Podwyższony poziom enzymów wątrobowych (zapalenie wątroby)

Kompletny panel wątrobowy powinien obejmować oznaczenie aminotransferaz (AST, ALT), fosfatazy alkalicznej, bilirubiny całkowitej, jak również testy czynności wątroby: Albumina, Czas protrombinowy (PT) i międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR). Ogólnie rzecz biorąc, panel enzymów wątrobowych nie powinien być stosowany jako badanie przesiewowe ze względu na jego niską czułość i specyficzność w rozpoznawaniu klinicznie istotnych chorób wątroby. Tylko część zdrowych ochotników z łagodnym zapaleniem transaminacyjnym będzie miała klinicznie istotną chorobę wątroby. Podobnie, znaczny stopień przewlekłego uszkodzenia wątroby może być ukryty w łagodnie nieprawidłowych enzymach wątrobowych.

Wstępne podejście do podwyższonych enzymów wątrobowych powinno określić wzór uszkodzenia wątroby jako wątrobowokomórkowe, cholestatyczne lub oba. Uszkodzenie wątrobowokomórkowe powoduje zwykle podwyższone stężenie transaminaz (AST/ALT), które są uwalniane do surowicy w wyniku uszkodzenia lub śmierci komórek wątroby. Uszkodzenie cholestatyczne spowoduje podwyższenie fosfatazy alkalicznej i bilirubiny nieproporcjonalnie do poziomu transaminaz. W tej dyskusji skupimy się głównie na interpretacji podwyższonych transaminaz lub uszkodzenia wątrobowokomórkowego.

Pomimo że transaminazy są uważane za markery ostrego uszkodzenia wątrobowokomórkowego, mogą być również podwyższone w przypadku uszkodzenia mięśni, nerek, mózgu, krwinek czerwonych i jelita cienkiego. Albuminy w surowicy, PT i INR służą do oceny funkcji syntetycznej wątroby i są najczęściej podwyższone w przebiegu przewlekłego uszkodzenia wątroby z włóknieniem. Funkcja syntetyczna wątroby może być również upośledzona w przypadku ciężkiego, ostrego uszkodzenia wątroby, a u tych pacjentów występuje obraz mieszany, zarówno z uszkodzeniem wątrobowokomórkowym, jak i cholestazą.

W przypadku hospitalizowanego pacjenta ważne jest ustalenie, czy stwierdzone nieprawidłowości enzymów wątrobowych są ostre, czy też występowały przed przyjęciem do szpitala. Wszelkie nieprawidłowości w czynności wątroby należy oceniać w kontekście klinicznym pacjenta i przyczyny przyjęcia do szpitala. Łagodne, przewlekłe zaburzenia enzymów wątrobowych mogą być niewinne i idealnie nadają się do leczenia w warunkach ambulatoryjnych.

Diagnostyka różnicowa podwyższonych enzymów wątrobowych jest szeroka, a uszkodzenie nie zawsze jest pochodzenia wątrobowego. Transaminazy mogą być uwalniane w wyniku urazu mięśni, nerek, mózgu, jelit i czerwonych krwinek. W przypadku uszkodzeń wątroby najlepiej podzielić je na siedem potencjalnych etiologii.

• Toksyczne (np. leki, alkohol, niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby);

• Infekcyjne (np. wirusowe zapalenie wątroby);

• Naczyniowe (np. zakrzep w żyle wrotnej, hepatopatia zastoinowa związana z niewydolnością serca);

• Obstrukcyjne (np. ostra cholestaza powodująca wtórne zapalenie transaminacyjne);

• Autoimmunologiczne (np. autoimmunologiczne zapalenie wątroby);

• Złośliwe (np. chłoniak naciekający);

• Genetyczne (np. choroba Wilsona, niedobór alfa-1 antytrypsyny).

W przypadku pacjenta hospitalizowanego podejście do nieprawidłowych wartości enzymów wątrobowych powinno rozpocząć się od odpowiedzi na pytanie, czy mamy do czynienia z ostrym czy przewlekłym uszkodzeniem, aby pomóc w ustaleniu pilności dalszej oceny. Łagodne, bezobjawowe zapalenie transaminaz może być często oceniane i jeśli jest stabilne, odroczone do obserwacji ambulatoryjnej z powiadomieniem lekarza pierwszego kontaktu. Ocena ostrego zapalenia transaminaz wymaga przeglądu chorób przewlekłych, wywiadu społecznego, rodzinnego i dotyczącego podróży oraz pełnego wywiadu dotyczącego przyjmowania leków i pokarmów.

