Risk Stratification of Type 2 Long-QT Syndrome Mutation Carriers With Normal QTc Interval

Introduction

Wprowadzenie kaskadowych badań genetycznych w postępowaniu z rodzinami z zespołem długiego QT (LQTS) doprowadziło do identyfikacji rosnącej liczby nosicieli mutacji, z których wielu ma prawidłowy QTc. Wcześniejsze badania wskazywały, że u nosicieli mutacji występuje większe ryzyko zdarzeń sercowych niż u genotypowo ujemnych członków rodziny, nawet przy braku wydłużenia QTc,1 co jest wykorzystywane jako uzasadnienie dla podawania β-blokera bezobjawowym nosicielom mutacji LQTS niezależnie od czasu trwania QTc.2 Penetracja mutacji może jednak przejawiać się nie tylko wydłużeniem QTc, ale także zaburzeniami morfologii załamka T, przy czym najbardziej znamienne nieprawidłowości załamka T związane są z genotypem LQT2.

Rodzaj i lokalizacja mutacji LQT2 wydają się być związane z ryzykiem zdarzeń sercowych, przy czym największe ryzyko dotyczy mutacji w obrębie porów, jak wykazano w dużej międzynarodowej kohorcie LQT2.3 Nie wiadomo jednak, czy ryzyko związane z określonym typem mutacji jest niezależne od zaburzeń repolaryzacji wykrywanych jako wydłużenie QTc lub nieprawidłowa morfologia załamka T u nosicieli mutacji KCNH2. We wcześniejszym badaniu, do którego włączono pacjentów ze wszystkimi 3 najczęstszymi genotypami LQTS, wpływ typu mutacji (tj. transmembranowych mutacji typu missense) był ograniczony tylko do nosicieli mutacji, którzy nie wykazywali wydłużenia QTc, natomiast u pacjentów z wydłużonym QTc predykcyjny efekt genotypu był osłabiony.1

Postawiliśmy hipotezę, że penetracja LQTS u nosicieli mutacji LQT2 z prawidłowym odstępem QTc ocenianym jako występowanie zdarzeń arytmicznych i epizodów synkopalnych jest związana z typem mutacji KCNH2 i zmianami morfologii załamka T, które można ocenić na podstawie standardowego spoczynkowego EKG. Naszym celem była ocena, czy nieprawidłowa morfologia załamka T oraz informacja o lokalizacji defektu genetycznego mogą być przydatne w stratyfikacji ryzyka u dorosłych nosicieli mutacji LQT2 z prawidłowym odstępem QTc w Rochester LQTS Registry.

Materiały

Dane, metody analityczne i materiały badawcze nie będą udostępniane innym badaczom w celu odtworzenia wyników lub powielenia procedury.

Populacja badana

Pacjenci w tym badaniu pochodzili z Rejestru LQTS w Rochester; zapisy do rejestru zostały wcześniej opisane.4,5 Pacjenci zostali wybrani do obecnej analizy, jeśli (1) okazali się nosicielami mutacji powodującej chorobę w KCNH2 (LQT2), (2) mieli skorygowany Bazettem odstęp QT (QTc) <470 ms dla kobiet i <460 ms dla mężczyzn, i (3) mieli 18 lat lub więcej, aby wykluczyć zmienność morfologii załamka T, która może być obserwowana u dzieci i młodzieży. Pacjenci zostali wykluczeni z badania, jeśli mieli >1 mutację związaną z LQTS.

Populacja badawcza wybrana zgodnie z tymi kryteriami obejmowała 154 osoby z genotypem-dodatnich pacjentów z LQT2 i prawidłowym lub minimalnie zmienionym QTc oraz osoby należące do rodzin z genotypem-dodatnich probandów, które zostały przebadane genetycznie i okazały się ujemne pod względem mutacji związanej z LQTS (n=1007).

Zbieranie danych

Standardowy 12-odprowadzeniowy spoczynkowy zapis EKG był wykonywany w czasie rejestracji do rejestru. Odstępy RR i QT były mierzone w pierwszym zapisie EKG i używane do obliczania skorygowanego o częstość akcji serca odstępu QT według wzoru Bazetta (QTc). Dane kliniczne zbierano na prospektywnie zaprojektowanych formularzach zawierających informacje o cechach demograficznych, historii chorób osobistych i rodzinnych, wynikach EKG, stosowanej terapii, w tym lekach wydłużających odstęp QT, oraz zdarzeniach w trakcie długoterminowej obserwacji. Zebrano również informacje o stosowaniu β-blokerów, aby umożliwić ocenę ich wpływu na częstość występowania zdarzeń sercowych w zależności od czasu.

