naciekającymi guz, są powszechne wśród guzów, które powstają z powodu wadliwej naprawy niedopasowania DNA (MMR). Defekt MMR DNA jest defektem genetycznym lub epigenetycznym, który prowadzi do dziedzicznego CRC związanego z zespołem Lyncha i mutacjami germinalnymi w genach MMR lub do CRC o starszym przebiegu, wtórnego do inaktywacji MMR DNA w wyniku hipermetylacji promotora MLH1. Od 17% do 31% młodych CRC wykazuje defekt DNA MMR. Nowotwory te mają wyraźny obraz kliniczny, wykazują tendencję do powstawania w prawej części okrężnicy i charakteryzują się lepszym rokowaniem niż CRC z nienaruszonym DNA MMR. Status DNA MMR nie jest dostępny ani w obecnym badaniu, ani w badaniu O’Connella i wsp., chociaż w obecnym badaniu wykluczyliśmy pacjentów z CRC o młodym początku, u których rozpoznano zespół Lyncha.

Zdiagnozowaliśmy, że u większości naszych pacjentów w momencie prezentacji rozpoznano zaawansowaną chorobę, co jest zgodne z innymi doniesieniami w literaturze4,6,8,14,17. Analiza ponad 42 000 pacjentów z Narodowego Programu Rejestrów Nowotworów i baz danych SEER z 2006 roku wykazała, że osoby w wieku poniżej 50 lat prezentowały mniej zlokalizowaną (29,7% vs. 35,1%) i bardziej odległą (21,9% vs. 16,0%) chorobę w porównaniu ze starszymi dorosłymi5. Ponadto, w tym przeglądzie, proksymalne raki jelita grubego występowały rzadziej u osób w wieku poniżej 50 lat niż u starszych dorosłych (32,1% vs. 42,6%), a współczynniki zachorowalności skorygowane względem wieku były najwyższe dla raków odbytnicy u osób w wieku poniżej 50 lat. W naszej kohorcie rak odbytnicy występował częściej niż rak proksymalnej części okrężnicy (49,1% vs. 21,9%), a 66% pacjentów prezentowało chorobę w III lub IV stadium zaawansowania.

Późna prezentacja choroby nasuwa pytanie, dlaczego rozpoznanie nie jest stawiane wcześniej. W kilku opublikowanych raportach na temat CRC o młodym początku omówiono kwestię opóźnienia w diagnozie. Nie byliśmy w stanie odnieść się do tej kwestii ze względu na charakter naszej praktyki i trudności w ustaleniu dokładnej daty rozpoczęcia objawów u większości pacjentów. Inni14 donoszą, że opóźnienia wynikają z czynników związanych z pacjentem, takich jak brak dostępu, ignorowanie objawów i odmowa pacjenta, oraz z czynników związanych z lekarzem, takich jak błędna diagnoza. W badaniu9, w którym analizowano czynniki związane z lekarzami w późnym rozpoznaniu, stwierdzono, że co najmniej 50% pacjentów miało opóźnienia w rozpoznaniu związane z lekarzami.

Niniejsze badanie zostało celowo zaprojektowane tak, aby skupić się na kliniczno-patologicznych cechach młodych pacjentów z CRC w celu opracowania profilu tej podgrupy, który może ułatwić wczesne rozpoznanie tej jednostki chorobowej. Jedną z mocnych stron tego badania jest potwierdzenie, że w dużej grupie „niskiego ryzyka” młodych pacjentów z objawami CRC (takimi jak krwawienie z odbytnicy, zmiana rytmu wypróżnień i przewlekłe bóle brzucha), objawy te powinny wzbudzić podejrzenie co do istnienia zmiany podstawowej w jelicie grubym. Co więcej, szczegółowa i kompletna dokumentacja medyczna prowadzona u pacjentów z rakiem pozwoliła na bardzo dokładne i wnikliwe przeglądy cech klinicznych i patologicznych.

Jednym z ograniczeń obecnego badania jest to, że jest to populacja oparta na skierowaniach, a nie kohorta populacyjna. Pomimo tego, większość badań populacyjnych wykazała podobne do naszego wyniki dotyczące obrazu klinicznego i cech patologicznych. Ze względu na trzeciorzędowy ośrodek opieki zdrowotnej, ogólny odsetek pacjentów zidentyfikowanych jako objawowi może być nieobiektywny, ale abstrakcja wykresów pod względem prezentacji klinicznej koncentrowała się na objawach, z powodu których pacjenci udali się do lekarza, niezależnie od tego, czy było to początkowo w naszej instytucji, czy w innym ośrodku przed skierowaniem. Innym ograniczeniem naszego badania jest to, że wielu pacjentów z tej kohorty nie zostało jeszcze poddanych testom na niestabilność mikrosatelitarną, albo dlatego, że lekarze nie zlecili ich wykonania, albo dlatego, że pacjenci zgłosili się z chorobą zanim testy były dostępne.

Naszym przyszłym kierunkiem w odniesieniu do tej bazy danych jest zidentyfikowanie i przetestowanie pacjentów z tej kohorty, którzy mają silny potencjał (spełniają kryteria amsterdamskie) do bycia pozytywnymi dla defektów genów obserwowanych u pacjentów z dziedzicznym niepolipowatym rakiem jelita grubego, aby sprawdzić, czy to nie wpływa na nasze obecne wyniki. Mamy wrażenie, że znaczna większość tej kohorty uzyska wynik negatywny i pozostanie bez żadnego znanego genetycznego czynnika ryzyka dla CRC o młodym początku. Być może, dzięki szerszej analizie genetycznej patologii tej kohorty, zostanie wyjaśniony „nieodkryty jeszcze defekt genetyczny”, który może doprowadzić do zidentyfikowania nowej grupy wysokiego ryzyka pacjentów podatnych na młodzieńcze CRC. Ośrodki w wielu częściach świata aktywnie badają tę możliwość, a grupa z Francji opublikowała ostatnio dane sugerujące, że gen supresorowy guza zlokalizowany na chromosomie 14 może odgrywać istotną rolę w stabilnej mikrosatelitarnie kancerogenezie jelita grubego12. Tylko dzięki tego typu odkryciom i świadomości klinicznej można poprawić zachorowalność i śmiertelność tych młodych pacjentów.