Różnicowanie może być zawężone przez stopień nieprawidłowości w stosunku do górnej granicy normy w badaniach laboratoryjnych. Zapalenie transaminaz większe niż 1000 sugeruje ostre wirusowe zapalenie wątroby, uraz niedokrwienny, uraz wywołany lekami/toksynami (najczęściej acetaminofenem) lub autoimmunologiczne zapalenie wątroby. Do rzadszych przyczyn zapalenia wątroby większego niż 1000 należy choroba Wilsona i ostra niedrożność dróg żółciowych.

Dla porównania, diagnostyka różnicowa łagodnego zapalenia wątroby (mniej niż 5-krotność górnej granicy normy) jest szeroka i musi być zawężona przez dalszy wywiad kliniczny obejmujący specyficzne czynniki ryzyka ekspozycji na zapalenie wątroby. Do najczęstszych przyczyn łagodnego zapalenia transaminowego pochodzenia wątrobowego należą: alkohol, ostre/przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby, niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby, marskość wątroby, leki/toksyny i celiakia. Do rzadszych przyczyn należą: choroba Wilsona, hemochromatoza, autoimmunologiczne zapalenie wątroby i niedobór alfa-1 antytrypsyny.

Ważne jest uwzględnienie kontekstu klinicznego nieprawidłowych wartości enzymów wątrobowych, ponieważ niekoniecznie wynikają one z pierwotnego uszkodzenia wątroby. Na przykład u pacjenta z niedrożnością dróg żółciowych, ogólnoustrojową chorobą wirusową, zapaleniem trzustki lub ostrym zawałem mięśnia sercowego nieprawidłowe wartości enzymów wątrobowych mogą być wynikiem procesu pierwotnego. U ciężarnej pacjentki z nieprawidłowym poziomem enzymów wątrobowych należy rozważyć możliwość wystąpienia zespołu hemolizy, podwyższonego poziomu enzymów wątrobowych i niskiego poziomu płytek krwi (zespół HELLP) oraz sprawdzić rozmaz krwi obwodowej pod kątem obecności mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej.

Pacjentki z łagodnie nieprawidłowym poziomem enzymów wątrobowych często nie mają objawów. Jednak objawy, które są związane z zapaleniem wątroby lub ostrym uszkodzeniem wątroby, obejmują gorączkę, zmęczenie, żółtaczkę, nudności, wzdęcie brzucha, ból w prawym górnym kwadrancie, ciemny mocz, blade stolce, świąd i ból w prawym barku lub prawostronny ból opłucnowy spowodowany zapaleniem torebki wątroby.

Ważne jest, aby zapytać o wszelkie przypadki dożylnego lub nielegalnego przyjmowania narkotyków, określić ilość spożywanego alkoholu, przyjmowanie acetaminofenu i przejrzeć wszystkie przepisane leki, jak również wszelkie leki/środki ziołowe dostępne bez recepty. Lekarze powinni przeanalizować historię podróży, kontaktów seksualnych, tatuaży, transfuzji krwi, urazów i operacji. Istotny wywiad kliniczny obejmuje wszelkie wcześniejsze choroby przewodu pokarmowego, ciążę, narażenie na kontakt z krwią, gorączkę, narażenie na kontakt z żywnością i kontakty z chorymi.

Wskazania do ostrego uszkodzenia wątroby:

Tkliwość w prawym górnym kwadrancie, dodatni objaw Murphy’ego, hepatomegalia, splenomegalia, żółtaczka, świąd, złe samopoczucie i gorączka.

Wskazania do przewlekłego uszkodzenia wątroby (niespecyficzne):

Zanik mięśni proksymalnych, rumień dłoniowy, caput medusa (poszerzone żyły brzuszne), powiększenie śledziony, naczyniaki pajęczynówki, ginekomastia, obrzęk kończyn dolnych, wodobrzusze, przykurcze Duputruyena, zanik jąder, zmieniona psychika, encefalopatia wątrobowa i asterixis.

• Podstawowy panel wątrobowy (AST, ALT, Alk Phos, bilirubina całkowita) pomoże określić wzór uszkodzenia (wątrobowokomórkowe versus cholestatyczne).

• Ocena syntetycznej funkcji wątroby za pomocą albumin, PT i INR.