Punkty końcowe

Przewidywanym punktem końcowym badania było wystąpienie pierwszego zdarzenia sercowego (CE), które obejmowało omdlenie (zdefiniowane jako przemijająca utrata przytomności o nagłym początku i powrocie do zdrowia), zatrzymanie krążenia (ACA) wymagające defibrylacji w ramach prób resuscytacji lub związany z LQTS nagły zgon sercowy (SCD; nagły początek bez ewidentnej przyczyny, jeśli był świadkiem, lub zgon, którego nie można było wyjaśnić żadną inną przyczyną, jeśli wystąpił w otoczeniu niebędącym świadkiem, w tym podczas snu).

Charakterystyka fenotypu EKG

Wszystkie przychodzące EKG zostały ocenione przez kardiologa (W.Z.) zaślepionego na charakterystykę kliniczną uczestników w odniesieniu do morfologii załamka T w odprowadzeniach V5 i II, która została sklasyfikowana jako normalna, szeroka, płaska, karbowana, ujemna lub dwufazowa.6,7 Dla celów niniejszej analizy morfologię załamka T, która nie została oceniona jako prawidłowa ani w odprowadzeniu II, ani w V5, zakwalifikowano jako nieprawidłową, wskazującą na możliwą obecność nieprawidłowości repolaryzacji komór/ penetrację mutacji.

Kardiogramy EKG oceniano również pod kątem konwencjonalnych pomiarów odstępów, takich jak PR, QRS, QT mierzony w odprowadzeniu kończynowych II i skorygowany za pomocą wzoru Bazetta oraz odstęp Tpeak-Tend mierzony od absolutnego maksimum załamka T do końca odstępu QT.

Badanie zostało zatwierdzone przez instytucjonalną komisję rewizyjną, a uczestnicy badania wyrazili świadomą zgodę.

Charakterystyka genotypu

Występowanie mutacji KCNH2 powodującej LQTS weryfikowano za pomocą standardowych testów genetycznych wykonywanych w akademickich laboratoriach genetyki molekularnej, o których pisano wcześniej.1 Genetyczne zmiany sekwencji aminokwasowej charakteryzowano na podstawie lokalizacji w białku kanału, które określano jako należące do regionu porów, jeśli sekwencja kodująca obejmowała reszty aminokwasowe zlokalizowane w regionie S5-pętli-S6 (552 do 657). Wszystkie inne warianty genetyczne były uważane za mutacje nieporowe dla celów tego badania.

Analiza statystyczna

Różnice w jednoczynnikowej charakterystyce przez osoby z LQT2-normalnym QTc w porównaniu z osobami kontrolnymi o genotypie ujemnym były porównywane za pomocą testu χ2 lub dokładnego testu Fishera dla zmiennych kategorycznych i testu sumy rang Wilcoxona dla zmiennych ciągłych. Dane kategoryczne przedstawiono jako częstość i odsetek, a zmienne ciągłe jako średnią±SD lub medianę i odpowiedni zakres międzykwartylowy.

Kumulacyjne prawdopodobieństwo wystąpienia pierwszo- i drugorzędowych punktów końcowych oceniano metodą Kaplana-Meiera z testowaniem istotności za pomocą statystyki log-rank. Model proporcjonalnego zagrożenia Coxa zastosowano do oceny niezależnego udziału czynników klinicznych i genetycznych w pierwszym wystąpieniu zdarzeń sercowych zależnych od czasu od ukończenia 18 roku życia do końca obserwacji. Model regresji Coxa był skorygowany o zależne od czasu stosowanie β-blokerów (wiek, w którym pacjenci rozpoczynali i kończyli terapię β-blokerami) i stratyfikowany według płci. Ponieważ wstępnie wybrane kryteria włączenia QTc pokrywały się z granicznym wydłużeniem QTc, model został również skorygowany o czas trwania QTc z 440 ms wybranym jako punkt odcięcia dla prawidłowych i granicznych wartości QTc. W celu opracowania specyficznych dla płci oszacowań parametrów regresji dla czynników klinicznych i genetycznych wykorzystano interakcje między płcią a interesującymi zmiennymi. Założenie proporcjonalności testowano przy użyciu zmiennych zależnych od czasu, utworzonych z interakcji między czasem przeżycia a różnymi zmiennymi.

