PMC

Dyskusja

W wielu badaniach wykazano, że wpływ leków z grupy AED na metabolizm kostny może prowadzić do osteopenii/osteoporozy, osteomalacji i złamań kości.4,9 Hipokalcemia u pacjentów z padaczką oporną na leczenie może prowadzić do osteopenii i osteoporozy, które mogą ostatecznie zwiększyć liczbę złamań kości, co utrudnia obserwację pacjentów z padaczką.10 W niniejszym badaniu stwierdzono zwiększone stężenie PTH, ALP i fosforu w surowicy, zmniejszone stężenie kalcytoniny w surowicy i prawidłowe stężenie wapnia u pacjentów z idiopatyczną padaczką ogniskową (i/lub wtórnie uogólnioną), którzy otrzymywali monoterapię OXC jako lek AED pierwszego rzutu przez ponad rok.

Długotrwałe leczenie AED ma wpływ na metabolizm kości.7 Chociaż częstość występowania chorób kości spowodowanych stosowaniem AED wynosiła w literaturze 19-56%, tylko u 8% pacjentów potwierdzono radiologicznie krzywicę.11 Częstość występowania osteomalacji u pacjentów otrzymujących długotrwale AED wynosiła 10-30%, natomiast częstość występowania hipokalcemii i zwiększonego stężenia ALP w surowicy wynosiła odpowiednio 10-30% i 40%.12

Zaproponowano wiele teorii wyjaśniających wpływ stosowania AED na patogenezę chorób kości, chociaż dokładny mechanizm nie został jeszcze ustalony.7 Odnotowano wzrost stężenia PTH w surowicy związany z terapią AED.7,13-15 Mintzer i wsp.7 zasugerowali, że poprzez indukowanie katabolizmu 25-OHD z udziałem CYP-450 do mniej aktywnych biologicznie metabolitów, AED prowadzą do zmniejszenia mineralizacji kości pod wpływem witaminy D i jelitowego wchłaniania wapnia. To z kolei powoduje kompensacyjny wzrost PTH, który stymuluje produkcję 1α-hydroksylazy, enzymu odpowiedzialnego za przekształcenie 25-OHD w 1,25-dihydroksywitaminę D (1,25-OHD), co tłumaczy utrzymywanie się stężenia 1,25-OHD u pacjentów leczonych AED.7 Przewlekłe podwyższenie PTH wymagane do utrzymania stężenia 1,25-OHD, określane jako wtórna nadczynność przytarczyc, powoduje zwiększenie obrotu kostnego, co prowadzi do długotrwałej utraty masy kostnej. Podobnie Bouillon i wsp.15 stwierdzili zwiększone stężenie PTH, niskie stężenie 25-OHD w surowicy i względną hipokalcemię u pacjentów otrzymujących leczenie przeciwdrgawkowe. W prezentowanym badaniu stwierdzono zwiększone stężenie PTH, ALP i fosforu w surowicy, zmniejszone stężenie kalcytoniny oraz prawidłowe stężenie 25-OHD i wapnia w surowicy, co można również określić jako wtórną nadczynność przytarczyc. We wtórnej nadczynności przytarczyc stężenie wapnia w surowicy często utrzymuje się w granicach normy, a stężenie ALP jest podwyższone, co uważa się za związane z kompensacyjną stymulacją aktywności osteoblastycznej w kościach.16

Pomiar ALP jest badaniem pomocniczym w ocenie wysokiego obrotu kostnego.17 Wysokie stężenie ALP jest na ogół związane z chorobą wątroby lub kości, co można rozróżnić na podstawie jednoczesnego wzrostu wyników testów czynnościowych wątroby lub parametrów biochemicznych kości. Prawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby w obecnym badaniu sugerują, że wysokie stężenie ALP bardziej wskazuje na chorobę kości niż na chorobę wątroby. Verrotti i wsp.18 stwierdzili zwiększenie markerów obrotu kostnego niezależnie od niedoboru witaminy D u pacjentów otrzymujących AED. W innym badaniu stwierdzono prawidłowe stężenie metabolitów witaminy D w surowicy oraz biopsje kości, które wykazały zwiększone tworzenie osteoidu, ale prawidłowe zwapnienie, przyspieszoną mineralizację i zmniejszony czas opóźnienia mineralizacji (wskazujące na zwiększony obrót kostny) u pacjentów otrzymujących długotrwałą terapię AED.14 Dlatego OXC może mieć wpływ na aktywność osteoblastyczną, tworzenie osteoidu i zwapnienie, chociaż osteoblasty mogą syntetyzować wystarczającą ilość osteoidu, podczas gdy mineralizacja może być niewystarczająca.

Innym sugerowanym mechanizmem jest nieskuteczne wchłanianie rozpuszczalnej w tłuszczach witaminy D i/lub upośledzone jelitowe wchłanianie wapnia. W badaniu na szczurach, w którym badano wpływ AEDs na jelitowy transport wapnia, szczury leczone fenytoiną miały znacznie zmniejszone wchłanianie wapnia.19 OXC mógł zatem zaburzać jelitowe wchłanianie wapnia u pacjentów w niniejszym badaniu. Innym proponowanym mechanizmem jest niedobór kalcytoniny. Kalcytonina jest hormonem produkowanym przez tarczycę i hamującym resorpcję kości pod wpływem osteoklastów. W badaniu in vitro przeprowadzonym przez Vernillo i wsp.,20 wydzielanie kalcytoniny było zmniejszone w komórkach osteoblastycznych mięsaka kościopochodnego szczura narażonych na działanie fenytoiny w podłożu hodowlanym, w porównaniu z komórkami kontrolnymi. Niedobór kalcytoniny może zatem przyspieszać obrót kostny, powodując nasilenie resorpcji kości.3 W obecnym badaniu stwierdzono spadek poziomu kalcytoniny, który mógł być związany z leczeniem OXC.

Podsumowując, leczenie OXC może powodować zwiększenie stężenia PTH, ALP i fosforu w surowicy oraz zmniejszenie stężenia kalcytoniny, co może wynikać z indukcji katabolizmu 25-OHD do mniej aktywnych biologicznie metabolitów, choroby kości o wysokim obrocie lub zaburzonego wchłaniania wapnia w jelitach. To z kolei może powodować kompensacyjne zwiększenie stężenia PTH i wzrost markerów obrotu kostnego. Należy pamiętać, że leczenie OXC może prowadzić do wtórnej nadczynności przytarczyc i że tacy pacjenci powinni być rutynowo monitorowani z regularnymi badaniami biochemicznymi krwi w kierunku PTH, ALP, fosforu i kalcytoniny.