• Przesiewowe badanie toksykologiczne surowicy i moczu w kierunku spożycia substancji, które mogą prowadzić do ostrego uszkodzenia wątroby (odnieść się do nomogramu acetaminofenu, jeśli istnieje jakakolwiek wątpliwość dotycząca przedawkowania, biorąc pod uwagę potencjalną odwracalność uszkodzenia związaną z podaniem N-acetylocysteiny).

• Stosunek AST:ALT >2 sugeruje uszkodzenie wątroby związane z alkoholem.

• Panel wirusowego zapalenia wątroby w celu oceny w kierunku przewlekłego zapalenia wątroby typu B/C lub ostrego zapalenia wątroby typu A/B.

• Sonografia prawego górnego kwadrantu umożliwia ocenę miąższu wątroby pod kątem obecności nacieków tłuszczowych związanych z niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniem wątroby oraz wykluczenie niedrożności dróg żółciowych.

• Wskaźniki żelaza pomogą wykluczyć hemochromatozę.

Aby ocenić pozawątrobowe źródła transaminopatii, należy sprawdzić czynność tarczycy, kinazę kreatynową pod kątem uszkodzenia mięśni, anty-tTG (transtissue glutaminase) pod kątem celiakii oraz rozważyć stan odżywienia jako potencjalne źródło uszkodzenia wątroby.

Inne częste wirusowe przyczyny zapalenia transaminacyjnego to wirus Epsteina Barr (EBV), ostry ludzki wirus niedoboru odporności (HIV), wirus cytomegalii (CMV) i wirus opryszczki zwykłej (HSV).

Jeśli po przeprowadzeniu powyższych badań etiologia uszkodzenia wątroby pozostaje niejasna, należy rozważyć sprawdzenie przeciwciał przeciwjądrowych (ANA), przeciwciał przeciw mięśniom gładkim (autoimmunologiczne zapalenie wątroby), przeciwciał przeciwmitochondrialnych (pierwotna żółciowa marskość wątroby) oraz ceruloplazminy z poziomem miedzi w surowicy i moczu (choroba Wilsona). Jednak w tym momencie prawdopodobnie wskazana jest konsultacja z gastroenterologiem lub specjalistą w dziedzinie wątroby.

Obrazowanie wątroby:

• Usonografia prawego górnego kwadrantu jest używana do oceny nieprawidłowości w obrębie dróg żółciowych i często może zapewnić pewną ocenę miąższu wątroby. Dodatkowy doppler pomoże ocenić nieprawidłowości naczyniowe, takie jak zakrzep w żyle wrotnej.

• Refleksja magnetyczna wątroby (MRI) jest wykorzystywana do oceny miąższu wątroby, dyskretnych zmian w wątrobie oraz do badania procesów naciekowych.

• Tomografia komputerowa (CT) jamy brzusznej pomoże zidentyfikować zmiany masowe w wątrobie, ale rzadko są one przyczyną transaminopatii, chyba że mają rozległe nacieki (np. rak dróg żółciowych, limfomatyczny naciek wątroby i zaawansowany rak wątrobowokomórkowy).

Podstawowe badanie wątroby pozwala określić, czy uszkodzenie ma charakter głównie wątrobowokomórkowy czy cholestatyczny. Ważne jest dokonanie przeglądu pomiarów wyjściowych w celu ustalenia ciężkości uszkodzenia.

Niska zawartość albuminy lub podwyższony INR przy braku niedożywienia powinny budzić obawy co do znacznego stopnia ostrego uszkodzenia wątroby lub długotrwałej marskości wątroby.

Stwierdzenie ostrego uszkodzenia wątroby z wysokim stężeniem acetaminofenu w surowicy powinno skłonić do przeglądu nomogramu acetaminofenu z rozważeniem leczenia n-acetylocysteiną. Gastroenterologia powinna być wcześnie włączona do badania, ponieważ u tych pacjentów może szybko dojść do rozwoju ciężkiej niewydolności wątroby.

Stosunek AST: ALT w stosunku 2:1 sugeruje uszkodzenie wątroby związane z alkoholem, ale jest mniej pomocne u pacjentów z marskością wątroby. Stężenie AST w surowicy jest zwykle podwyższone do 2-6 razy powyżej górnej granicy normy w ciężkim alkoholowym zapaleniu wątroby. Poziom AST > 500 jednostek międzynarodowych na litr (IU/L) lub ALT > 200 IU/L sugeruje alternatywną etiologię.