Wszystkie testy statystyczne były dwustronne, a wartość P <0,05 uznano za statystycznie istotną. Analizy przeprowadzono przy użyciu oprogramowania SAS w wersji 9.4 (SAS Institute, Cary, NC).

Wyniki

Populacja badana

Rozkład odstępów QTc w grupie badanej i genotypowo ujemnej grupie kontrolnej przedstawiono na rycinie 1. W sumie odnotowano 60 unikalnych patogennych wariantów genetycznych wśród normalnych nosicieli mutacji QTc, z których zdecydowana większość (n=119, 78%) była nosicielami mutacji, które odnotowano również wśród dotkniętych chorobą członków rodzin z wydłużonym QTc.

Charakterystykę kliniczną badanej populacji przedstawiono w tabeli 1 z porównaniem nosicieli i nienosicieli LQT2 o prawidłowym QTc. Wiek przy zapisie do rejestru i rozkład płci nie różniły się między grupami. Różnice dotyczyły czasu trwania QTc, który był dłuższy u nosicieli niż u osób niebędących nosicielami, mimo że mieścił się w granicach normy. Czas Tpeak-Tend mierzony w odprowadzeniach II i V5 był również dłuższy u nosicieli mutacji. Nieprawidłową morfologię załamka T obserwowano u 39% nosicieli LQT2 z prawidłowym QTc i u 7% osób niebędących nosicielami. Mutacje porów zidentyfikowano u 15% nosicieli. Omdlenia przed 18 rokiem życia obserwowano u 23 nosicieli LQT2 z prawidłowym QTc, z których 5 miało mutacje porowe, a 12 nieprawidłową morfologię załamka T.

Among the 154 LQT2 carriers, there were 44 (29%) patients with cardiac events ≥18 years of age including 8 (5%) ACA or SCD. Spośród 1007 osób niebędących nosicielami 135 (13%) pacjentów miało co najmniej 1 zdarzenie sercowe, w tym 3 (0,3%) z ACA lub SCD. Ze względu na małą liczbę ACA/SCD w tej kohorcie, w naszych analizach skupiliśmy się na zdarzeniach sercowych. Spośród 25 osób, które otrzymały wszczepialny kardiowerter-defibrylator wśród nosicieli LQT2, żadna nie miała w przeszłości zatrzymania krążenia ani udokumentowanych torsade de pointes; natomiast 9 osób miało omdlenia w wywiadzie, a u 6 w rodzinie wystąpiła SCD. Pojedyncza osoba z tej grupy, która otrzymała wyładowanie implantowanego kardiowertera-defibrylatora podczas obserwacji, była nosicielem mutacji nieporowatej 209 A>G, miała nieprawidłową morfologię załamka T i wyjściowy QTc wynoszący 450 ms.

Kliniczny przebieg u nosicieli LQT2 z prawidłowym QTc

Morfologia załamka T

Rycina 2A pokazuje skumulowane prawdopodobieństwo zdarzeń sercowych u nosicieli LQT2 z nieprawidłowym załamkiem T w porównaniu z nosicielami LQT2 z prawidłowym załamkiem T w porównaniu z osobami niebędącymi nosicielami. Po 10 latach obserwacji od 18. roku życia nosiciele LQT2 z nieprawidłowym załamkiem T mieli istotnie wyższy odsetek zdarzeń sercowych niż nosiciele LQT2 z prawidłowym załamkiem T i osoby niebędące nosicielami (odpowiednio 27% vs. 10% i 6%; P<0,001). Po 30 latach obserwacji od 18 roku życia wskaźniki te wynosiły odpowiednio 37% w porównaniu z 19% (P=0,134) i 12% (P<0,001). Po wielowariantowym dostosowaniu do płci i terapii β-blokerami zależnej od czasu, nosiciele LQT2 z prawidłowym QTc i nieprawidłową morfologią załamka T mieli większe ryzyko zdarzeń sercowych niż nosiciele LQT2 z prawidłową morfologią załamka T i osoby niebędące nosicielami (Tabela 2). W porównaniu z osobami niebędącymi nosicielami, nosiciele LQT2 z prawidłową morfologią załamka T mieli tendencję do większego ryzyka zdarzeń sercowych ze współczynnikiem zagrożenia (hazard ratio, HR) wynoszącym 1,58 (P=0,072). Tpeak–Tend did not demonstrate an independent prognostic value in the multivariable analysis, and its inclusion in the model did not affect the results.

