Receptor alfa2 adrenergiczny

Receptory alfa2 adrenergiczne

Receptory alfa2 adrenergiczne są również szeroko rozpowszechnione w całym organizmie. Prawdopodobnie najszerzej scharakteryzowane działanie polega na pośredniczącym w prejunkcji hamowaniu uwalniania neuroprzekaźników z wielu obwodowych i centralnych neuronów. Wykazanie, że efekt ten ma inny profil farmakologiczny niż działania pośredniczone przez postfunkcyjne α-adrenoreceptory, takie jak skurcz naczyń krwionośnych, pierwotnie doprowadziło do podziału α-adrenoreceptorów na podtyp α1- i α2. Aktywacja prejunkcjonalnych α2-autoreceptorów na neuronach współczulnych powoduje działanie sympatykolityczne. α2-Adrenoceptory są również obecne w miejscach postfunkcjonalnych, gdzie pośredniczą w takich działaniach jak skurcz mięśni gładkich, agregacja płytek krwi i hamowanie wydzielania insuliny. Wiele reakcji wywoływanych przez agonistów α2-adrenoreceptorów odbywa się poprzez hamowanie cyklazy adenylowej w wyniku interakcji kompleksu agonista-receptor z Gi, chociaż inne drugie przekaźniki nie zostały jeszcze scharakteryzowane.

Trzy białka α2-adrenoreceptorów zostały sklonowane. Te rekombinowane receptory dają cztery odrębne profile farmakologiczne, ponieważ wydaje się, że α2A-adrenoreceptor istnieje jako ortolog gatunkowy, przy czym ludzki, świński i króliczy mają profil określany jako α2A, podczas gdy szczurzy, mysi, świnki morskiej i krowi wykazują profile farmakologiczne określane jako α2D. Reakcje wywołane przez α2A- i α2D-adrenoceptory mogą być rozróżniane dzięki niskiej wrażliwości α2D-adrenoceptora na blokadę przez powszechnie stosowanych antagonistów johimbinę i rauwolscynę.

Badania na szczurach wykazują istnienie mRNA dla wszystkich trzech podtypów α2-adrenoceptorów obecnych w OUN. MRNA dla α2A-adrenoreceptorów jest najszerzej rozpowszechnione, występuje w korze mózgowej, locus coeruleus, amygdali, jądrze przyśrodkowym podwzgórza, nucleus tractus solitarii, ventrolateral reticular formation, rdzeniu kręgowym i zwojach korzeni grzbietowych. Komunikat dla α2B-adrenoceptora znajduje się prawie wyłącznie we wzgórzu. Komunikat dla α2C-adrenoceptora znajduje się w opuszce węchowej, wyspach Calleja, korze mózgowej i móżdżkowej, formacji hipokampa i zwojach korzeni grzbietowych. W mózgu człowieka testy wiązania radioligandów wykazują obecność białka α2A-adrenoreceptorów w korze czołowej, móżdżku i formacji hipokampa, z innym podtypem (α2B lub α2C) dominującym w neostriatum.

Od dawna wiadomo, że α2-adrenoreceptory w OUN są zaangażowane w przeciwnadciśnieniowe działanie klonidyny i innych agonistów α2-adrenoreceptorów. Chociaż postulowano udział nieadrenergicznego receptora imidazolinowego w tym działaniu, brak działania sympatykolitycznego agonistów α2-adrenoreceptorów u myszy, u których znokautowano lub zmutowano α2A-adrenoreceptor, potwierdza eksperymenty funkcjonalne przeprowadzone na szczurach i królikach, które sugerują działanie z udziałem α2-adrenoreceptorów, przynajmniej w przypadku agonistów podawanych ogólnoustrojowo. Oprócz hamowania odpływu współczulnego, działania znieczulające i przeciwbólowe agonistów α2-adrenoreceptorów wydają się być pośredniczone przez α2A-adrenoreceptor. Działanie hipertensyjne agonistów α2-adrenoreceptorów jest prawdopodobnie wynikiem aktywacji naczyniowych α2B-adrenoreceptorów. Zgodnie z oczywistą rolą α2B-adrenoceptora w utrzymaniu tonusu naczyniowego, myszy pozbawione tego podtypu receptora nie rozwijały nadciśnienia indukowanego solą. Dlatego też selektywny agonista α2A-adrenoreceptora może być preferowany jako lek działający ośrodkowo, chociaż działania uspokajającego i przeciwnadciśnieniowego najwyraźniej nie można rozdzielić poprzez selektywność podtypu. Podtyp α2A- lub α2D-adrenoreceptora (w zależności od gatunku) wydaje się być odpowiedzialny za wiele innych odpowiedzi pośredniczonych przez α2-adrenoreceptor, w tym główny składnik przedfunkcyjnej modulacji neurotransmisji współczulnej.

Znokautowanie α2C-adrenoreceptora nie ma widocznego efektu sercowo-naczyniowego. Jednakże, podczas gdy nokaut lub mutacja podtypu α2A-adrenoreceptora powoduje tylko częściowe osłabienie hamowania uwalniania przekaźnika przez α2-adrenoreceptor, eliminacja zarówno α2A- jak i α2C-adrenoreceptorów powoduje całkowitą utratę przedfunkcyjnej modulacji neurotransmisji adrenergicznej i wywołuje efekty patologiczne związane z nadmiernym tonem adrenergicznym. Dlatego też α2C-adrenoreceptor może również brać udział w przedfunkcyjnej modulacji neurotransmisji. Wydaje się, że α2C-adrenoreceptory są zaangażowane w odruch startle i agresję indukowaną izolacją, ponieważ nokaut α2C-adrenoreceptorów u myszy skutkował zwiększoną odpowiedzią startle i skróconą latencją ataku, podczas gdy nadekspresja tego receptora miała odwrotny wpływ na oba parametry. Podobnie, odpowiedź hipotermiczna na agonistę α2-adrenoceptorów była osłabiona u myszy z nokautem α2C-adrenoceptorów, a odpowiedź ta była wzmocniona przez nadekspresję α2c-adrenoceptorów. Desperacja behawioralna w teście pływania wymuszonego była wzmocniona lub zahamowana odpowiednio przez nadekspresję lub nokaut α2C-adrenoceptorów. Nadekspresja α2C-adrenoceptora upośledza wydajność myszy w labiryncie wodnym.

Pomimo prób klinicznych dla kilku wskazań, żadna cząsteczka zaprojektowana specjalnie do blokowania α2-adrenoceptora nie została pomyślnie opracowana jako lek, chociaż aktywność antagonisty α2-adrenoceptora może odgrywać ważną rolę w lekach przeciwdepresyjnych, takich jak mirtazepina. Oprócz stosowania ich jako leków przeciwnadciśnieniowych, selektywni ośrodkowo działający agoniści α2-adrenoreceptorów są wykorzystywani jako leki wspomagające znieczulenie ogólne w leczeniu odstawienia opiatów, ADHD i zespołu Tourette’a. Ich zdolność do łagodzenia wielu objawów jest bardzo duża. Ich zdolność do łagodzenia wielu objawów odstawienia opiatów wynika najprawdopodobniej ze zdolności zarówno agonistów opiatów, jak i agonistów α2-adrenoreceptorów do hamowania odpalania locus coeruleus, chociaż działanie w ośrodkach rdzeniowych może się również do tego przyczyniać. W oparciu o dane uzyskane na modelu szczurzym, aktywacja α2-adenoceptorów może przyczyniać się do działania metylofenidatu w ADHD.