Ostre wirusowe zapalenie wątroby typu A rozpoznaje się na podstawie dodatniego wyniku immunoglobuliny M (IgM) zapalenia wątroby typu A, podczas gdy dodatni wynik immunoglobuliny G (IgG) zapalenia wątroby typu A sugeruje zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu A w wywiadzie lub wcześniejsze szczepienie przeciwko zapaleniu wątroby typu A.

Ostre wirusowe zapalenie wątroby typu B rozpoznaje się na podstawie dodatniego wyniku antygenu powierzchniowego zapalenia wątroby typu B w surowicy lub IgM przeciwko rdzeniowi zapalenia wątroby typu B. Dodatnie przeciwciało powierzchniowe zapalenia wątroby typu B sugeruje wcześniejsze uodpornienie na zapalenie wątroby typu B lub wcześniejsze zakażenie z prawdopodobnym oczyszczeniem. Więcej informacji na temat interpretacji wyników badań serologicznych zapalenia wątroby typu B znajduje się w rozdziale dotyczącym wirusowego zapalenia wątroby typu B.

Ostra konwersja do zapalenia wątroby typu C jest często bezobjawowa i każdy pacjent z dodatnim przeciwciałem zapalenia wątroby typu C był narażony na kontakt z wirusem. U wielu z tych pacjentów rozwinie się przewlekłe zapalenie wątroby typu C i może być konieczne skierowanie do gastroenterologa w celu rozważenia opcji leczenia przeciwwirusowego.

Przewlekłe zakażenie samym zapaleniem wątroby typu C nie powoduje transaminaz >1000 IU/L. Jednakże, gdy występuje w połączeniu z drugim uszkodzeniem wątroby, takim jak ostre zapalenie wątroby typu A lub uszkodzenie wątroby związane z acetaminofenem, połączony efekt może spowodować wystąpienie transaminaz >1000 IU/L.

A Ferrytyna >1000 nanogramów/litr ze stosunkiem Fe/TIBC >50% dla kobiet i >60% dla mężczyzn sugeruje możliwość hemochromatozy i uzasadnia skierowanie do gastroenterologa.

W przypadku pacjenta hospitalizowanego stwierdzenie nowego transaminopatii może być często związane z nowo wprowadzonym lekiem lub urazem niedokrwiennym spowodowanym zdarzeniem hipotensyjnym. Ważne jest, aby przez cały okres hospitalizacji kontrolować parametry życiowe i dokonać pełnego przeglądu podawanych leków w celu wyeliminowania potencjalnych sprawców. Transaminoza spowodowana działaniem niepożądanym leków może ustąpić po pewnym czasie i powinna być monitorowana przez lekarza pierwszego kontaktu przez 2-4 tygodnie po wypisie. Zapalenie transaminaz spowodowane urazem niedokrwiennym osiąga swój szczyt w ciągu kilku dni od zdarzenia wywołującego i powinno ustąpić w ciągu 7-10 dni. W przypadku ostrego zapalenia wątroby i czasu protrombinowego wydłużonego o ~4-6 sekund lub więcej (INR ≥ 1,5) z objawami zaburzeń czucia ustalono rozpoznanie ostrej niewydolności wątroby. Wymaga to przyjęcia do szpitala z rozważeniem leczenia na oddziale intensywnej opieki medycznej i konsultacji gastroenterologicznej.

Hepatitis C IgM nie ma dużej przydatności klinicznej, ponieważ ostra konwersja jest często bezobjawowa.

UsgG prawego górnego kwadrantu jest badaniem obrazowym najlepiej służącym do oceny nieprawidłowości w obrębie dróg żółciowych. Jest to badanie zależne od operatora i nie zawsze jest wiarygodnym testem na zmiany miąższowe wątroby. USG RUQ często nie jest miarodajne, jeśli ocena laboratoryjna sugeruje uszkodzenie wątrobowokomórkowe bez cholestazy.

CT jamy brzusznej nie jest wiarygodną metodą oceny dróg żółciowych.

Bezobjawowy pacjent z łagodnym, stabilnym zapaleniem transaminokomórkowym (mniej niż 2 x górna granica normy) może być najlepiej opracowany w warunkach ambulatoryjnych. Ważne jest zbadanie przewlekłości tej nieprawidłowości i przekazanie wyników badań lekarzowi podstawowej opieki zdrowotnej przed wypisaniem pacjenta ze szpitala.