Pore Versus Nonpore LQT2 Mutation

Otrzymywanie mutacji LQT2 w domenie porowej wydawało się być wskaźnikiem ryzyka w podgrupie pacjentów pozytywnych pod względem mutacji z prawidłowym QTc (Figura 2B). Po wielowariantowym dostosowaniu do płci i terapii β-blokerami zależnej od czasu, nosiciele LQT2 o normalnym QTc z mutacjami porowymi mieli tendencję do większego ryzyka zdarzeń sercowych niż nosiciele mutacji LQT2 bez porowych (HR, 1,93; P=0,068; Tabela 2).

Przeprowadziliśmy również analizę wrażliwości, wykluczając nosicieli mutacji LQT2 o normalnym QTc, którzy mieli epizody synkopalne przed 18 rokiem życia, co dało podobne wyniki analizy krzywej Kaplana-Meiera i nie wpłynęło na szacunki ryzyka.

Sex-Related Risk of Cardiac Events in LQT2 Mutation Carriers

Because the risk of cardiac events is significantly different in adult LQT2 women than men, we analyzed the above associations in men and women separately (Table 3). Among LQT2 carriers with normal QTc, women had greater risk of cardiac events than men (HR, 4.09, 95% confidence interval, 1.89–8.81; P<0.001; Figure 3).

Nieprawidłową morfologię załamka T zaobserwowano u 26 mężczyzn (39%) i 29 kobiet (33%), jednak zdarzenia sercowe odnotowano tylko u 4 (15%) mężczyzn i 19 (66%) kobiet (wartość P dla interakcji=0,018). Jak pokazano w Tabeli 3, nosicielki LQT2 z nieprawidłową falą T miały większe ryzyko zdarzeń sercowych niż nosicielki LQT2 z prawidłową morfologią fali T (HR, 3,31; P=0,001; Figura 4A i 4B). Nie było istotnego związku między morfologią fali T a zdarzeniami sercowymi u mężczyzn.

Pore lokalizacja mutacji LQT2 wskazywała na istotnie zwiększone ryzyko zdarzeń sercowych w porównaniu z mężczyznami nieposiadającymi porowatej mutacji LQT2 (HR, 3,70; P=0,002). Nie stwierdzono natomiast takiego związku u kobiet (HR, 1,37; P=0,487; Figura 4C i 4D). Nosiciele mutacji LQT2 pore stanowili jedyną podgrupę mężczyzn, która wykazała znaczące zagrożenie w porównaniu z osobami niebędącymi nosicielami (Figura 4C).

Dyskusja

Wykazaliśmy, że wśród nosicieli mutacji powodujących chorobę w genie KCNH2 z prawidłowym odstępem QTc dalszą stratyfikację ryzyka można osiągnąć poprzez połączenie informacji o płci pacjenta, dotkniętym regionie KCNH2 i morfologii załamka T. Nasze wyniki rozszerzają wcześniejsze doniesienia o ryzyku związanym z płcią żeńską na podgrupę nosicieli mutacji LQT2 z prawidłowym odstępem QTc. Co więcej, pacjenci z prawidłową morfologią załamka T i nieporowatymi mutacjami KCNH2 mają generalnie niskie ryzyko zdarzeń sercowych; jednak istotne różnice w wartości stratyfikacji ryzyka tych cech istnieją między mężczyznami i kobietami. Kobiety będące nosicielkami mutacji LQT2 wykazują istotnie zwiększone ryzyko zdarzeń sercowych w porównaniu z grupą kontrolną o genotypie ujemnym, co jest związane z obecnością nieprawidłowych załamków T, a nie z typem mutacji. Przeciwnie, nosicielstwo mutacji porowej było jedynym czynnikiem ryzyka, który identyfikował podgrupę z podwyższonym ryzykiem CE wśród mężczyzn.

Członkowie mutacji powodujących LQTS z prawidłowym QTc stanowią trudną grupę pacjentów. Chociaż ryzyko ACA/SCD jest uważane za małe, jak wykazała wcześniej nasza grupa,1 to nadal stanowi ono ≈4% skumulowanego ryzyka do 40. roku życia i jest 10-krotnie zwiększone w porównaniu z niedotkniętymi nim członkami rodziny. Obserwacja ta doprowadziła do zalecenia terapii β-blokerami u wszystkich nosicieli mutacji LQTS, niezależnie od czasu trwania QTc.2 Mimo że β-blokery znane są z doskonałego profilu bezpieczeństwa, członkowie rodzin zdiagnozowanych w wyniku szeroko rozpowszechnionych kaskadowych genetycznych badań przesiewowych to często osoby młode i zdrowe, które narażone są na długotrwałą terapię β-blokerami i związane z nią działania niepożądane, co może istotnie wpływać na jakość ich życia. Dlatego konieczne są dalsze próby stratyfikacji ryzyka u nosicieli mutacji LQTS z prawidłowym QTc.

Postawiliśmy hipotezę, że penetracja mutacji i związane z nią ryzyko arytmiczne może być oceniane nie tylko na podstawie stopnia wydłużenia QTc, ale również na podstawie zmian kształtu załamka T widocznych również w zakresie prawidłowego QTc. Wśród 2 najczęstszych wariantów genetycznych LQTS, typ 2 jest znany z charakterystycznego zniekształcenia załamka T, opisanego po raz pierwszy w 1995 roku6 i może być wiarygodnie odróżniony za pomocą metod komputerowych.8-Nasze wyniki wskazujące na silny związek między ocenianą przez kardiologa nieprawidłową morfologią załamka T a ryzykiem zdarzeń arytmicznych wśród pacjentów z zespołem LQTS typu 2 wskazują, że stosowana wcześniej terminologia fenotypu-negatywnego LQTS oparta wyłącznie na ocenie QTc powinna zostać przedefiniowana i, przynajmniej w kontekście LQTS typu 2, opierać się na ocenie zarówno QTc, jak i kształtu załamka T.

Pomimo wykazania mniejszego ryzyka zdarzeń arytmicznych w porównaniu z pacjentami z nieprawidłową morfologią załamka T, kobiety z LQT2 z prawidłowym załamkiem T nadal miały zwiększone ryzyko zdarzeń sercowych w porównaniu z genotypowo ujemnymi członkami rodziny, czego nie obserwowano wśród mężczyzn. Istotne ryzyko rezydualne obserwowane wśród kobiet z prawidłowymi załamkami T może wynikać z dobrze poznanego wpływu hormonów płciowych na arytmogenezę, co zostało ostatnio zweryfikowane,11 a co może nie mieć bezpośredniego przełożenia na nieprawidłowości w powierzchniowym EKG. Możliwe jest jednak również, że związek między poszczególnymi wariantami genetycznymi a ich ekspresją w powierzchniowym EKG jest specyficzny dla mutacji, a ryzyko arytmiczne może nie być związane z EKG ekspresją defektu kanału jonowego.

Asocjacja między mutacjami w transmembranowym regionie porów KCNH2 a zwiększonym ryzykiem arytmii została po raz pierwszy zgłoszona w 2002 roku12 , a następnie rozszerzona w dużej międzynarodowej kohorcie pacjentów z LQT2.3 Zgodnie z wcześniejszymi obserwacjami,2 częstość występowania mutacji porów w naszym badaniu była stosunkowo niska w naszej grupie pacjentów z prawidłowym QTc. W poprzedniej analizie wpływu cech specyficznych dla mutacji na wynik u pacjentów z różnymi wariantami LQTS,3 sugerowano, że cechy mutacji miały znaczenie prognostyczne tylko wśród pacjentów z prawidłowym odstępem QTc, podczas gdy u pacjentów z wydłużonym QTc to stopień wydłużenia QTc, a nie typ mutacji, wpływał na ryzyko arytmii. Godne uwagi jest jednak to, że nawet mutacje nieporowe o niskim ryzyku w naszym badaniu wiązały się z 3-krotnie zwiększonym ryzykiem zdarzeń sercowych u męskich nosicieli mutacji LQT2 z prawidłowym odstępem QTc w porównaniu z genotypowo ujemnymi członkami rodziny.