Ostra niewydolność wątroby oznacza szybkie pogorszenie czynności wątroby z objawami zmienionego stanu psychicznego i upośledzeniem funkcji syntetycznych z podwyższonym wskaźnikiem INR. Do najczęstszych przyczyn należą polekowe uszkodzenie wątroby, wirusowe zapalenie wątroby, autoimmunologiczne zapalenie wątroby i hipoperfuzja (wstrząs wątroby). Stan tych pacjentów może się szybko pogarszać i wymagają oni ścisłego monitorowania funkcji syntetycznych (INR) z seryjną oceną stanu psychicznego. American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) sugeruje, że wszyscy ci pacjenci powinni być przyjęci do szpitala i często wymagają monitorowania na poziomie oddziału intensywnej terapii.

W przypadku każdego pacjenta zgłaszającego się z ostrą niewydolnością wątroby ważne jest wykluczenie przedawkowania acetaminofenu ze względu na potencjalną odwracalność. Należy szybko ocenić wywiad kliniczny, badania toksykologiczne surowicy/moczu oraz syntetyczną czynność wątroby. Jeśli sugerują one możliwość przedawkowania acetaminofenu, należy natychmiast rozpocząć leczenie N-acetylocysteiną w oparciu o nomogram acetaminofenu. Konieczne jest zaangażowanie gastroenterologa, ponieważ pacjenci ci mogą wymagać skierowania do oceny w kierunku przeszczepu wątroby.

Jeśli ostre uszkodzenie wątroby przypisuje się ostremu wirusowemu zapaleniu wątroby lub hipoperfuzji, należy regularnie monitorować stężenie transaminaz w celu ustalenia wartości szczytowych. Pacjenci wymagają opieki wspomagającej, odżywiania i unikania wszelkich potencjalnych toksyn wątrobowych, zwłaszcza acetaminofenu. Jeśli uszkodzenie wątroby jest spowodowane ostrą niedrożnością dróg żółciowych, należy zaangażować chirurgię lub interwencyjną GI w celu pomocy w odbarczeniu drzewa żółciowego. Jeśli transaminopatia jest najprawdopodobniej spowodowana autoimmunologicznym zapaleniem wątroby, należy zaangażować gastroenterologów i rozważyć immunosupresję.

W alkoholowym zapaleniu wątroby postępowanie zależy od ciężkości choroby. Aby określić stopień ciężkości choroby i rokowanie, należy obliczyć u pacjenta wartość funkcji dyskryminacyjnej Maddreya (MDF) i punktację w skali MELD (Model for End-Stage Liver Disease). W przypadku pacjentów z MDF >32 należy rozważyć podanie czterotygodniowego kursu prednizolonu. U pacjentów z MDF >32 i przeciwwskazaniami do terapii kortykosteroidami należy rozważyć czterotygodniowy kurs terapii pentoksyfiliną.

Odkrycie łagodnego, bezobjawowego zapalenia transaminaz jest częste u hospitalizowanych pacjentów. Komunikacja z lekarzem podstawowej opieki zdrowotnej pomoże ustalić przewlekłość choroby i określić pilność wykonania badań w warunkach szpitalnych. W przypadku ostrego przebiegu należy rozważyć, czy jest to efekt uboczny działania leku, wynik zdarzenia hipotensyjnego, czy też jest to związane z pierwotnym procesem prowadzącym do hospitalizacji. Po odstawieniu wszystkich potencjalnie szkodliwych leków, normalizacji ciśnienia tętniczego i leczeniu procesu pierwotnego należy monitorować wyniki badań czynnościowych wątroby w celu uzyskania poprawy.

Green, RM, Flamm, S. „AGA Technical review on the evaluation of liver chemistry tests”. Gastroenterology. vol. 123. 2002. pp. 1367-84.

Krier, M, Ahmed, A. „The asymptomatic outpatient with abnormal liver function tests”. Clin Liver Dis. vol. 13. 2009 May. pp. 167-77.

Polson, J, Lee, WM. „AASLD Position Paper: the management of acute liver failure”. Hepatology. vol. 41. 2005 May. pp. 1179-97.

Clark, JM, Brancati, FL, Diehl, AM. „The prevalence and etiology of elevated aminotransferase levels in the United States”. Am J Gastroenterol. vol. 98. 2003. pp. 960-967.

Lee, WM, Larson, AM, Stravitz, RT. „AASLD Position Paper: The Management of Acute Liver Failure: Update 2011”. Hepatology. 2011 Sept.

O’Shea, RS. „AASLD Practice Guidelines: Alcoholic Liver Disease”. Hepatology. vol. 51. 2010 Jan. pp. 307-328.