Nasze wyniki dodatkowo ilustrują znaczenie płci w ocenie ryzyka u nosicieli mutacji LQT2. Chociaż związek płci żeńskiej z podwyższonym ryzykiem CE w LQT2 był już wcześniej wielokrotnie opisywany,5,13 nasze wyniki rozszerzają tę wiedzę na rosnącą grupę fenotypowo ujemnych członków rodziny będących nosicielami mutacji, co wynika z wprowadzenia do rutyny klinicznej przesiewowych badań kaskadowych. Mimo że ocena morfologii załamka T może być przydatna w identyfikacji grupy najwyższego ryzyka u kobiet, nawet kobiety będące nosicielkami mutacji LQT2 z pozornie prawidłowym EKG, to znaczy z prawidłowym załamkiem T i prawidłowym QTc, wydają się być narażone na znacznie podwyższone ryzyko w porównaniu z osobami niebędącymi nosicielkami. Co więcej, ryzyko CE związane z genotypem LQTS utrzymuje się przez całe życie, jak wykazała wcześniej nasza grupa,14 a nasze obecne wyniki potwierdzają słuszność tej obserwacji u kobiet z prawidłowym QTc, które pozostają zagrożone do późnego okresu pomenopauzalnego. Przeciwnie, mężczyźni niosący mutacje LQT2 wydają się być w bardzo małym stopniu narażeni na ryzyko zdarzeń, jeśli mają prawidłowy QTc niezależnie od morfologii załamka T, tak że ich ryzyko zdarzeń pozostaje nie do odróżnienia od genotypowo ujemnych kontroli, z wyjątkiem niewielkiej mniejszości mężczyzn niosących mutacje porów, którzy mieli 4-krotny wzrost ryzyka w porównaniu z osobami niebędącymi nosicielami.

Na koniec, nasze wyniki budzą wątpliwości, czy pierwotna profilaktyczna terapia β-blokerami, która jest obecnie zalecana u nosicieli mutacji z prawidłowym QTc,2 powinna być stosowana bezkrytycznie. Stwierdzone przez nas różnice w ryzyku zdarzeń sercowych wśród nosicieli mutacji LQT2 z prawidłowym QTc związane z płcią sugerują, że mężczyźni będący nosicielami nieporowatej mutacji LQT2, stanowiący zdecydowaną większość męskich nosicieli mutacji, są narażeni na ryzyko zdarzeń arytmicznych, które nie różni się od ryzyka obserwowanego u genotypowo ujemnych członków rodziny, a zatem może nie mieć wystarczającego stosunku ryzyka do korzyści, aby uzasadnić dożywotnią terapię β-blokerami.

Ograniczenia badania

Nasze wyniki odnoszą się tylko do dorosłych nosicieli mutacji LQT2, ponieważ celowo wykluczyliśmy osoby poniżej 18 roku życia ze względu na większą zmienność związanych z wiekiem normalnych wariantów morfologii załamka T. Nie udowodniono zatem, czy podobny schemat stratyfikacji ryzyka można opracować dla dzieci i niemowląt urodzonych z chorobowo uwarunkowanym wariantem KCNH2, które powinny być leczone β-blokadą zgodnie z aktualnymi zaleceniami.2

Ocena morfologii załamka T została przeprowadzona bez użycia automatycznych algorytmów komputerowych i dlatego mogła niedoszacować przejawów EKG nieprawidłowego funkcjonowania kanału potasowego, które mogą być przypisane do ryzyka arytmicznego u pacjentów z prawidłową morfologią załamka T.

Wreszcie, mimo że model był dostosowany do zależnego od czasu stosowania β-blokerów, nie uzyskaliśmy dostępu do informacji o okolicznościach towarzyszących zgłaszanym CE. W związku z tym nie możemy uwzględnić możliwych czynników wyzwalających, ekspozycji na potencjalne leki wydłużające odstęp QT lub czynników predysponujących, które mogły przyczynić się do wystąpienia epizodów synkopalnych u nosicieli mutacji LQT2.

Wnioski

Wśród elektrokardiograficznie niezmienionych pacjentów z LQT2, płeć żeńska, morfologia załamka T i typ mutacji LQT2 są niezależnie związane z ryzykiem zdarzeń sercowych i powinny być brane pod uwagę przy ważeniu ryzyka i korzyści z pierwotnych terapii prewencyjnych. Genotypowo dodatnie kobiety z LQT2 z prawidłowym QTc są bardziej zagrożone zdarzeniami sercowymi niż populacja kontrolna, chociaż obecność nieprawidłowości załamka T wiąże się z większym ryzykiem niż prawidłowa morfologia tego załamka. Typ mutacji jest przydatny w stratyfikacji ryzyka zdarzeń sercowych u mężczyzn będących nosicielami LQT2 z prawidłowym QTc: osoby bez mutacji LQT2 nie są obarczone istotnie różnym ryzykiem zdarzeń sercowych w porównaniu z niedotkniętymi nią członkami rodziny. Wyniki te wskazują, że stratyfikacja ryzyka w obrębie nie dotkniętych mutacją LQT2 nosicieli jest możliwa i przemawiają za dostosowanym do pacjenta stosowaniem profilaktycznej terapii β-blokerami.

Przypisy